直接接触塑料包装材料指导原则

EMEA直接接触塑料包装材料指引原则译者高杨校译许真玉按语10月欧盟药物评价管理局EMEA起草了直接接触塑料包装材料指引原则GUIDELINE ONPLASTICIMMEDIATE PACKAGINGMATERIALS,并与12月1日发布该指引原则根据风险级别，对于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究,如何在申报资料中呈现，提供了指引意见这一指引原则对于我国直接接触药物的塑料包材研究具有很高的借鉴意义因此笔者进行了翻译，特此供业界参照研究如下为指引原则正文目录1简介

1.1目的

1.2概述

1.3一般原则2在申请上市文献中的位置3应提交的数据

3.1总体信息

3.2质量原则4提取研究5互相作用研究原料药的塑料包装材料附件申报资料决策树81固体原料药非固体原料药欧洲药典或其成员国药典收载，并且/或包材符合相关食品法规▼■总体信息（）

3.1总体信息（

3.1）•■质量标准质量标准（

3.2）•（）

3.2提取研究

（4）•■总体信息迁移研究（

5.1）•（）

3.1毒理学资料

（6）■质量标准•（）

3.2■迁移研究（）

5.1制剂的塑料包装材料附件塑料包装材料申报资料决策树92口服给药、除眼用外的局都吸入、注射和眼用给药途径固体非固体固体非固体欧洲药典或其成员国药典收载,软洲药典或其成员国药典并且碳包材符合相关食品法规•总体信息（

3.1）•总体信息（

3.1）•总体信息（

3.1）•总体信息・总体信息•总体信息（

3.1）•质量标准（

3.2）•质量标准（

3.2）•质量标准（

3.2）（

3.1）（

3.1）•质量标准（

3.2）•相互作用研究•提取研究

（4）•质量标准■质量标准•提取研究

（4）•相互作用研究

（5）（

3.2）（

3.2）•相互作用研究

（5）根据情况进行■相互作用研•毒理学资料

（6）••毒理学资料

（6）相互作用研究究

（5）附件提交信息对照表103信息人用药物兽药注册告知2B卷注册告知2B卷注册告知6B卷1998版旧版EU-CTD//原料药的容器密封系统32P24Part IIA4Part2A4制剂的容器密封系统Part IIC4Part2G10月欧盟药物评价管理局EMEA起草了直接接触塑料包装材料指引原则GUIDELINE ONPLASTICIMMEDIATE PACKAGINGMATERIALS,并与12月1日发布该指引原则根据风险级别，对于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究，如何在申报资料中呈现，提供了指引意见

5.1迁移（浸出）研究

5.2吸附研究6毒理学资料/文献7术语解释附件1申报资料决策树附件2塑料包装材料申报资料决策树附件3提交信息对照表简介1目的

1.1制定本指引原则旨在替代《医药产品管理措施》3AQ10a时直接接触塑料包装材料指引原则”，同步进一步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药物的塑料包装材料提供有关信息本指引原则波及人用药物和兽药所用日勺直接接触药物的塑料包装材料的申请对于人用药物，本指引；原则波及欧盟法规/63/EC（法规/83/EC的修正版）附录I第一部分第3单元的章节、口对于兽药,则波及欧盟法规/82/EC的附录I第二部分时章节A、C和G概述

1.2本指引原则囊括了对直接接触药物塑料包装材料的（具体规定对于其他包装材料或容器密封系统日勺特性，如包材性能，本指引原则不会考虑为它们制定一种合适的总体规定本指引原则范畴仅限于直接接触药物塑料包装材料，也就是与原料药或制剂发生直接接触的包装材料，它们也许只是容器密封系统中的容器、封盖或其他部件日勺某一部分弹性体、天然和人工橡胶不在本指引原则范畴之内本指引原则不合用于对采用已批准包材H勺上市药物进行回忆性研究但是，对于新注册申请，或者引入新直接接触药物塑料包材H勺变更申请，无论该包装材料是初次应用，还是已经用于原料药或制剂，都必须符合本指引原则的I规定一般原则

1.3为塑料包装材料提供什么样的J数据由具体状况而定，对于原料药，取决于其物理状态具体见附件I的I决策树，对于制剂，则取决于剂型和给药途径具体见附件II的决策树以什么样日勺格式提供数据呢？对于人用药物，应根据欧盟《医药产品管理措施》2B卷《注册告知》中日勺CTD第3单元日勺章节

3.

