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I类新药制剂的产业化项目验收报告项目在厂区西侧建设公用工程楼、综合服务楼、消防泵房及垃圾房、危险品库、污水处理站其中公用工程楼占地面积主要为724n,生产提供冷冻水、压缩空气、电等能源;综合服务楼占地面积为800n,提供全厂的工业蒸汽及洗衣房;消防泵房占地提供全厂的消防栓和100喷淋消防用水;污水处理站及垃圾房占地面积为厂区的污水及垃76n,圾处理提供场所;危险品库占地面积用于储存属于危险化学品150mL的试剂、原料、技术总结2当前国内一般发酵类抗生素的片剂溶出度为左右,生物利用75%度一般为采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂”内30-50%加、外加法”技术后,”*******”的溶出度可达左右,生物利用度90%可达以上,该技术达到国内抗生素最先进水平，国内领先，解决了80%一般发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题溶出度
2.1溶出度检测方法
2.
1.1参照中国药典（）中同类抗生素乙酰螺旋霉素片检查项下方法，测定*******片的溶出度取本品，照溶出度测定法（附录第一法），以盐酸溶液（稀X C盐酸）为溶剂，转速为每分钟转，依法操作分钟时，24-1000100,30取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用上述盐酸溶液稀释成每中含的溶液;另取本品片，研细，精密称取适量（相当于1ml20g10M平均片重），加乙醇适量使溶解，用上述盐酸溶液稀释,制成每1ml中含的溶液，滤过，精密量取续滤液适量，用上述盐酸溶液稀lOOpg释成每中约含的溶液取上述两种溶液,照分光光度法（附1ml20gP录）在的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计IV A,231nm算每片的溶出量，限度为应符合规定85%,紫外检测波长的确定取*******标）隹品适量,以稀盐酸溶液（）作为溶剂也已24-1000制一定浓度的*******溶液,按紫外分光光度法在200-400nm波长范围内扫描，记录紫外吸收光谱（图Do图1:取制备工艺中各种辅料，按处方比例混合均匀取混合空白辅料细粉适量,以稀盐酸溶液（）作为溶剂,配制空白辅料24ml1000ml溶液,按紫外分光光度法在波长范围内扫描，记录紫外吸200—400nm收光谱（见图）2o图2由上述试验结可知，空白辅料在处无吸收，而*******在232nm附近有最大吸收，选择为测定波长232nm232nm线性相关性试验
2.L
1.2精密称取*******标准品置量瓶中，以适量乙醇溶lO.Omg,100ml解，加盐酸溶液稀释至刻度，作为贮备液精密量取贮备液、24-
10000.
5、、、、储备液，置容量瓶中，以盐酸溶液
1.
01.
52.
02.
53.0ml10ml分别稀释至浓度为、、、、、〃的溶液，24—100051015202530g/ml过滤，在处，以分光光度法测定，线性相关性测定结果见表232nm lo表*******紫外分光光度法测定线性相关性试验结果1浓度C-g/ml吸收度A^
000.
13910.
00.
25315.
00.
37820.
00.
49725.
00.
60530.
00.737线性回归方程为:『A=
0.0238C+
0.
01830.9997由试验结果可知,*******在〃浓度范围内与吸收
5.00-
30.00g/ml度呈良好的线性关系回收率试验精密称取*******标准品、、，置于量10mg16mg24mg100ml瓶中，以适量乙醇溶解，加入处方量混合空白辅料，加盐酸溶液24-稀释至刻度摇匀,分别精密量取置容量瓶中,加盐酸10001ml10ml溶液稀释至刻度据匀，滤过，取续滤液备用作为供试品溶液24-1000照分光光度法在处测定，带入线性回归方程，计算*******的232nm回收率结果列于表2O在溶出介质中的回收率试验结果
10.
210.
0798.
749.
89.
99101.
919.
910.
03101.
3116.
116.
0899.
870.
94100.
3816.
016.
04100.
2416.
016.
12100.
7624.
023.
9899.
9124.
124.
