2024肝细胞癌免疫治疗要点（全文）

肝细胞癌免疫治疗要点（全文）2024肝细胞癌（）是全球癌症死亡的主要原因，其高复发率和缺乏有效的控HCC制药物导致年生存率仅为％左右是一种受免疫系统调控的肿51HCC瘤，近年来免疫治疗在治疗实体肿瘤方面取得了重大突破，各种免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂（）包括联合疗法，在临床应用和研究中都显示ICI,出良好的治疗效果等在（中华医学Wang XMedical JournalChinese杂志）上发表了一篇uImmunotherapy forhepatocellular carcinoma”的文章，综述了目前常用的免疫治疗策略和最新研究成果[【肿瘤资讯】1],整理如下，以飨读者免疫治疗机制HCC免疫系统在肿瘤的发展中起着至关重要的作用，先天免疫系统和适应性免疫系统之间的相互作用使肿瘤能够有效地进行免疫监视在以免疫抑制为特征的肿瘤微环境）中，抗原识别受损，导致人体免疫反应失调,肿瘤逃避OME免疫的肿瘤微环境复杂,患者通常表现出肿瘤微环境内的免疫功能受损HCC中细胞数量和活化状态是重要因素，淋巴细胞数量减少会直接降HCC T T低其抗肿瘤能力，抑制机体对肿瘤特异性的免疫反应，并促进肿瘤免疫逃逸研究人员正在尝试使用各种免疫疗法来控制肝细胞癌中的细胞浸润水平，T例如细胞受体工程细胞（）、嵌合抗原受体细胞（）、T T TCR-TT CAR-T疫苗、病毒和细胞因子疗法因此，结合不同的免疫治疗方法可以产生更持久的抗肿瘤效果临床免疫治疗策略一一ICI抑制剂PD-1年，纳武利尤单抗获批用于晚期的免疫治疗研究表明，晚期2017HCC患者的客观缓解率（）为将纳武利尤单抗与抗血管HCC ORR15%-20%生成药物联合使用可增强抗肿瘤效果与单独使用仑伐替尼相比，仑伐替尼联合纳武利尤单抗显著延长了、无进展生存期（）和总生存期（）ORR PFSOS这种组合现在广泛用于治疗HCC卡瑞利珠单抗是一种经国家药品监督管理局（）批准的抑制齐NMPA PD-1在患者中显示出益处为中位为个月IJ,HCC,ORR

14.7%,OS

14.2替雷利珠单抗对患者安全且有益在一项期试验中，其中位较HCC HIOS索拉非尼更长（个月个月），不良事件更少

15.9vs

14.1抑制剂PD-L1阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，主要通过结合肿瘤细胞表面IgGl的阻断其与细胞上的和相互作用，从而发挥抗肿PD-L1,T PD-1B

7.1瘤作用临床试验证实了阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗GO30140（方案）在不可切除的患者中的安全性和潜在疗效随后，著名T+A HCC的临床试验显示，与一线药物索拉非尼相比，治疗显著IMbravel50T+A延长了（个月个月）和一年生存率（）PFS

6.8vs

4.

