儿童药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状诊疗进展2024（全文）

儿童药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状诊疗进展（全文）2024药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（drug reactionwith）又称药物超敏反应综eosinophilia andsystemic symptoms,DRESS,合征，是一种少见但严重的、具有潜在致命风险的、全身性的药物不良反应其特征是急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多器官受累、嗜酸性粒细胞增多和异型淋巴细胞增多本病可在使用致敏药物后数天至数周发作，病程可延续至停用致敏药物后数周甚至数月发病机制尚不完全明确，目前认为主要与药物代谢异常、宿主免疫系统反应、疱疹病毒再活化以及遗传因素有关

[1],是由药物或其代谢产物引起，由细胞介导的一种迟发型超敏反应T DRESS发病率估计每年）例万人任何年龄均可发病，儿童发病率〜92/10[2-3]o可能低于成人本病病死率可达儿童病死率约为

[4]10%,DRESS

5.4%o[4-5]0儿童的特点总体来说与成人相似，但由于儿童年龄小、病情变化快、DRESS感染风险高，因此，在临床特征、早期诊断及治疗方面具有其自身特点及差异本文总结儿童的临床特征及诊疗进展，促进儿童的早期诊断，DRESS DRESS为更好地管理儿童提供参考DRESS病因和发病机制1儿童的常见致敏药物包括抗惊厥药（如苯巴比妥、苯妥英和卡马西平）、DRESS抗生素（内酰胺类、磺胺类、万古霉素、四环素类等）及非留体瘙痒及嗜酸B性粒细胞计数改善不显著等［］报道例由抗肿瘤靶向药Maximova331引起的患者在应用糖皮质激素过程中病情仍持续加重，加用单DRESS,IL-6抗联合受体拮抗剂后全身症状及皮疹快速缓解此外，亦有抗TNF-a CD20单抗联合系统激素及免疫抑制剂治疗难治性的报道［］DRESS34O小分子靶向药物及生物制剂具有靶向性高、耐受性好等特点，是本病具有良好潜力及前景的二线治疗其有效应用可减少系统激素的用量和时间，从而在提高疗效的同时减少长期不良反应但目前均只有少量成人病例报道，临床应用证据有限，其在儿童应用的有效性及安全性仍需进一步研究证实小结5是一种少见但严重的全身性药物不良反应儿童发病率及病死率较成DRESS人低抗生素诱发的比例高于成人，且潜伏期可能＜周诊断参考成人2DRESS诊断标准，需注意鉴别感染引起的发疹性疾病、川崎病及先天遗传性疾病斑贴试验、皮内试验及淋巴细胞转化试验对检测致敏药物、协助诊断具有价值迅速识别、停用致敏药物并立即启动治疗是诊疗的关键环节系统糖皮质激素应用是儿童中重度的一线治疗方法小分子靶向药物及生物制剂是具DRESS有前景的二线治疗，但目前无儿童应用证据,需进一步研究支持抗炎药［］6抗惊厥药是引起成人最常见的致敏药，既往儿童病例报道中，抗惊厥DRESS药亦占首位但在近期儿童病例报道中，抗生素作为致敏药的比例逐渐高于抗惊厥药,部分病例系列报道中甚至高达［］此外，部分成人常见的致敏65%7O药如别噤吟醇在儿童鲜少报道，这可能与儿童应用相应药物频率低相关发病机制复杂，目前尚不完全明确普遍认为本病是由细胞介导的DRESS T迟发型药物超敏反应，主要涉及药物特异性免疫应答及人类疱疹病毒human再激活后的抗病毒免疫应答［］型免疫反应是herpes