2.S,

6、和规定日勺原则格式提供数据;对于兽药，则应根据欧盟《医药产品管理措施》6B卷《注册告知》中第二部分日勺章节A、C和G规定的原则格式提供数据附件III时对照表比较了欧盟CTD格式与较早版本的人用药物《注册告知》2B卷，1998年版的数据规定及目前版本的I兽药《注册告知》6B卷，的数据规定本指引原则的理解和掌握需要与某些其他方面口勺指引原则同步进行对于人用药物，这些指引原则涉及药物制剂研发指引原则CPMP/QWP/155/

96、稳定性实验新原料药和新制剂的稳定性实验指引原则CPMP/ICH/2736/99--CPMP/ICH/380/95的修订版、稳定性实验已上市原料药及其制剂的稳定性实验指引原则CPMP/QWP/122/02o对于兽药，这些指引原则涉及药物制剂研发指引原则CVMP/315/

98、新原料药和新制剂稳定性实验指引原则CVMP/VICH/899/

99、已上市原料药及其制剂H勺稳定性实验指引原则CVMP/846/99同步，对于欧盟有关接触食品的塑料材料及制品日勺立法规定特别是有关接触食品时塑料材料及制品的委员会法令/22/EC,当出目前本指引原则中时，应予以充足考虑在申请上市文献中的位置2为便于阅读，人用药物的CTD规定了申请上市文献口勺格式和内容，本指引原则仅提供CTD格式下有关研究内容的放置位置对于兽药，有关信息的放置位置参照附件III的对照表原料药的容器密封系统[32S.6]这份资料需提供原料药区I容器密封系统所用的塑料材料的1信息，涉及•章节

3.1中的材料类型和性质的总体信息；•塑料材料日勺质量原则（见章节

3.2）•根据状况需要，提供提取研究和互相作用研究成果（见章节4和章节5）,和/或毒理学资料（见章节6）；药物制剂研发[

3.

2.P24]应提供制剂研发过程中的有关研究数据，以证明所选择的塑料材料支持药物的稳定性、质量一致性和相容性，并与给药措施相适应，如果生产过程中有灭菌环节，还应与灭菌工艺相适应具体研究数据应涉及•根据需要，提供提取研究和互相作用研究（见章节4和章节5）,和/或毒理学资料（见章节6）,以证明塑料材料与药物的相容性•应对塑料材料的光敏感性进行研究，以判断材料因光照产生的降解产物与否对包材与药物的I相容性产生明显影响•根据状况，提供塑料材料受药物生产工艺的影响，如灭菌条件药物制剂的容器密封系统[32P.7]在CTD第3单元所需提供的信息应涉及如下内容•描述所采用的容器密封系统，明确所有的塑料组件•提供所选择日勺塑料材料的概括阐明，例如按本指引原则章节

3.1所述•每一种塑料材料的质量原则，例如章节

3.2所述应提交的数据3总体信息

3.1与原料药或制剂直接接触的包装中所有的塑料材料，都应提供如下信息•材料的化学名称•所有单体日勺化学名称除此之外，对于与非固体原料药或非固体制剂直接接触的塑料材料，还应提供如下信息:用于非固体原料药包装的塑料材料•如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且供应商也无法证明包材符合有关食品法规，那么就需要提供塑料材料中所有的I定性构成，涉及多种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂用于非固体制剂包装的塑料材料•当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，应提供包装材料的I供应商•当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且即便所用添加剂由药典专论中批准中的添加中选用且用量在其规定限度之内，都应提供塑料材料中所有的定性构成，如上所述，涉及多种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂如果非固体制剂用于口服或局部给药（不涉及眼用），当采用非药典收载的包装材料时，如果供应商无法证明包材符合有关食品法规，那么也需要提供材料H勺定性构成质量原则

3.2对于直接接触原料药或制剂日勺塑料包装材料，当为其制定质量原则时，应参照欧洲药典或其成员国药典的有关专论当参照药典专论制定质量原则时，应证明其措施的合用性如果所用塑料材料未被欧洲药典或其成员国药典收载，那么应考虑采用药典收载的一般措施，按照下列规定为其制定一份内部专论•材料描述•材料鉴别•特性阐明，如力学参数、物理参数等对于直接接触非固体原料药或非固体制剂的塑料包装材料，其内部专论需要在上述基础上进一步丰富，例如增长如下信息•重要添加剂的鉴别，特别是容易迁移入内容物的添加剂，例如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引起剂等•着色剂鉴别•基于提取研究（见章节4）的成果，阐明可提取物的性质和数量当非固体制剂用于口服或局部给药（不涉及眼用），或者非固体原料药时材料供应商可以证明其包材符合有关食品法规时，那么上述信息可不列入内部质量原则为证明材料与否符合其内部质量原则，应提供一批具有代表性的样品的检查报告提取研究4提取研究的目日勺为拟定哪些添加剂可以通过与制剂或原料药的接触而被从材料中提取出来对于容器密封系统中的塑料材料，当直接接触物为非固体原料药或口服及局部（不涉及眼用）给药的非固体制剂时，如果该塑料材料未被欧洲药典及其成员国药典收载，或材料供应商无法证明其符合有关食品法规，则应进行提取研究但是，当直接接触的非固体制剂为吸入、注射或眼用给药途径时，即便该材料被证明可用于食品包装，也需要进行提取研究提取研究的一般措施为将材料样品置于一种合适的溶剂系统中，在苛刻条件下进行加速提取提取研究中所用溶剂的性质应尽量与实际盛装的原料药或制剂相似或相似对于制剂而言，优先选择制剂自身或不含药空白制剂在包材质量原则中应列出提取物的性质和数量互相作用研究5为了评价所选择包材多大限度上适合于其用途，一项重要的研究内容就是揭示包材与原料药或制剂的相容性相容性研究的实验材料也许会是塑料材料自身，或者是塑料部件，也也许是包装容器自身研究材料与原料药或制剂的互相作用时，研究限度和措施视原料药或制剂的物理形态而辨别，具体如下对于固体原料药和固体制剂药物与包材发生互相作用的风险较低，一般状况下无需进行互相作用研究但是，对于吸入给药或注射给药的固体制剂，例如冻干制剂，建议根据状况研究包装材料与制剂处方组分I的互相作用对于非固体原料药和非固体制剂互相作用的风险较大，对于每一种原料药或制剂，都应当进行有针对性日勺、全面充足的互相作用研究研究应着重于评价包装容器/给药系统的核心功能属性，并且应保证没有发生导致原料药或制剂质量下降的重大变化互相作用研究一般由迁移研究和/或吸附研究构成迁移研究用于监测从塑料材料中浸出并进入原料药或制剂之中的物质吸附研究用于评价由吸附或吸附作用也许引起的药物质量下降的状况I迁移研究

