抗体免疫缺陷病成年患者的呼吸系统表现2024（全文）

抗体免疫缺陷病成年患者的呼吸系统表现（全文）2024原发性免疫缺陷病（）又称人primary immunodeficiencydiseases,PID类免疫出生错误（）一般由生human inbornerrors ofimmunity,IEI,殖细胞单基因缺陷引起，表现为严重和（或）反复发作的感染性疾病、自身免疫疾病、特应性皮炎以及对造血系统和（或）实体恶性肿瘤的易感性增加［］抗体免疫缺陷病（1predominantly antibodydeficiencies,）是最常被诊断的其病因是细胞的固有分子缺陷或细胞PAD PID,B B与细胞的相互作用障碍，导致抗体产生异常［］患者常表现为反复感染T2并伴严重的过敏反应和自身免疫性疾病［］3o包括一系列临床表型，涵盖轻度的抗体缺陷（如选择性缺陷［］）PAD IgA4到严重的抗体缺失疾病（如酪氨酸激酶突变引起的连锁无丙种球Bruton X-蛋白血症，即［］）而常见变异型免疫缺陷病（XLA5common variableO）是中最常被诊断的一类疾病，其发病机immunodeficiency,CVID PAD制在于细胞先天缺陷引起的一种或多种免疫球蛋白减少和（或）抗体异常B［］目前较多研究支持（尤其是）在成年患者可表现为多种6PAD CVIDo常见的呼吸系统疾病，包括支气管扩张症、支气管哮喘（简称哮喘）、间质性肺疾病（）和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）等由于该类疾病相ILD对较为罕见，症状不典型，加之临床医生对此类患者的认识不足、免疫功能评估的手段有限，患者可能直至成年都未被正确诊断本文将聚焦中的PID尤其是在成人呼吸系统中的表现，以期提高临床医生对该类疾PAD,CVID病的认识•、在成人呼吸系统的表现PAD支气管扩张症（简称支扩）患者的免疫缺陷和免疫失衡增加了其对

1.PAD支扩的易感性后者与抗体缺陷的严重程度相关一项纳入例低丙种

[7],801球蛋白血症和患者的回顾性研究结果显示，该群体支扩的发生率高达CVID而选择性缺陷由于其抗体正常，多数患者并不会出现明47%

[8]IgA IgGo显的临床症状发生支扩的比例较其他类型原发性免疫缺陷病患者更低，

[9],约为较为严重的缺陷与反复发生的细菌感染有关，这可以2%

[10]IgG2o解释病因不明的支扩患者中较高比例的亚型缺陷（例）IgG48%,31/65在抗体缺陷更为严重的和常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症

[11]XLA（）患者中，通过高分辨率检出支扩的比率约为ARA CT

44.8%

[12]o除抗体缺乏导致的反复感染外，还存在合并支扩的其他危险因素一CVID项针对例患者的研究结果显示年龄超过岁且细胞小61CVID50CD4+T于个的患者发生支扩的几率更高700/L

[13].哮喘:哮喘亦是患者中常见的呼吸系统疾病之一等[在2PAD Bjelac14]一项包含例患者的回顾性队列研究中，发现哮喘（例，）16CVID

637.5%和过敏性鼻炎（例，）的比例相当高，但仅在的哮喘患者中

8955.6%10%发现过敏原；其次为青霉素过敏（例，）、食物过敏（例，

3421.25%18）等介导的过敏性疾病

11.25%IgE调节性细胞（）的功能是维持细胞的正常免疫反应功能T TregTh2Treg失调可导致过度活跃的反应，产生嗜酸粒细胞性炎症、高丙种球蛋Th2白及气道高反应性，最终诱发哮喘或其他过敏性疾病［］虽E IgE15然和同属于但美国研究结果显示患者CVID XLAPAD,USIDNET CVID中哮喘发病率显著高于患者［］可能是

