晚期或转移性胃肠道间质瘤治疗进展2024（全文）

晚期或转移性胃肠道间质瘤治疗进展全文2024胃肠道间质瘤是胃肠道最常见gastrointestinal stromaltumor,GIST的间叶组织来源肿瘤流行病学研究显示全球发病率为例〜GIST1015万例，不同地区发病率有所差异，男女发病率无明显差异［］/101°GIST最常见于胃和小肠转移部位以肝脏和腹膜最多60%〜65%20%〜25%,见［］免疫组织化学检测是诊断的重要依据，以或者2GIST CD117表达阳性为特点，基因突变检测和分型对疾病诊断、指导治疗和预测DOG1疗效均有重要意义对于局限性、可切除手术是唯一可能达到治愈目GIST,的的治疗方式，但术后％％可出现局部复发或转移［］对于初〜453始不可切除、局部复发和转移性由于获得性突变和药物敏感性下降的GIST,广泛存在，使得对于该群体的治疗方案选择更复杂本文结合国内外近年有关指南、文献以及临床研究对晚期及转移性治疗及进展进行综述，旨GIST在为临床制定更加精准个体化治疗策略提供一定参考药物治疗01伊马替尼治疗后进展或转移

1.1GIST基础研究发现原癌基因和血小板衍生生长KIT KITproto-oncogene,KIT因子受体的三磷platelet-derived growth factor receptor,PDGFRA酸腺甘结合区和各种活化环突肿瘤危险分adenosine triphosphate,ATP级是评估辅助治疗适应证的主要标准目前认为，具有中高危复发风险的患者均是术后辅助治疗的适应人群除对伊马替尼原发耐药基因型患GIST者外，术后药物辅助治疗一线推荐伊马替尼非胃多为小肠、结直肠来源的中危复发风险高于胃来源的中危因此，对于非胃来源GIST GIST GIST建议辅助治疗年,胃来源建议辅助治疗年而高危型辅助3GIST1GIST,治疗时间至少年［］值得注意的是，一项期、单臂、多中心的前331n瞻性临床研究首次尝试对高危患者行辅助治疗时间至年，PERSIST-5,5结果显示延长辅助治疗使患者无复发生存期及得到进一步延长，且安全性良recurrence-free survival,RFS OS好［］因此，患者的术后辅助治疗应结合肿瘤部位及危险度分级32GIST制定个体化方案，同时可在合并高危复发因素的患者中积极探索延长疗程的生存获益内科药物治疗后，患者病灶的临床反应主要表现为以下几种形式病灶缓解、病灶稳定、病灶局部进展、病灶广泛进展而当前循证医学证据大多支持病灶稳定的患者手术后获益远远优于病灶进展的患者对于分子靶向药物治疗有效的复发或转移性应在严格评估后选择合适时机进行肿瘤完整切除GIST,治疗有效的晚期

2.1TKI GIST已有证据表明，外科切除在伊马替尼治疗有效晚期中预后优于R0GIST多灶进展目前仅有一项临床随机对照试验比较了对该类药物GISTo GIST结合手术切除残余病灶和单用的疗效差异，但是因纳入病例不足而过早TKI终止，最终结果为手术组和伊马替尼组年分别为和2PFS

88.4%

55.7%虽然差异无统计学意义，但提示了手术在治疗有效和达到P=

0.089,TKI的患者中的价值［］一项纳入例转移性的回顾SD GIST33323GIST性研究分析了减瘤手术在晚期中的作用，研究结果显示对于治疗GIST TKI有效和达到的手术在和均产生临床获益［］肿瘤SD GIST,PFS OS34体积被认为与临床预后相关，因此有研究者认为肿瘤细胞数量增多会GIST增加肿瘤分子转化和二次突变的概率，减瘤手术的理论依据可能为通过减少肿瘤实质从而延缓二次突变的发生，进而延长一线治疗有效时间应该注意的是对于转移性除出血、压迫、梗阻等临床急症情况，否则不推荐积GIST,极手术的治疗策略，而仍应首先使用治疗后有效或upfront surgeryTKI,者时采用手术切除残余病灶可能和治疗产生协同作用，从而达到最SD TKI大程度的临床获益［］35寡转移灶进展

