2024常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点（全文）

常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点（全文）2024肝细胞癌（）是全球范围内死亡率高、发病率不断上升的常见恶性肿瘤HCC之一目前，化疗是中晚期的重要综合治疗方法尽管化疗初期能取HCC得良好的治疗效果，但的高度表型和分子异质性使其对常规化疗或靶HCC向治疗产生耐药，甚至导致多药耐药（）这是临床化疗的主要障碍之MDR,一本文综述了耐药的机制和干预策略，为克服肝癌的提供有HCC MDR希望的治疗策略引起耐药的常见抗癌药物HCC目前肝癌的药物治疗主要有化疗、靶向治疗和免疫治疗，临床常用的化疗药物有-氟尿嗑啜（）、顺柏、阿霉素（）常用的分子靶向药物55-FU ADM,有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、替凡替尼、卡博替尼等的免疫HCC治疗是一种比较新的治疗手段，主要包括针对程序性细胞死亡蛋白1（）、配体（）和受体细胞毒性淋巴细胞抗原PD-1PD-1PD-L1T4（）的免疫检查点抑制剂/单克隆抗体，包括纳武单抗、CTLA-

4、帕博利珠单抗、替西木单抗、伊匹木单抗等药物然而，MED14736HCC治疗过程中，对上述药物产生耐多药性可能导致治疗失败的耐多药机制转运蛋白越来越多的研究集中于设计可以逃避HCC

1.ABC或逆转的化疗药物由于受复杂因素调控，需要进一步研究以MDR MDR更好地了解的机制，特别是与MDR和的关系针对各个组成部分的许多新治疗药物和策略的TME ECM TME出现表明联合治疗很可能成为癌症越来越重要的治疗方法参考文献

1.Lei YR,He XL,Li J,Mo CF.Drug Resistancein HepatocellularCarcinoma:Theoretical Basisand TherapeuticAspects.FrontBiosci LandmarkEd.2024Feb4;292:

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2590.转运蛋白是一种依赖性跨膜蛋白，在患者的中具有ABC ATPHCC MDR重要作用转运蛋白在肿瘤细胞中过表达，作为药物外排泵，通过降ABC低抗癌药物的细胞内浓度来诱导转运蛋白具有典型的四结MDR ABCO构域结构，包括保守的胞质核甘酸结合结构域（）和高度异质性的跨膜NBD结构域（）主要负责的水解，而负责底物的识别TMD NBDATP TMD和转运由于的高度异质性，转运蛋白家族成员众多，能识别TMD ABC多种不同的底物，最终导致肿瘤的MDR.细胞凋亡2抗癌治疗的最终目的是诱导癌细胞凋亡细胞周期检查点和凋亡信号失调是的主要原因既往有研究发现了多种与肝癌密切相关的凋亡信MDR MDR号分子，包括和蛋白家族P53Bcl-2的主要功能是诱导损伤引起的细胞凋亡，通过增加的表达和p53DNA Bax降低的表达来抑制细胞的生长还通过介Bcl-2MDR HepG2p53p21导的细胞周期蛋白复合物的抑制来诱导停滞此外,CDK1/B G2/M受体（）激活通路，然后通过泛素蛋白Nogo-B NgBRPI3K/Akt/MDM2酶体通路促进蛋白降解，导致肝癌细胞产生化学耐药性过度表达的P53突变体可抑制细胞凋亡并逆转化疗药物（包括和顺钳）的抗癌作p53ADM用，导致癌细胞产生MDR家族也与肝癌细胞的有关家族蛋白在线粒体介导的Bcl-2MDR Bcl-2凋亡途径中起着关键作用这些蛋白质具有相似的结构域，可分为三大类:抗凋亡蛋白、、促凋亡蛋白、和调节Bcl-2MCL-K BCL-XL BaxBAK蛋白蛋白过表达会导致对抗癌药物的耐药性BH3Bcl-2损伤