virus,HHV8Th20关键环节，介导与嗜酸性粒细胞升高相关的细胞因子［如白细胞介素和］以及胸腺激活调节趋化因子的扩增interleukin,IL-4^IL-5IL-13［］此外，亦有其他细胞因子如肿瘤坏死因子9tumor necrosisfactor,o、干扰素-丫、及在患者中升高的报道［］TNF-a IL-2IL-6DRESS10再激活是的一个特征其中，最常见，其次是巨细胞HHV DRESSHHV-6病毒、病毒和［］疱疹病毒再激活与患者临床症状EB HHV-76DRESSo的突然加重可能相关，并可能会导致患者病程更长，病情更重病毒DRESS再激活通过诱导促炎细胞因子的合成来促进细胞的活性但其在药物特异性T免疫应答和发病中的具体作用机制和时间尚未完全明确DRESS遗传易感性与影响免疫反应的因素相关研究显示，在特定风险族群中,某些药物所致与人类白细胞抗原（DRESS humanleukocyte antigen,）基因多态性相关［］某些特异性可能对特定药物具有更高的HLA1HLAo结合亲和力，从而引发不良免疫反应此外，编码药物代谢酶的基因多态性（如细胞色素、乙酰基转移酶）可能导致药物或其活性代谢产物的积累，P450N-增加药物超敏反应的风险临床特征2延迟发病是的一个重要特点，症状通常在应用致敏药后周出现DRESS2~8］最近一项例法国儿童病例系列报道显示，抗生素引起的I849用药至发病的潜伏期（中位数）短于抗惊厥药引起的潜伏期DRESS12d（中位数）且部分病例潜伏期短于周［］2Id,27儿童和成人在的临床表现上未发现显著差异最常见的临床表现是发DRESS热、弥漫的红色斑丘疹和不同程度的淋巴结肿大；此外，可能会出现类似轻度病毒感染的前驱症状初发皮疹以瘙痒性斑丘疹或麻疹样皮疹为主，随疾病进展，可出现多形性皮疹如靶形、脓疱、紫瘢、苔萍样、湿疹样皮疹及水疱，皮疹逐渐融合可呈红皮病样表现面部、肢端肿胀较常见，小年龄儿童甚至可能出现全身肿胀种以上皮疹形态、超过体表面积及面部水肿是250%DRESS最具特征性的皮疹表现黏膜受累中口唇红肿、干燥甚至糜烂相较于眼、生殖器黏膜受累常见，但发生频率及严重程度远低于综合征及Stevens-Johnson中毒性表皮坏死松解症本病是全身性疾病，常出现血液学异常及多器官损害，部分损害可在皮疹出现后数天甚至数周出现血液学异常包括嗜酸性粒细胞升高、异型淋巴细胞升高，部分严重病例可继发噬血细胞综合征与成人相似，肝脏是儿童中最DRESS常受累的器官，比例可达以上，主要表现为肝炎及胆汁淤积，严重的肝损80%伤可进展为广泛肝坏死和急性肝衰竭，是的常见死因肺脏、肾脏、心DRESS脏、胃肠道、神经系统及内分泌系统（如甲状腺、胰腺）受累等在儿童均有报道，比例低于主要表现为急性间质性肾炎、间质性肺炎、胸腔积液、心20%肌炎、心包炎、胃肠炎、胰腺炎、甲状腺功能低下等一项归纳了例儿644童病例的系统综述显示,与成人相比，儿童受累的器官更多，DRESS DRESS其中心脏和呼吸系统受累比例更高［］此外，有报道分别显示胃肠道受累6o［］及神经系统症状（意识水平下降、癫痫发作、精神错乱和易怒）［］4,1112在儿童中更为常见，但这需要进一步研究来证实病程迁延是本病的另DRESS一个重要特点，临床症状及系统损害可在停用致敏药物后持续数月诊断3的早期识别及停止应用致敏药对治疗非常重要但本病发病率低、DRESS潜伏期长、临床表现具有异质性，尤其在儿童，疾病早期与感染性、发疹性疾病不易鉴别，因此为早期诊断带来一定难度需详细询问病史，包括发病前2个月内的用药史、药物过敏的个人史及家族史对符合临床表现〜3DRESS且用药潜伏期与相符的儿童都应考虑本病的可能性尤其当所用药物DRESS是已知容易诱发的药物时，则更需怀疑本病全面系统的体格检查及DRESS辅助检查对系统评估是必不可少的，并需根据病情定期监测O由于本病临床表现的多样性和复杂性，目前尚无绝对可靠的诊断标准，国际上存在的诊断标准及评分系统主要基于临床表现及实验室检查，主要包括标准［］、欧洲严重药物皮肤不良反应登记处制定的Bocquet13RegiSCAR诊断标准及评分系统［］以及日本严重药物皮肤不良反应研究委员会制定14,的诊断标准［］见表、目前尚无专门针对儿童J-SCAR15,12o