0699.85加入2量
3.9mg测得量24m.g11回收率盼
100.86平均值觥RSD%系统重现性试验用溶出介质配制约的*******溶液，照分光光度法在20g/mlM连续测定次，结果见表232nm63O表*******溶出度测定系统重现性试验结果3No.123456均值RSD%吸光度
0.
4970.
4970.
4970.
4980.
4970.
4970.
4970.08稳定性考察试佥3用溶出介质配制约的*******标准品溶液，于室温条20g/mlUL件下放置，每隔小时测定一次，结果表明*******在溶出介质中小
0.53时内是稳定的，见表4O表*******溶出度测定稳定性试验结果4时间（hr）吸光度变化率作）
0.
00.
5010.
000.
50.
5071.
201.
00.497-
0.
801.
50.
5030.
402.
00.492-
1.
802.
50.497-
0.
803.
00.495-
1.20溶出度均一性试验取样品一批（批号），进行六次溶出试验，溶出度均一性试驹结1果见表5O表溶出度均一性试验结果（批号）51编号1次2次3次4次5次6次
196.
1294.
7897.
7096.
5398.
4896.
41295.
2192.
5495.
3395.
1397.
4294.
72394.
4994.
4495.
4195.
7795.
6895.
54494.
1095.
4995.
2894.
9097.
9696.
64595.
0093.
8196.
2194.
0995.
7397.
40697.
1195.
1096.
6797.
3996.
0995.12均值
95.
3494.
3696.
1095.
6496.
8995.97RSD%
1.
161.
121.
001.
251.
261.06溶出度的评价分析
2.
1.
1.7取样品一批（批号）进行溶出试验，溶出度试驹结果见表曲16O线见3O表样品溶出度试驹结果（批号）61编号时间（疝11）-
51020304560136.
1379.
7187.
7597.
6095.
9096.
73217.
0043.
6988.
1298.
4298.
8998.
46345.
6970.
2195.
1197.
3895.
5096.
69455.
8161.
7995.
42100.
1996.
7196.
82522.
1150.
1493.
5398.
8198.
0397.
24625.
5644.
4083.
8599.
5197.
6798.13010203040506070时间min三批样品溶出度检查
2.
1.
1.8依上法，对三批样品进行了溶出度检查，结果见表7表*******片三批样品溶出度检查结果7SE#溶出度％
96.
3397.
3795.16由试验结果可知,每批样品溶出度检查均符合规定S3,
4.
79254.
3724904.,637398L,650997L1230973577结果表明，采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂”内加、外加法”技术后”*******”的溶出度可达左右90%□服绝对生物利用度测定
2.2*******
1、研究背景与试验目的
2.
2.1*******是多种结构类似成分的混合物，异戊酰螺旋霉素（ISV-）、是其主要成分，在对*******进行临床前药代动力学SPM I,II III研究时，发现动物（犬,大鼠）口服给药后，其在体内大部分转化为螺旋霉素（）、、采用方法几乎测不到主要成分异戊SPM III III,HPLC-UV酰螺旋霉素故本研究采用方法对*******□服绝对生物利LC-MS-MS用度进行测定图异戊酰螺旋霉素和螺旋霉素的化学结构式31,11,1111,11,111CHZ3SPM-IIICOC H25SPM-II COCH3SPM-I试验设计
2.
2.2I类新药”*******”制剂的产业化项目验收报告项目验收报告、项目建设工作总结1项目概况
1.1项目概况
1.
1.1类新药”*******”制剂的产业化，包括:车间及公用工程、I GMP辅助设施、办公和生活设施等厂区建设;”*******”制剂生产线的建设项目建设内容LL2新建片剂车间、净化车间、动力车间等工业厂房;新建仓库、GMP成品库、变电所、锅炉房等辅助设施;新建办公楼、员工宿舍、食堂、服务中心等生活设施以上总计建筑面积建设年产亿片27949m410生产能力的片剂生产线，按二条生产线进行建设项目承担单位概况
1.