3.DNA损伤可由紫外线或化学物质引发，是癌症发展的第一步虽然细胞DNA可以进行修复，但修复越频繁，基因突变的概率就越大，从而增加患DNA癌症的风险许多传统的癌症化疗药物会诱导双链断裂修复途径会给DNA DSBoDNA癌症治疗带来障碍，并导致耐药损伤修复和细胞周期检查点的失调，DNA即损伤反应与癌症易感性和对损伤性抗癌疗法的化学耐DNA DDR,DNA药性有关还可以防止基因组不稳定，并通过增强修复使癌细DDR DNA胞对化疗药物产生耐药.癌症表观遗传学4表观遗传改变对于癌细胞化学耐药性的产生至关重要肿瘤抑制基因启动子的甲基化导致转录失活，从而加速肿瘤发展和恶性进展表观遗传变DNA化通常是可逆的，也易受外界因素影响因此，针对表观遗传变化的靶向治疗可用作单一疗法或与其他抗癌药物联合用于治疗癌症MDR.自噬5目前的研究表明，自噬在癌细胞中是一把双刃剑基础自噬通过维持正常细胞的基因组稳定性起到肿瘤抑制因子的作用然而，一旦癌症形成，激活的自噬有助于癌细胞在各种压力下存活，从而促进肿瘤发展自噬还被认为是药物耐药的重要机制，它能促进肿瘤细胞在治疗压力下存活因此,抑制自噬可以使肝癌细胞对化疗药物敏感.肿瘤微环境6TME除了癌细胞外，还包含多种类型的正常细胞，包括成纤维细胞、血管TME细胞、间充质干细胞以及髓系或淋巴系免疫细胞这些细胞调节肿瘤生长、转移扩散和治疗反应越来越多的证据表明，在对各种抗癌药物的反TME应和耐药性中起着关键作用被认为是癌症进展和耐药性的关键HCC TME因素由于肝脏的组织特异性，长期暴露于高浓度的羟基胆固醇27-27HC是的一个特殊特性，并且已被证明可在细胞中诱导HCC TMEHepG2进一步研究表明，通过激活来调节氧化还原平衡并MDR27HC GRP75引起细胞的代谢重编程，从而诱导HepG2MDRO.细胞外基质7ECM长期以来一直与耐药性相关，并且是的关键组成部分蛋ECMTME ECM白由血液内皮细胞、淋巴管内皮细胞、间充质细胞和免疫细胞分泌硬ECM化是微环境局部变化的重要指标，被认为是包括在内的许多疾病的标HCC志蛋白质包裹的透明质酸凝胶状结构的聚集可阻止药物被吸收和递送HA到肿瘤内区域，从而改变的僵硬促进生态位的形成、TMEECMCSC TME内的缺氧环境以及血管浸润增加，都会导致耐药.溶质载体转运蛋白8SLC转运蛋白家族是膜转运蛋白，负责运输无机离子、氨基酸、脂质、糖、神SLC经递质和药物当缺失时，正常细胞会转变为耐药细胞SLC.癌症干细胞9CSC是癌细胞群的一小部分，在癌细胞自我更新、转移和治疗反应中发挥重CSC要作用本质上对多种化疗和靶向药物具有耐药性，包括顺柏和索拉非CSC尼，并且通常在休眠期间产生耐药性，因此有效的癌症治疗成为一项重大挑战.上皮-间质转化10EMT是一种与发育相关的多步骤分子和细胞重编程过程，癌细胞可以劫持EMT该过程来获得侵袭性激活的可抑制细胞凋亡越来越多的研究还表EMT明，的激活可促进癌细胞产生耐药性据报道，相关基因表达谱EMT EMT与治疗耐药性之间存在很强的相关性耐多药治疗策略HCC.药物干预1由于易发生因此逆转被认为是提高化疗疗效的关键从HCC MDR,MDR植物源天然产物中筛选活性成分成为逆转的研究重点这些成HCC MDR分必须对正常细胞毒性低、副作用小，但对肿瘤细胞高效例如，来自美洲大青藤的色谱提取物和脱脂提取物可有效增加药物蓄积并逆转耐药5-FU细胞中的BEL-7402MDR黄茜多糖是从中药黄苗根中提取的该药物通过抑制和APS MDR1P-gp表达水平，在癌细胞小鼠中与发挥协同抗肿瘤作用H22ADM白桦脂酸的衍生物通过激活线粒体自噬引发和B5G1MDR HepG2/ADM细胞凋亡这表明可能是治疗不同类型癌细胞MCF-7/ADR B5G1MDR的潜在候选药物海洋衍生的类固醇甲基海绵酸酯对细胞表现出强大的MESP MDR HCC活性，且不依赖于转运蛋白的表达这表明可用于克服ABC MESPHCC中转运蛋白介导的ABC MDRo.改变抗癌药物的给药方式2经导管动脉化疗栓塞术是目前治疗最常用的非手术方法之一TACE HCC可阻断短血管向组织供应氧合血液由于其微创特点，可TACE HCCTACE以延长晚期患者的生存时间并改善其生活质量然而，是传统HCC MDR靶向动脉栓塞治疗失败的主要原因之一因此，了解如何在存在HCC MDR的情况下最好地使用治疗非常重要维拉帕米靶向动脉灌注可TACE HCC逆转并增强患者的化疗效果MDR HCC由于选择性递送抗癌药物的关键作用，研究人员越来越关注肿瘤生物学中的血管通透性功能性纳米药物递送系统通过增强渗透性和保留NDDS EPR效应，从而将高剂量的药物递送到肿瘤组织，同时减少不良反应主NDDS要在癌症治疗中递送亚微米颗粒，包括脂质、无机纳米材料和聚合物纳米系统该系统具有高代谢稳定性、膜通透性、生物利用INM度和活性延长的优点这些特性不仅可以减少高剂量的不良反应，还可以通过绕过药物外排、控制药物释放和干扰代谢来逆转MDRo由于中的潜在机制复杂且受多种因素调控，单独使用不HCC MDRNDDS太可能在肿瘤部位达到足够高的药物浓度因此，可以与其他抗癌策NDDS略相结合以克服中的HCC MDRo.联合化疗3单药化疗对的疗效有限，因此，针对不同分子或途径的多种化疗药物HCC联合使用已成为癌症治疗的标准策略植物源天然产物因副作用小、抗肿瘤功效高而被评估为潜在的抗癌药物因此，研究植物源药物与化疗药物联合治疗具有重要意义例如，姜黄素可以显著增强MDRHCCHep3B对紫杉醇的耐药性香豆素衍生物是种新型抑制剂，可直50MARK4细胞对紫杉醇的敏感性并改善耐药性白藜芦醇可有效逆转细胞HepG2接与相互作用，降低微管动力学并在体外诱导肝癌细胞凋亡该药MARK4物显著增强了紫杉醇治疗的效果，并克服了肝癌细胞的耐药性近年来,越来越多的植物源天然产物与传统化疗药物联合用于治疗虽然联合疗法HCCo通过逆转提高了临床疗效，但也导致了不良的副作用因此，需要进MDR一步研究以探索合适的联合疗法化疗是治疗的常用方案，由、亚叶酸钙和奥沙利伯FOLFOX4HCC5-FU组成该方案方便、耐受性好、安全性高，广泛应用于胃癌、结直肠癌和肝癌近年来，疗法已用于治疗耐药性肝癌FOLFOX