DRESS的诊断标准，由于儿童与成人临床特点相似，因此以上标准亦应用于DRESS儿童其中，标准较为简易，易于临床初步、快速诊断Bocquet J-SCAR标准具有一定限制性，如过于强调用药潜伏期＞周及再激活，因此3HHV-6可能会遗漏部分病例诊断较为全面，建议用于临床诊断RegiSCAR诊断评分系统更加全面、具体，对皮损形态、面积均有描RegiSCAR DRESS述，且强调排除其他疾病的重要性，使诊断更加准确但此评分系统相对较复杂，不便记忆，且在疾病早期部分条目不易评估，因此较适合相对后期明确诊断，整体评估病情及临床研究使用明确致敏药物是诊断的重要环节，但评估或验证致敏药物相对困难，尤其在儿童，感染性疾病更常见，发病前通常用药复杂，为明确致敏药物带来更大的挑战斑贴试验及皮内试验是较为有效且有前景的检测致敏药物、进行回顾性诊断的手段但其属于体内激发试验，在儿童实施需注意安全性，一般建议在过敏反应消退后周且糖皮质激素或免疫抑制剂治疗结束周后进行由于本病64发病机制复杂，导致不同药物检测的阳性率差异较大近期有学者回顾性分析了例儿童其中例接受了可疑致敏药物的皮内试验或斑贴试验18DRESS,16结果显示阳性率高达其中怀疑卡马西平过敏的例患儿斑贴试验结果均75%,4为阳性，例怀疑头抱曝历过敏的患儿有例皮内试验结果阳性，所有患儿均75未发生严重不良反应[此外，淋巴细胞相关体外试验在明确致敏药物方面16]o亦具有应用价值较常用的是淋巴细胞转化试验，在疾病恢复期，检测暴露于特定药物的外周血淋巴细胞的活化情况体外试验具有更高的安全性，但试T验过程复杂、耗时，在临床应用方面受到限制由于的临床表现具有非特异性及异质性，因此早期需注意鉴别诊断DRESS在儿童中，首先需鉴别各种感染（病毒、巨细胞病毒、细小病毒、肺炎支原EB体等）引起的发疹性疾病，最主要的是病毒引起的传染性单核细胞增多症EB需要注意的是，传染性单核细胞增多症在青霉素或头抱菌素类抗生素治疗后可能出现药疹甚至使诊断复杂化其次，常发生于儿童的川崎病亦会出DRESS,现高热、皮疹、淋巴结肿大，需注意鉴别此外，对于小年龄婴幼儿，应注意鉴别先天性免疫缺陷性疾病及代谢性疾病所引起的红皮病，如综合征Omenn及生物素缺乏症治疗4目前国内外尚无专门针对儿童的诊疗指南及共识，儿童治疗DRESS DRESS主要参考成人方案总体治疗原则及时停用可疑致敏药物，抗炎抗过敏治疗，保护脏器功能，加强支持治疗及皮肤护理，预防并及时治疗并发症由于本病可累及全身多个系统，因此，通常需要皮肤科、消化科、呼吸科及重症医学科等多科室联合诊疗的传统治疗包括应用糖皮质激素、免疫抑制剂、DRESS静脉注射免疫球蛋白、抗病毒及血浆intravenous immunoglobulin,IVIG置换等近年来生物制剂及小分子靶向药物逐渐用于的治疗，为儿童DRESS的治疗提供了新的选择DRESS由于临床表现的复杂性和异质性，治疗方法通常由皮肤和器官受累的DRESS严重程度而决定虽然缺乏随机对照试验，但在重症病例中，系统应用糖皮质激素是目前被广泛接受的一线治疗方法［］糖皮质激素能有效抑制细4,6T胞活化，抑制多种炎症因子水平，从而阻断或减缓皮疹进展及内脏损伤糖皮质激素应早期、足量应用，儿童建议应用初始剂量为的强〜12mg/kg•d的松或同等剂量的其他激素［］并在临床症状及内脏损伤恢复后〜6,17,3个月内缓慢减量，以免快速减停导致复发症状无