31.2%XLA

10.3%16,CVID伴发的数量减少和功能异常增加了其对哮喘的易感性［］Treg16,17o此外,中细胞向浆细胞的分化过程障碍导致多种抗体水平下降［CVID B18,］其中包含与黏膜免疫相关的［］与缺乏症类似，患19,IgA20IgA CVID者的黏膜免疫缺陷可能会促进对气溶胶过敏原的过敏反应、炎症以及气道高反应性，导致哮喘的发生［］21,22研究表明,短期使用中高剂量糖皮质激素可导致血清下降但IgG10%~20%,水平未受影响［］如果错误地将所致的免疫球蛋IgM23,24,25CVID白缺乏归于糖皮质激素的作用，可能导致哮喘患者中的漏诊［］CVID26合并哮喘患者的肺部可见弥漫性气道增厚、支气管扩张、小气道CVID CT黏液嵌塞，伴有远端小叶中心性结节［］

26.慢阻肺和［］对例慢阻肺患者的评估结果显3Baleeir Mull271100示，在合并支扩或反复呼吸道感染的慢阻肺患者中，有例低丙种球蛋白2血症，以及例既往从未被诊断的在感染-炎症的早期，所18CVID PAD致的气道高反应性可能被临床诊断为哮喘［］而迁延不愈的哮喘可增加28,慢阻肺［］的患病风险的人群研究没有明确区分慢阻肺和哮喘的29PAD发病率，根据等［］的统计，在例Maarschalk-Ellerbroek3047CVID患者中，这两种慢性气道疾病总患病率约为而等［］对19%Reisi31例、例及例高综合征患者行肺功能检查，发54CVID2XLA9IgM现上述组人群肺功能结果异常的比例分别高达、及

357.4%55%

33.3%而在患者中，存在阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍的比例分别CVID为、及

14.8%24%

18.6%O也是的肺部表现之一，临床上〜的患者

4.ILD ILDPAD10%20%CVID仅仅被诊断为［］而忽视了其背后真正的病因所致的ILD32,CVID ILD主要特征是细胞和细胞在肺部的浸润和肉芽肿性炎症［］相较于T B33在外周血细胞完全缺失的患者中发病率较低口］进一CVID,ILD BXLA6,步说明细胞水平可能在中起到关键作用B CVID-ILD在相关的疾病中，异位细胞滤泡提示三级CVID Bectopic Bcell follicle淋巴结构新生［］患者异位tertiary lymphoneogenesis34CVID B细胞滤泡外周的浆母细胞可产生大量这被认为是进展的标志［］IgM,ILD35,且可能与中细胞成熟缺陷有关由于幼稚细胞表达和CVID B B IgMIgD需要经过进一步的激活及免疫球蛋白类型转换class switch方可发育为成熟的细胞并表达、或recombination,CSR BIgG IgEIgA［］如果这一过程受到阻滞例如缺陷可能导致表达升高，伴36;CSR IgM随、或表达的大幅度降低［］IgG IgEIgA37研究发现，经利妥昔单抗治疗后患者肺功能有所恢复并伴下CVID-ILD IgM降，但部分进展型表现为水平反弹及影像学进展，患者更CVID-ILD IgM容易复发进展型患者血清中的细胞活化因子较稳定CVID-ILD BBAFF型或不合并的更高［］细胞在整个发育过程CVID-ILD ILD CVID35B中的多个阶段均受程序性凋亡的调控，如无法进行免疫球蛋白基因重排的祖细胞以及具有自身反应性识别自身抗原的未成熟细胞都将以凋亡的形BB式消失［］研究结果显示通过其受体经由非经典38BAFF BAFF-R,NF-KB通路信号传导，使幼稚细胞表达家族促生存因子，抵抗凋亡并增B Bcl-2强其自身反应性，这是可能的发病机制CVID-ILD［］35

二、的诊治策略PAD

（一）诊断策略成人反复的呼吸道感染是提示最重要的信号之一此外，任何原因不PAD明的支扩、等都应进行基因筛查在排除诸如免疫抑制治疗、血液恶性ILD肿瘤等继发性免疫功能低下的情况后，结合临床，包括家族史和体格检查，全血细胞计数、血清生化和免疫球蛋白（、、和）水平测定，IgG IgAIgM IgE可以诊断大多数的患者当常规检查手段仍无法明确病因时，可针对PAD免疫相关的致病基因行靶向捕获测序辅助诊断