4.联合免疫治疗4近年来，基于免疫检查点抑制剂）的联合疗法在各期临床研究中占QCI HCC据主导地位与靶向药物相比，免疫疗法可以激活人体免疫系统，协同大量免疫细胞来摧毁肿瘤细胞临床上治疗最常用的免疫联合疗法HCC是疗法，即抗抗体（阿替利珠单抗）和抗抗体（贝伐单T+A PD-L1VEGF抗）的组合.靶向药物的替代5过去十年，癌症治疗主要集中在新型靶向药物和免疫药物的开发上尽管基于的联合疗法在临床研究的各个阶段都占据主导地位，但靶向药ICI HCC物仍然是最常用的治疗方法同时，对出现化疗耐药性的患者更换靶HCC向药物仍然是一种可行的方法对某一类靶向药物产生耐药性并不意味着患者对其他类型的药物也产生耐药性事实上，几乎所有的靶向药物都有多个含有相同或相似分子的靶点因此，一旦出现耐药性，可根据患者情况个性化选择针对性药物结语肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，目前手术切除是早期肝细胞癌的主要治疗方法由于肝细胞癌发病隐匿，早期症状不明显，大多数患者（约）诊断时已是中晚期，无法进行根治性治疗，只能依赖化疗然65-70%而化疗药物不可避免地会产生耐药性，导致肝细胞癌治疗失败的MDR具体机制包括药物外排增强、修复能力增强、遗传因素（基因突变、表DNA观遗传改变等）以及下游的适应性反应，如细胞凋亡和自噬。