好转或持续加重时，可考6虑静脉给予甲泼尼龙冲击治疗然而，激素冲1〜2mg/kg•d3〜5do击治疗目前仍有争议，部分研究表明，激素冲击治疗可能增加再激活的HHV风险从而加重病情［］并可能增加自身免疫性疾病发生的风险［］18,19而且儿童相较于成人，更应警惕继发性感染的风险，因此需谨慎应用冲击治疗虽然糖皮质激素是重症病例的首选治疗药物，但仍有部分病例对单纯激素治疗反应不佳此时需二线用药联合或单独治疗有报道显示，系统糖皮质激素联合［连用］冲击治疗对儿童有效［］IVIG1g/kg.d,2d DRESS20oIVIG可加速细胞的快速恢复,弥补患者免疫球蛋白浓度的下降，支持对B HHV-6感染的免疫防御，具有抗炎作用［］且相较于成人，儿童的不良反应较21o少，耐受性更好［］环池素、环磷酰胺及吗替麦考酚酯作为二线用药，可6用于激素抵抗或难治性病例环抱素能作用于细胞，抑制患者中各T DRESS种细胞因子的释放，如、、、和环泡素应用于青IL-2IL-3IL-4IL-5TNFo少年发病的治疗目前已有病例报道［］但因其免疫抑制的不DRESS22-23,良反应，儿童尤其是婴幼儿应用环抱素治疗的安全性及有效性仍需更DRESS多研究证据血浆置换可有效降低多种细胞因子水平，同时补充正常血浆，其安全性较免疫抑制剂高，在内脏损害严重，尤其是肝功能损害严重且常规治疗抵抗时可考虑联合应用近年来，小分子靶向药物及生物制剂逐渐应用于的治疗有学者通过DRESS对例难治性患者皮损及外周血单个核细胞进行单细胞转录测序发现，1DRESS激酶-信号传导及转录激活因子信号通路的上调，并首次Janus JAKSTAT在中应用抑制剂托法替布，成功治疗疾病［］尽管为个DRESS JAK24案报道,但研究发现了通路这一的潜在治疗靶点，为疾JAK-STAT DRESS病治疗提供了新的思路此后，相继有抑制剂治疗的病例报道，JAK DRESS并发现治疗后外周血多种细胞因子、、、趋化因子配体、IL-5IL-6IL-131趋化因子配体及趋化因子配体等和嗜酸性粒细胞水平逐渐下降1722［］25-26由于是型免疫反应的主要细胞因子，具有刺激、趋化嗜酸性粒细胞IL-5Th2的作用，参与的发病机制，因此是治疗的理想靶点抗单克隆抗DRESS IL-5体如美泊利单抗、瑞利珠单抗以及抗受体贝那利珠单抗,能抑制嗜酸性粒IL-5细胞的分化和成熟，理论上具有治疗的潜在作用DRESS目前已有美泊利单抗及贝那利珠单抗在成人病例中成功应用的个案报DRESS道［］值得进一步研究及应用及亦是型免疫反27-28,IL-4IL-13Th2应的重要细胞因子,可作为的治疗靶点度普利尤单抗是受体拮DRESS IL-4抗剂，可同时阻断及的信号传导，降低型免疫反应相关的IL-4IL-13Th2细胞因子及生物标志物水平近期等［］报道了例应用度普利Dubin292尤单抗治疗成人的病例第例患者停用系统激素后皮疹复发，单用DRESS1度普利尤单抗治疗后皮疹缓解；第例患者在系统激素效果不佳后联合应用度2普利尤单抗治疗，皮疹消退，嗜酸性粒细胞下降度普利尤单抗安全性较高，可应用于个月以上儿童，为儿童的应用提供了有利条件6DRESS患者血清中及水平升高有研究显示，再激活DRESS TNF-a IL-6HHV-6组治疗前血清水平明显高于非再激活组巨细胞病毒及TNF-a HHV-6感染的患者中,包括和在内的促炎细胞因子水平升高HHV-6TNF-a IL-6［］因此，和可能在疱疹病毒再激活过程中发挥作30TNF-a IL-6DRESSo用此外，可能促使向细胞转化，在疾病缓解期炎症反应中IL-6Treg Thl7发挥作用［］等［］首次报道了例拮抗剂31Leman321TNF-Qo治疗的病例，发现拮抗剂可缓解皮疹及肝功能损害，但对DRESS TNF-Q。