小儿巨幼细胞性贫血

小儿巨幼细胞性贫血III（）巨幼红细胞性贫血megaloblastic anaemia又称大细胞性贫血,主要由叶酸和（或）维生素BI2直接或间接缺乏所致，大多因摄入不足而导致直接缺乏引起其血细胞形态学特点是红细胞体积较大，中性粒细胞核分叶过多，骨髓中巨幼红细胞增生小儿巨幼细胞性贫血的病因

（一）发病原因叶酸、维生素BI2缺乏的病因

1.喂养不当叶酸主要存在于绿叶蔬菜中，其他如醵母、肝、肾等食物中也较多而维生素BI2则主要位于动物肝、肌肉和肾中当单纯母乳喂养而未及时添加维生素BI2和叶酸的摄入羊奶中所含叶酸甚微，因此，单纯以羊奶喂养者，容易出现叶酸的缺乏

2.需要量增加6~18个月婴幼儿，由于生长发育迅速，往往因辅食添加不及时而易发病

3.疾病因素叶酸的主要吸收部位是小肠上段，而维生素BI2的主要吸收部位则位于回肠末端因此，任何原因导致小肠病变均可使叶酸和维生素BI2的吸收障碍，从而导致两者的缺乏，如慢性腹泻可严重影响叶酸、维生素B12的吸收空肠外科切除可引起叶酸缺乏，而肠切除则可引起维生素BI2的缺乏此外，肝脏病变可影响叶酸的正常代谢，使叶酸的生物转化发生障碍而致病

4.先天性缺陷）Q小肠先天性叶酸吸收缺陷是一种常染色体隐性遗传性疾病,可导致叶酸的吸收障碍（）2幼年型恶性贫血该病罕见，属于常染色体隐性遗传病因为（）胃壁细胞不能分泌内因子IF而使维生素B12吸收障碍所致（）（）3先天性转钻胺蛋白缺陷转钻胺蛋白n TCII是维生素BI2的主要转运蛋白，先天性转钻胺蛋白缺陷可以导致维生素B12转运障碍,从而出现维生素B12的间接缺陷该病属于常染色体隐性遗传

（二）发病机制L叶酸与维生素BI2的代谢1叶酸的代谢和利用食物中的叶酸喋酰谷氨酸摄入后，与位于小肠黏膜上皮细胞上的叶酸结合蛋白结合而被吸收喋酰单谷氨酸较喋酰多谷氨酸容易吸收而位于刷状缘的喋酰谷氨酸羟化酶具有促进喋酰多谷氨酸向喋酰谷氨酸转化，从而有利于叶酸的吸收叶酸具有肠肝循环血浆中大多数叶酸与血清白蛋白结合，叶酸本身并无生物学活性，它们必须在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，而后被转运入组织细胞内正常成人的叶酸需要量为每天lOOpg,怀孕期母亲可增至每天350Hg，以公斤体重计算，婴幼儿的叶酸需要量比成人为高2维生素BI2的代谢和利用维生素BI2来源于动物性食物中的钻胺素cobalamin,人类不能合成维生素BI2，但肠道细菌却能合成并能供人体使用食物中的钻胺素在胃酸的作用下释放出来，并立即与R蛋白及内因子结合后通过十二指肠，其中的R蛋白被胰腺蛋白酶水解，残余的维生素BI2-内因子复合物的特殊受体而吸收此外，当给予大剂量维生素BI2时，也可在口腔和小肠黏膜通过梯度弥散机制而吸收血浆中的维生素BI2与转钻胺素蛋白transcobalamin,TCI、口、m结合，其中Ten尤为重要’Ten-钻胺素通过特殊的受体介导内吞作用进入细胞内，然后钻胺素被转化成甲基钻胺素和腺昔钻胺素，后两者为活性形式，参与转甲基作用和合成DNA