367.2%vs

54.6%度伐利尤单抗对于活检中表达高或基线的PD-L1AFP400mg/dL HCC患者表现出更好的治疗效果（个月个月）OS

16.5vs

5.7抑制剂CTLA-4也是一个免疫检查点，主要表达于和活化细胞上细CTLA-4Treg T Treg胞上的向效应细胞传递直接的免疫抑制信号，发挥免疫抑制作CTLA-4T用抑制剂通过竞争性地与细胞和活化细胞上的CTLA-4Treg TCTLA-4结合，阻断后续的免疫抑制作用，从而发挥抗肿瘤作用目前研究最多的抑制剂是伊匹木单抗和（替西木单抗）CTLA-4tremelimumab其他ICI新的免疫检查点如和已被发现可作为癌症治疗的靶点TIM-3LAG-3抑制肿瘤组织中效应细胞的功能阻断表达可增强免疫TIM-3T TIM-3细胞增殖和功能，尤其是与针对不同免疫检查点的双重免疫疗法相结合时存在于、细胞和细胞中它通过与口类LAG-3CD4+CD8+TTregMHC分子结合来抑制细胞增殖，抑制细胞的免疫反应，并激活CD4+T CD8+T细胞分化和功能Treg是首个抑制剂，在治疗患者方面的安Relatlimab LAG-3Relatlimab HCC全性和有效性目前正在临床试验中该试验比较了与纳武利尤Relatlimab单抗联合使用和单独使用纳武利尤单抗在未来治疗中的应用HCC双免治疗ICI改善了抗肿瘤治疗，但单一疗法可能导致肿瘤耐药性和疗效降低批ICI FDA准伊匹木单抗和纳武单抗用于治疗接受过索拉非尼治疗的晚期患者HCC在临床研究中，替西木单抗与度伐利尤单抗的联合用药于HIMALAYA年获得批准，用于晚期患者的一线治疗2022FDA HCC除了上述两种联合策略外，目前正在进行临床试验，评估抑制ICI LAG-3剂与纳武单抗联合用于晚期患者或可切除患者围手Relatlimab HCC HCC术期治疗的疗效“活”免疫治疗策略——ACT是指在体外扩增“活”免疫细胞（包括未经基因改造和基因改造的免疫ACT细胞，然后将其重新引入患者体内以消灭癌细胞未经基因改造的自体免疫细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞、细胞、不变自然杀伤细胞、TIL NK TiNKT细胞因子诱导的杀伤细胞和其他自体免疫细胞基因改造的免疫细胞CIK包括、和细胞由于细胞易于获得且能够在TCR-T CAR-TCAR-NKT体外进行显著扩增，目前的研究重点是基因改造和工程化细胞这些细胞T在治疗方面显示出良好的前景HCC细胞免疫疗法T是从肿瘤组织中分离出来的自然浸润淋巴细胞它们包含一群异质性免TIL疫细胞，主要由效应细胞组成，此外还有细胞、巨噬细胞和淋巴T NKB细胞等其他免疫细胞研究表明，在患者中，以淋巴细HCC TILCD8+T胞为主，浸润比例高的患者术后复发率较低，生存率较高，提示组TIL HCC织中浸润的具有明显的抗肿瘤作用目前尚无关于治疗的临TIL HCCTIL床随机对照研究，可能是由于肝脏中淋巴细胞含量低，分离和扩增困难、TIL耗时且效率低因此优化制备和提高疗效将可能是患者治疗TIL HCCTIL的方向疗法包括识别能够识别的特定序列，然后利用基因工程将TCR-T TAATCR这些序列引入细胞这些经过修饰的细胞随后被注入癌症患者体内,使TT其能够识别和消灭肿瘤细胞的自体特异性疗法临床试HCC AFPTCR-T验正在进行中此外，靶向的可以识NCT03132792o GPC-3TCR-T别和消除肿瘤细胞并抑制肿瘤生长一项针对的HLA-A2-GPC3+HBV疗法在治疗相关的期临床试验未发现任何不良反应,TCR-T HBVHCC I并导致和水平持续下降该疗法具有抗肿瘤功效，可以HBsAg HBVDNA清除病毒，同时表现出良好的安全性和耐受性HBV其他免疫治疗策略肿瘤疫苗通过增强机体对的免疫反应发挥抗肿瘤作用相较于和TAA ICI肿瘤疫苗在肿瘤治疗中的研究起步较早但由于肿瘤的免疫逃避、难以ACT,找到合适的肿瘤抗原等挑战，肿瘤疫苗在抗肿瘤治疗中的应用受到限制在治疗中,研究最广泛的肿瘤疫苗是和由衍生的氨基酸序列HCC DCTAA组成的肽疫苗将疫苗与联合用于抗肿瘤治疗可能会产生更好的效DC ICI果，但这需要进一步的临床研究来证实研究表明，疫苗可安全地GPC-3治疗晚期并能激活患者的肿瘤特异性免疫反应，改善预后HCC,HCC结论免疫治疗在治疗中已显示出良好的前景，部分患者可获得完全或长期HCC缓解联合使用多种疗法已被证明更有效，但存在自身免疫性疾病和不良反应的风险这些问题可能阻碍甚至中断抗肿瘤治疗，降低其疗效因此,合理应用不同机制的免疫疗法是未来免疫治疗的关键未来免疫治疗HCCHCC将针对抑制因子、重塑、确定特异性疗效标志物、使用免疫检查点调TME控和细胞免疫治疗。