2.2GIST对于伊马替尼治疗中出现单灶局限进展情况，一项研究表明接受伊马替尼治疗单灶进展患者结合手术切除进展病灶延长了和且差异具有TKI PFSOS,统计学意义，但对接受舒尼替尼治疗出现单灶进展患者却未发现有明显临床获益［］欧洲医学肿瘤协会最新临床实践同样推荐对于伊马替尼30GIST治疗出现局限进展时可手术切除进展病灶［］以期重新回到35,SD以及延缓二线药物转换时机泛转移灶进展

2.3GIST目前研究认为，当病程中出现广泛进展灶时，手术干预不会带来临床GIST获益除非患者出现出血，穿孔和梗阻临床急症，否则手术不应在该类GIST患者中开展［］34-36局部治疗

2.4一些小型回顾性研究证明了局部射频消融（）在处理＜肿瘤病灶的RFA3cm安全性和可行性［］同样，栓塞技术在治疗肝脏转移灶也被37-38GIST一些研究者尝试并体现出有效性和安全性与手术治疗相同，这些治疗手段的应用也应当在多学科个体化临床评估可行性和风险效益后进行、结语3随着对分子发病机制的不断阐明,更多潜在作用靶点和通路被发现,从GIST而极大丰富了治疗格局的理想治疗模式应当是建立在基因分GIST GIST型后的个体化治疗，但值得注意的是即使不能及时进行分子检测，治疗TKI也不应延迟伊马替尼治疗进展或转移患者是临床常见的群体,瑞派替GIST尼的出现使标准后线治疗已延伸至四线，手术在全面个体化评估后也是一种选择而对于伊马替尼原发耐药治疗应该更加个体化GIST,阿伐替尼的出现使得型患者的治疗有了PDGFRA exon18D842V GIST“零的突破”，而对于缺陷型，、、和突变SDH BRAF RAS NF-1TRK者，由于群体数量的限制和临床高质量研究的缺乏使得该亚类的治疗GIST尚未有突破性进展，且对于伊马替尼原发耐药手术干预在整个治疗过GIST,程中均未被国内外指南推荐，外科干预时机和治疗获益仍需进一步探索更多高级别证据变导致伊马替尼耐药实际上，伊马替尼治疗后年内约患者出现继250%发耐药［］舒尼替尼和瑞戈非尼是伊马替尼进展后经典替代药物舒尼替4尼作为伊马替尼治疗进展后二线用药，拥有更多作用靶点，包括血管内皮生长因子受体vascular endothelialgrowth factorreceptor,样酪氨酸激酶、VEGFRFMS-1FMS-like tyrosinekinase1,FLT1丝氨酸/苏氨酸激酶、血管生成素受体［］等，在分子水RAFI-1TEK2平，舒尼替尼对来自和的继发突变反应较其他突变KIT exon13exon14型好因此舒尼替尼作为多靶点被批准用于伊马替尼治疗失败或者不能TKI耐受的晚期患者瑞戈非尼作为伊马替尼进展后三线用药，作用靶点GIST更广包括、、、、、丝氨酸/苏氨酸鼠类肉瘤KIT PDGFR VEGFR TEKRAFI致癌同源体基因B1v-raf murinesarcoma viraloncogene homolog,成纤维细胞生长因子受体BRAF fibroblastgrowthfactorreceptor,⑵等因此，年瑞戈非尼被美国食品药品监督管理局FGFR2013FDA批准用于经伊马替尼和舒尼替尼治疗后耐药的晚期患者药物不良反GIST应与舒尼替尼相似，但手足综合征发生比例较舒尼替尼高一项期临床研Ib究探索了舒尼替尼和瑞戈非尼替换疗程的治疗效果,采用天舒尼替尼3和天瑞戈非尼连续交替方案，结果显示例