1.3**********位于上海市松江区新飞路号，占地面积55是由*******投资建造的新型制药工厂*******总部位于
66584.Im,中国辽宁沈阳市，是集大规模生化原料药、多剂型中西药制剂的研、产、销为一体,资源配置合理，产业结构紧密的、跨地区、跨行业的新兴大型民营企业集团在上海、辽宁沈阳、内蒙呼伦贝尔、江西景德镇、湖南岳阳等地均有制药企业，形成了南北互动发展，产业链上下游配套完整、各有侧重的制药产业集群现有员工人旗下拥有5000自营进出口权产品远销欧洲、非洲、亚洲和南美等地四十多个国家和地区，利福平原料药销量世界第一,赢得了社会各界的普遍赞誉集团拥有从中间体到原料药再到下游制剂完善的产业链，当前集团下属几个生产厂都在建设新厂，新厂建成后，品种剂型更加齐全:有口服固体制剂、粉针剂、注射剂、外用膏剂、中药提取等生产车间当前,*******进入了一个全新的发展时期，致力于人类健康与现代医药产业的发展需求，正在全面实施产业升级的全球化战略目标，积极推进产业规模化、市场主导化、品牌创新化战略;以做强做大生化医药品种创新为手段,不断扩大业务领域，迅猛提升市场份额,*******作为*******的窗口，主要生产具有自主知识产权的新特品种项目建设情况L2项目建设过程中的组织实施情况
1.
2.1分工与管理结构
1.
2.
1.1*******项目地勘由上海金地勘探有限公司负责,设计由中石化集团上海工程有限公司设计（原上海医药工业设计院），建设工程总包单位为由南通四建集团有限公司，项目组于月份成立，项目由项目经理总负9责，下设土建工程组、工艺设备组、净化工程组、公用系统工程组、机电工程组、装修工程组,每个小组负责所属的工程,向项目经理汇报工作设备购置情况
121.2公用设备购置情况名称型号数编单价购买日期厂家号量无锡阿特拉斯.科1空气压缩机GA90W-8P
22.851-7-25普柯15m3/min90KWWCFX60T制冷量山东烟台顿汉布2冷冻机1982kw681-8-1什江苏双良锅炉有3燃油锅炉WNS4-
1.25-YC
44.71-10-29限公司4T/H固体制剂设备编号名称型号单价购买日期厂家数量湿法混合制粒1LHSS251机沸腾干燥机2FG101固定提升整粒3NTFZ501转料机290自动提升料斗4HZD1200A1浙江迦南科技混合机.
8.1股份有限公司料斗提升加料5NTD12001机料斗清洗机6QD12001有孔包衣机（防7BGK75B1爆）57有孔包衣机8BGK151高速压片机9PG321上旋式筛片机北京国药龙立10SZS
23059.
31.
7.26科技有限公司11吸尘机MCX7001风冷式粉碎机12FL-2501江苏瑰宝集团有
5.
6.21限公司振荡筛13ZS-3501铝塑泡罩包装14DPH2001机冷水机组15LS25A1北京双鹤制药装多功能装盒机
235.
5.
8.116HD2201备有限责任公司折叠薄膜塑包17BZ301机半自动装箱机18ZX1201动态称重仪19XS21湿法制粒机20HBG4001流化床沸腾干
788.
4.
1.11德国胡特林公司21HD2001燥机英国曼尼斯特公22压片机XPRESS
300212.
811.
7.13司泡罩机23B1330124装盒机C
2205800.
61.
1.11德国乌尔曼公司裹包机25S30251产品开发情况
121.3*******片采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂”内加、外加法”技术后，，*******”的溶出度可达左右，生物利用度可90%达以上,该技术达到国内抗生素最先进水平，国内领先,解决了一般80%发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题在*******开发的过程中,*******有限公同共申请了项国内专利和项国际专利,其中有144项申请已取得相关专利证书6*******片是*******有限公司开发的」类创新药物，当前已经完成
1、、期临床试验*******将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，I nin特别是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等经过几千例的临床实验研究，证实*******没有耐药菌产生，是一个口服安全有效的抗生素在月，公司已经向国家食品药品监督管理局药品审评中心提交了9*******片的生产批件申请，并将于近期拿到*******片的生产批件项目实际投资完成情况122课题总经费预算万元,其中财务拨款万元（实收万元），7500760680尚未到位的专项资金支出由*******自筹资金先行垫付，专项资金主要支出为设备费万元,材料费万元;自筹资金万元，截止
475.