5.1在药物的研发阶段就应当对原料药或制剂初期处方进行迁移研究，以期为原料药或制剂选择一种合适的包装材料当提取研究成果显示有一种或多种可提取物时（见章节）就有必要在研发阶段进行迁移研究在这种4,状况下，应当证明在反映包装材料拟定用途附条件下，浸出物数量不会变化原料药或制剂日勺有效性和稳定性，并且不至于产生毒性风险应至少选择一批原料药或制剂进行此项研究采用其他介质（例如食品）进行的模拟研究仅被觉得是一种预实验，不能替代采用原料药或制剂自身口勺研究研究所用的分析措施应考虑采用药典所列常规措施，并在文献中具体描述非药典收载H勺分析措施需进行措施学验证建议对浸出物制定含量上限仅当基于提取研究的成果，原料药或制剂中也许浮现的每一种浸出物的最大量被证明是安全时，迁移研究才可以豁免如果觉得迁移研究没必要并且因此未进行研究，那么应当证明其合理性当塑料包材是由多层不同的塑料材料构成时，应当根据其特点和拟定用途，评价处在外表面日勺几层材料发生迁移日勺也许性并且，还应当证明用于容器/密封系统表面日勺墨水或添加剂不会迁移进入药物之中在某些状况下，药物研发阶段没有进行过迁移研究，那么就应当在药物正式稳定性研究中，在长期实验和加速实验条件下进行浸出物监测吸附研究

5.2建议在药物研发阶段进行包材与制剂处方时互相作用研究，以考察与否发生主药吸附或某种辅料吸附于包装材料，从而导致制剂质量变化当在药物稳定性研究过程中观测到制剂稳定性发生变化，并且因素也许是主药吸附或辅料吸附于包装材料时，应进行吸附研究对于盛装非固体原料药欧I塑料包材，一般不需要考虑进行吸附研究毒理学资料/文献6对于盛装原料药或制剂的容器密封系统上的塑料材料，应根据提取物和浸出物的风险级别和化学构造提供相应的毒理学数据当所用塑料或添加剂已收入欧洲药典或其成员国药典，或已被批准用于食品包装时，也许不需要再提供毒理学数据但是，如果塑料材料和添加剂未收入药典，并且该容器密封系统盛装的药物为吸入、注射或眼用给药，那么即便该塑料材料或添加剂已被批准用于食品包装，也应提供毒理学信息术语解释7相容性证明容器密封系统与内容物之间没有发生严重的互相作用，导致药物有Compatibility效性和稳定性发生变化，或者产生毒性风险容器密封系统用于盛装和保护原料药或制剂的所有包装构成，涉及直接接触药物的包Container closuresystem材和发挥额外保护作用的次级包材构成提取研究一项针对性的实验，一般措施为将材料样品置于一种合适的溶剂系统中，Extraction studies在苛刻条件下最大化获得材料中的可提取物互相作用研究研究塑料包装构成与产品之间的互相作用，考察在正常贮藏和使用过程Interaction studies中，哪些互相作用会导致产品或包材的质量发生不可接受的变化迁移（浸出）Migration在拟定用途条件下，从塑料构成中迁移（浸出）进入内容物的物质包材构成容器密封系统中的任何一种构成，涉及容器（例如安甑、管制瓶、输液Packaging component瓶），密封件（例如螺纹、瓶塞），瓶塞密封圈，容器内密封圈，辅助给药装置和容器标签塑料材料由一种或几种有机高分子化合物制成的材料，这些有机高分子材料一般Plastic material由小分子经聚合反映，或缩聚反映，或加聚反映，或其他类似的反映，或由天然高分子经化学反映制备而得弹性材料、天然及人工橡胶不在本指引原则规定之内吸附溶质与塑料包装材料发生结合的物理化学现象，这种结合与包装材料的Sorption性质、制剂处方中的主药或其他溶解物的化学性质有关质量原则Specification质量原则由一系列的实验、有关分析措施和承认原则构成，这些承认原则以限度值、范畴或其他描述来表达合用性就保护能力、安全性、相容性和性能（功能）这些方面对容器密封系统Suitability进行评价。