37.5mg/d4120mg/d14受试者中例达到疾病稳定中位无进展生存4stable disease,SD,median期为个月［］这种快速progression-free survival,mPFS L95TKI轮替治疗方式或许通过在药代动力学上的互补作用达到降低治疗不良反应的临床获益瑞派替尼与单纯通过竞争受体作用的不同，作为一种强效的开关控制激TKI酶抑制剂，通过使受体胞内活化环由活化状态转变为失活构象，从而实现超广谱抑制效果研究表明，瑞派替尼对原发性和继发性耐药突变均具GIST有广泛抑制作用一项多中心随机对照双盲期临床试验纳入例晚期in154患者，均经过经典三线治疗后进展或耐药，以分组，分别予以GIST21瑞派替尼或安慰剂治疗结果显示瑞派替尼有显著生存获益，150mg/d瑞派替尼和对照组分别为个月和个月，中位总生存mPFS

6.

31.0median期分别为个月和个月，且具有良好的overall survival,mOS

15.

16.6安全性和耐受性［］基于此研究，年月批准瑞派替尼用620205FDA于经包括伊马替尼在内种及以上治疗后进展的晚期患者治疗，3TKI GIST从而奠定了瑞派替尼在晚期标准治疗中的四线治疗地位值得注意的GIST是，一项开始于年月的期多中心随机对照开放标签临床试验20192m］纳入约例经一线伊马替尼治疗后进展或不能耐受的晚INTRIGUER,453期患者随机分配，分别给予瑞派替尼和舒尼替尼治疗，即瑞GIST11派替尼组［意向治疗intent totreat,ITT,n=226;KITexonll］瑞派替尼次舒尼替尼组177,11=163:150mg,1/d;ITT,n=227;舒尼替尼次月艮用周，停KIT exonl1ITT,n=16450mg,1/d,4药周该试验结果于年月公布瑞派替尼和舒尼替尼治疗患2202212者的分别为个月和个月，在患者ITT mPFS

8.

08.3KIT exon11ITT中，瑞派替尼组的客观缓解率为objective responserate,ORR

23.9%,舒尼替尼组则为但生存分析均未出现统计学差异然而与舒尼替尼

14.6%,相比，瑞派替尼在安全性、级不良反应发生率以及患者耐受性方面更具3/4优势伊马替尼原发耐药

1.2GIST目前分子生物学研究和临床实践结果表明，的患者对伊马〜10%15%GIST替尼原发耐药，即接受伊马替尼一线治疗个月内发生肿瘤进展原发耐药6群体最常见的基因突变类型为突变型和琥珀PDGFRA exon18D842V酸脱氢酶复合物缺陷型目succinate dehydrogenasecomplex,SDH前多将非非突变型称为野生型KIT PDGFRAGIST wildtype,WT GIST,可分为缺陷型和非缺陷型两类后者包括神经纤维蛋白SDH SDH-1突变型、突变型、突变型和原肌球neurofibromin-1,NF-1BRAFRAS蛋白受体激酶、突变型等tropomyosin receptorkinase,TRK FGFR［］由于基因突变的多样性，因此针对这一群体的治疗必须更加个体化2阿伐替尼是针对突变型的高效选择性抑PDGFRA exon18D842V GIST制剂事实上，阿伐替尼对和突变均有作用，尤其是来源于KIT PDGFRA活化环的突变，如等原发耐药突变［］一项多中心、KIT exon17/188开放标签期试验纳入了例晚期患者，其中I NAVIGATOR231GIST突变者例非突变者例PDGFRA exon18D842V5624%,D842V8突变者例试验药物用量为最大耐受剂4%,KIT16772%,300mg/d,量为结果显示，在突变组，阿400mg/do PDGFRA exon18D842V伐替尼临床有效率达为其中例达到完全缓解98%,ORR84%59%例部分缓解complete response,CR,4479%partial response,PR,例为药物不良反应与伊马替尼相似，但认知不良反应较为712%SD