2284.867409月日自筹金实际到位万元，较预算超支万元启筹资
306959.
33219.33金支出主要为其它费用万元，其中土地及建设费万元，设
6959.335051备购置费万元，设备安装万元
1589319.33项目建设完成情况123月,*******正式开工建设项目选址于松江区新飞路，于月完成95竣工佥收厂区占地面积约建筑总面积约月,366584n,25000m212按照项目课题任务书的要求完成了全部建设内容，包括普通制剂厂房、公用工程楼、行政中心楼、生活服务楼、消防泵青、污水处理站及垃圾房、危险品库和门卫等于月，顺利经过上海市食品药品监督管理局8生产许可现场核查，获得药品生产许可证，许可证号沪0209o普通制剂厂房
123.1普通制剂厂房占地面积建筑面积包含生产车间和8000n,15000m2,质量部已建成一楼生产车间总建筑面积约其中净化区面积约7500n,二楼质量部面积其中净化区面积约根据工艺要4700n;2025n,1400n,求，分别设计成级和级等不同净化级别普通制剂厂房分为上下两C D层，一层设有固体制剂车间、软膏车间、综合仓库、纯化水制备间等;二层设有质量部、空调机房等固体制剂车间:固体制剂车间片剂的设计产能为亿片/年，车间面积约22700为级洁净生产区域分设称量区域、湿法制粒区、流化床干燥区、nA D压片区、包装区等生产区用于生产*******、利福昔明片固体制剂车间配备的主要工艺设备见下表名称型号厂家数量湿法混合制粒机LHSS251沸腾干燥机FG101固定提升整粒转料机NTFZ501自动提升料斗混合机HZD1200A1浙江迦南科技料斗提升加料机NTD12001股份有限公司料斗清洗机QD12001有孔包衣机（防爆）BGK75B1有孔包衣机BGK151高速压片机PG321北京国药龙立上旋式筛片机SZS2301科技有限公司吸尘机MCX7001风冷式粉碎机FL-2501江苏瑰宝集团有振荡筛限公司ZS-3501铝塑泡罩包装机DPH2001冷水机组LS25A1多功能装盒机HD2201北京双鹤制药装折叠薄膜塑包机备有限责任公司BZ301半自动装箱机ZX1201动态称重仪XS21湿法制粒机HBG4001德国胡特林公司流化床沸腾干燥机HD2001英国曼尼斯特公压片机XPRESS3001司泡罩机B13301装盒机C22051德国乌尔曼公司裹包机S30251质量部:建成的质量部在厂房二楼，建筑面积约分别为办公、2700n,质检及质量管理等区域其中质检区配备多套高效液相色谱分析仪、气相色谱仪、毛细管电泳仪、紫外扫描仪、分光光度计、真空灭菌柜、恒温恒湿培养箱等检验分析仪器，以及无菌检验室、阳性菌室、工程菌室、细胞培养室等个洁净室4软膏车间软膏车间设计产能为万支/年，车间面积约分设称量区、软1000m2,膏配液洁净生产区、灌装洁净生产区以及外包装等一般控制区用于软膏的配制、灌装以及产品的贴签包装等软膏车间配备的主要工艺设备如下表:设备名称规格型号数量生产厂家基质罐R1041台沈阳钛压力容器制造厂冷却罐R1021台沈阳钛压力容器制造厂灌装封尾机B6001台皇将精密工业有限公司自动装盒机KK-C15001台皇将精密工业有限公司自动封箱机+无人化捆FJ60S0A+LP5上海理路包装机械有限公司1台扎机5ARL喷码机A4001台上海康灿实业有限公司其余生产配套设施普通制剂厂房除建成个车间外（其中软胶囊暂时空置）,还3GMP建设了工艺用水制水间、综合仓库、空调机房等其中,工艺用水制水车间配备了一套南通海发水处理工程有限公司的纯化水系统，为车间生产提供纯化水空调机房安装了套上海松华空调有限公司净化空调机组18综合仓库建筑面积摆放物料和货物,配备永恒力叉车n,其余建设内容。
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