（二）治疗策略预防性抗菌药物治疗长期预防性使用抗菌药物作为患者预防呼吸

1.PAD道感染最主要的手段已被广泛应用［］在患者中，小剂量阿奇霉39PADO素可减少患者呼吸道症状急性加重的次数、额外的抗菌药物疗程和住院风险［］40免疫球蛋白替代疗法呼吸道不同部位存在不同的优势抗体亚型上下呼

2.吸道表面主要是分泌型（）和而是肺泡腔内主导的亚型IgA slgAIgM,IgG［口具有抗细菌、抗病毒和中和毒素的作用，它们能够识别并攻击4IgG具有潜在危害的病原体，保护机体免受感染［］细菌感染和支扩更常见42于水平低的患者［］对于无法产生强烈抗体反应的患者,较高IgG43,CVID的谷浓度，可以预防肺炎［］并阻止气道疾病的进展［］对于IgG4445并发慢性肺部疾病的患者，需要更高剂量的免疫球蛋白替代以维持稳CVID定的血清谷浓度，这可能与慢性支气管炎或感染引起的免疫球蛋白快速IgG耗竭有关［］类似研究结果显示，相较于无支扩患者，支扩患者可能需46要两倍的免疫球蛋白替代剂量才能达到相同的水平［］免疫抑IgG

473.制治疗的发生通常独立于反复或严重的肺部感染，且免疫球蛋白替代ILD疗法在多数情况下不能预防或治疗［］细胞消ILD33,34,41,48B耗疗法，无论是单一疗法还是与另一种免疫抑制剂联合使用，已成为的标准治疗方案［］等［］对利妥昔单抗单重CVID-ILD33Maglione35组抗肿瘤坏死因子单克隆抗体在中的疗效进行了大规模的-Q CVID-ILD研究，发现利妥昔单抗相较于支持治疗更有效，但的受试者使

36.4%CVID用利妥昔单抗后复发由于的复发与外周血增加有ILDCVID-ILD BAFF关，给予抗代谢药物如硫嗖喋吟或霉酚酸脂继续抑制细胞活化，或针对性B地抑制可能有助于缓解相应症状［］BAFF35肿瘤坏死因子是由炎症细胞合成的一种促炎因子，在血清-a TNF-a CVID中明显上升［］伴有明显肉芽肿性炎症的患者可能对肿瘤坏死49CVID因子拮抗剂有反应，如例急性多器官功能衰竭、肺和肝脏活检标本显示肉1芽肿性炎症的岁男性患者，在接受抗菌药物、免疫抑制剂和皮质22CVID类固醇治疗周后未见好转，改用英夫利昔单抗后病情明显改善,肺部浸润5消失［］50

三、结语相较于目前对其他先天性免疫缺陷病认识尚不充分（如补体CVID,缺陷病和骨髓衰竭性疾病），可能由于这些疾病过于严重导致患者无法存活至成年（如联合免疫缺陷病［］）故鲜有报道对抗体免疫缺陷患者而51,言，呼吸系统是最常受累的部位之一，并且往往症状较严重对于反复发作的肺部感染或播散型罕见病原体的感染，应当考虑患者是否存在免疫功能缺陷在排除继发性免疫功能低下后，应当进行致病基因筛查，以期明确诊断和针对性干预是最常被诊断的由于其异质性高，且在不同患者中发病机制迥CVID PAD,异与抗体生成障碍相关的体液免疫缺陷可能增加机体对细菌和病毒的易感性，进而导致支扩和慢阻肺；而与自身免疫相关的体液免疫缺陷可合并ILD和肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病等，主要与淋巴细胞增生有关临床医生对于一些看似常见的慢性气道疾病、治疗效果欠佳并存在异常的免疫球ILD蛋白水平，应联想到或其他的可能，并进一步完善相关检查以CVID PAD期明确诊断。