[9]O突出，多表现为轻微记忆受损，且多可通过药物剂量调节管理，研究认为该不良反应可能与阿伐替尼可通过血脑屏障有关基于阿伐替尼的有效性和安o全性，年月批准其用于晚期不可切除20201FDA PDGFRA exon18突变型一项比较阿伐替尼和瑞戈非尼疗效的皿期临床开放D842V GIST标签随机试验纳入例经二线或三线治疗进展的晚期VOYAGER

[10]476患者，最新结果显示阿伐替尼组和瑞戈非尼组的分别为GIST mPFS

4.2个月和个月，差异无统计学意义，研究未达到主要研究终点，因此提示

5.6阿伐替尼在后线治疗中的应用价值仍有待进一步研究GIST

[11]在野生型中大约半数为缺陷型目前研究认为由于功能缺GIST SDHSDH陷导致细胞内琥珀酸累积，富余的琥珀酸进而抑制脯胺酰羟化酶prolyl的功能表达，从而使细胞内低氧诱导因子hydroxylase domain,PHD降解减少，常氧环境中过度的促进hypoxia induciblefactor,HIF HIF多种关键基因表达，包括胰岛素生长因子受体基因insulin growth、等，最终促使正常细胞转变factor-1receptor,IGF1RVEGFRCajal为另外高甲基化也与肿瘤发生有关因此、、GIST[2,12]DNA HIFVEGFRo等均可能为治疗潜在作用靶点由于缺陷型病例数目不足和发IGF1R SDH病机制尚未完全阐明，有关该类的治疗经验和探索试验也受到限制GIST其中舒尼替尼和瑞戈非尼被认为具有一定敏感性，、、nilotinib pazopanib等药物实验也有报道，但疗效不令人满linstinib意［］13-17非缺陷型病因学研究包括通路如的SDH GIST RAS-MAPK RAS/BRAF获能突变和的失能突变以及、基因融合通路等，这些类NF-1TRK FGFR型发生率更低，缺乏大规模规范临床研究对于突变型GIST BRAFGIST,经典三线替代治疗药物均不敏感，有研究表明特异性抑制剂如GIST BRAF可能产生临床获益［］而对于型已经发现其dabrafenib18TRK GIST,对抑制剂敏感，该类药物包括和TRK larotrectinibentrectinib其他内科治疗现状及探索进展

1.3病因学的复杂性给更多治疗方法的探索既带来了挑战也提供了更多可GIST能有关发生多种信号通路、靶向受体以及免疫微环境相关治疗的尝GIST试引人注目基础研究方面，动物模型中观察到相比于伊马替尼耐受模型，伊马替GIST尼敏感者免疫微环境中拥有更高比例的和效应细胞，CD8+CD3+T CD4+和调节效应细胞占比则下降这提示了免疫治疗在中的潜在前景TGIST微环境中最丰富的细胞之一巨噬细胞和高表达的细GIST M2CCR8Treg胞均参与免疫逃逸,因此也被认为是免疫治疗的靶点［］此外，GIST19淋巴活化基因和淋巴细胞-3lymphocyte activationgene-3,LAG3T免疫球蛋白黏蛋白（-3T cellimmunoglobulin andmucin-domain）存在于肿瘤浸润淋巴细胞中，表明其可能参与containing-3,Tim-3GIST的免疫逃逸，是免疫治疗的潜在靶点［］据报道，的〜

2026.7%40%GIST患者有癌-睾丸抗原（）表达口］针对这cancer testisantigens,CTAs1,些分子的免疫细胞是潜在的治疗靶点，可用以帮助更加精准治疗晚期CTA患者GIST目前在晚期的治疗中已探索了多种生物免疫疗法，包括细胞因子疗法、GIST免疫检查点抑制剂、抗体治疗、抗体-药物偶联物、疫苗疗法和过继细胞疗法免疫检查点抑制剂是最常见的免疫治疗药物选择，包括抗抗体（帕博PD-1利珠单抗、纳武利尤单抗和斯巴达珠单抗）、抗抗体（伊匹木单CTLA-4抗）和抗抗体（阿维鲁单抗和阿替利珠单抗）等［］PD-L122目前尚缺乏决定性的生物标志物可用于预测和选择可能受益于免疫疗法的患者但具有突变、基因型或高GIST PDGFRA D842V KIT-WT PD-L1表达的患者似乎更有可能从中获益GIST ICI一项期随机临床试验比较了单用纳武单抗和纳武联合伊匹木单抗治疗伊马n替尼进展的晚期效果，共纳入例患者，结果显示纳武单抗组GIST

3652.6%达到为周；纳武联合伊匹木单抗组例达到SD,mPFS

11.71CR,

25.0%达到为周［］最常见的不良反应为疲惫,级不良SD,mPFS

8.3233/4反应共例另外一项期临床试验探索了结合免疫检查点抑制剂9I bTKI对晚期疗效，纳入例患者，药物组合为达沙替尼+伊匹木单GIST2GIST抗，结果显示为个月,为分析结果可能与受试者接受多mPFS

2.8ORR0,次治疗以及达沙替尼单药疗效不够满意有关［］24信号通路和信号通路均与发生密切相关RAS-MAPK PI3K-mTOR GIST丝裂原活化蛋白激酶（）抑制剂如比美替尼，通methyl ethylketone,MEK过作用于通路抑制肿瘤增殖，但单用抑制剂似乎对RAS-MAPK MEKGIST抑制无效，推测可能与生长相关通路多样性有关一项期临床试验GIST U探究了伊马替尼联合比美替尼作为晚期一线治疗的临床价值，共纳入GIST例初治患者，结果显示例达到最佳为42GIST29PR,ORR

69.0%,mPFS为个月，验证了该组合的有效性和安全性［］同时，一项多中心

29.925期临床试验探索了伊马替尼结合抑制剂的临床效果，纳入例I bPI3K60经伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者，分别进行剂量递增（例）和剂25量扩展（例），结果显示均未观察到或在扩展组估计为35CR PR,mPFS个月，患者出现治疗相关不良反应，其中级不良反应占

3.

598.3%3/445%口］因此该组合方案未能在已有治疗策略基础上增加临床获益6是选择性和抑制剂，尤其对于Crenolanib PDGFRAFLT3PDGFRAexon可产生纳摩尔浓度级别的抑制作用期试验证实了18D842V Icrenolanib在多次治疗后患者中客观缓解率和临床获益率PDGFRAD842V GIST正在进行的多中心期随机对照试验探索了在ID crenolanib晚期患者中的有效性和安全性，主要终点为试验结果尚GIST D842V PFS,未公布，不过这项研究无疑将给患者的治疗PDGFRAexon18D842V策略多样性带来更多可能对于局限进展的晚期如果最终标准治疗和探索治疗均失败，此时重新GIST,使用曾经有效的药物也是一种选择一项回顾性研究纳入例经伊马TKI71替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗后进展的晚期重新使用伊马替尼GIST,治疗结果显示为个月，为个月提示400mg/d,mPFS

5.4OS

10.6再挑战治疗策略的有效性和可行性［］TKI

27、手术治疗2目前外科诊疗领域的焦点问题包括术前治疗指征及疗程、术后辅助治GIST疗持续时间、晚期复发的外科干预时机以及辅助治疗方案的探索等GIST根据当前循证医学证据，术前治疗指征包括肿瘤巨大难以达到切除、GISTR0术中肿瘤破裂出血风险高易造成医源性播散、特殊部位的肿瘤如食管胃结合部、十二指肠、低位直肠等以及手术易损害重要器官功能由于基因GIST突变类型多样以及药物反应异质性较大，关于术前治疗的持续时间及GIST手术时机仍存在争议目前术前辅助治疗时间多以个月或最大反应时〜612间为参考，而多项临床研究均验证了伊马替尼作为辅助治疗药物选择的安全性和有效性［］值得注意的是，对最大反应时间的把握需依赖于28-30连续、规范、同质性的影像学监测基础，及时有效识别药物治疗最大反应疗效，从而避免错失最佳手术时机或过早干预。