2.发病机制叶酸和维生素BI2是脱氧核糖核酸DNA合成过程中重要的辅酶，主要起转甲基作用缺乏时，尿喀咤脱氧核昔酸不能甲基化，从而阻碍了合成DNA的重要原料胸腺噫咤脱氧核，昔酸的合成,进而影响DNA的合成在正常情况下，当细胞内DNA增加到2倍4n时才发生细胞分裂叶酸和维生素BI2缺乏时，DNA合成发生障碍，幼红细胞分裂延迟，而血红蛋白则仍然在继续合成，这样，幼红细胞血红蛋白合成越来越多，体积越来越大，而DNA含量却始终未能达到细胞分裂所必需的要求，使幼红细胞发生巨幼变这种巨幼红细胞很容易在骨髓内破坏，造成无效造血从而引起巨幼红细胞性贫血叶酸和维生素BI2缺乏对细胞分裂的影响不仅见于红系，也见于粒系和巨核细胞系晚幼粒和杆状核粒细胞体积大、核肿胀、结构疏松,核分叶过多，可多至5叶以上由于粒细胞生存期短，故这种变化先于红系，可作为叶酸或维生素BI2缺乏早期诊断的依据巨核细胞的体积也增大，核分叶过多，血小板生成障碍，可见巨大血小板维生素BI2缺乏时，除可出现血液系统改变外，尚可影响精神神经系统这是由于维生素硫缺乏可引起神经系统有鞘神经纤维脂质代谢障碍有鞘神经纤维的鞘中含有丰富的鞘磷脂，脂质代谢过程中的中间代谢产物为甲基丙二酸，后者在维生素BI2的参与下，转变成琥珀酸进而进入三陵酸循环维生素BI2缺乏时，甲基丙二酸不能转变成琥珀酸而使甲基丙二酸在神经鞘中堆积，破坏了神经鞘的形成，从而出现神经精神症状小儿巨幼细胞性贫血的症状本病发病缓慢常不被家长注意全身症状轻重和贫血程度不一定成正比肤色可苍黄，口唇、睑结膜、甲床苍白，头发黄、细、干、稀疏，面水肿常有舌面光滑、厌食、恶心、呕吐、腹泻，偶有吞口困难、声音嘶哑患儿可出现烦躁不安、疲乏无力、表情滞呆、反应迟钝、两眼直视、食欲差、嗜睡等症心前区可闻及吹风样收缩期杂音由于髓外造血的关系，肝、脾可出现不同程度的肿大，与发病年龄有关，年龄越小，肝、脾肿大就越明显血小板严重降低时，皮肤可出现瘀点、瘀斑白细胞减少者易患细菌性感染维生素BI2缺乏时，除也有上述表现外，尚可出现明显的精神神经症状可出现动作缓慢、手足无意识运动、头部及肢体颤动震颤初见于手、唇、舌，因反复震颤而舌系带可出现溃疡;继而上肢、头部、甚至全身经刺激后可使颤动加剧重症病例可见四肢屈曲，踝阵挛长期缺乏未予补充者，可出现智力障碍应根据临床表现、喂养史以及实验室检查来综合判断，而实验室检直结果是确诊本病的主要依据根据病史及临床表现，并有典型的血液学改变

1.血象呈大细胞性贫血MCV100fl,中性粒细胞分叶过多5叶者占5%以上或有6叶者

2.骨髓呈增生性贫血且红系出现典型的巨幼改变就可诊断为巨幼细胞性贫血

3.叶酸和或维生素B12缺乏为进一步明确是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏，可进一步做下列各项检查1叶酸和维生素B12水平血清叶酸v

6.81nmol/L3ng/L,红细胞叶酸v227nmol/L100ng/ml可确定叶酸缺乏，血清维生素B12v75pmol/L100pg/L表示有缺乏，进一步测定血清高半胱氨酸或甲基丙二酸确诊为明确维生素B12缺乏的原因，有条件时可测定内因子抗体及维生素B12吸收试验2试验性治疗在无条件进行上述各项试验时，可用试验性治疗达到诊断的目的生理剂量的叶酸或维生素B12只对叶酸或维生素B12缺乏的患者有疗效，对维生素B12或叶酸缺乏者无效用药后患者的临床症状、血象和骨髓象若有改善和恢复，则能鉴别开来叶酸及维生素B12同时缺乏者也常见，多有膳食质量长期不佳，同时素食、偏食者，以及一些消化道疾患者此外，还应注意营养性巨幼细胞贫血时，铁染色、血清铁及转铁蛋白饱和度是增高的，否则应考虑是否同时有合铁可能小儿巨幼细胞性贫血的诊断小儿巨幼细胞性贫血的检直化验L外周血象红细胞数较血红蛋白量降低得更明显早期血红蛋白尚在正常范围时，红细胞数就已经减少红细胞体积增大，可有轻度大小不等，以大细胞为主红细胞内血红蛋白充盈度良好，中央淡染区缩小平均红细胞体积MCV及平均红细胞血红蛋白含量MCH均大于正常，MCV100fL但平均红细胞血红蛋白浓度MCHC则在正常范围，说明此种贫血为单纯大细胞性贫血粒细胞体积增大、数量减少、核染色质疏松，核分叶较多，多者可达5叶以上，如核分叶5叶以上的细胞超过5%或有6叶者，则有诊断价值血小板数可减少、体积增大，出血时间延长

4.骨髓象骨髓细胞大多代偿性增生旺盛，也有增生正常或增生低下者，但均有红细胞巨幼变，胞体大、核染色质松、胞浆嗜酸性强,核、浆发育不平衡，胞核的发育落后于胞浆粒细胞体大、核分叶多、核右移，巨核细胞核分叶过多、胞浆中颗粒减少，骨髓中血小板也较大

5.血浆叶酸及维生素BI2定量测定叶酸或维生素BI2减少或两者皆减少当血浆叶酸含量3ng/L

6.7nmol/L,红细胞叶酸v227nmol/L100ng/ml可确定叶酸缺乏，血浆维生素B12含量100~140ng/L时有助于确诊

4.胃酸测定患儿胃酸常降低，经治疗后可恢复

5.B超可见肝脾肿大

2.X线检直并发肺部感染时胸片检直见肺部炎性阴影

3.脑电图检杳有异常波形小儿巨幼细胞性贫血的鉴别诊断为鉴别维生素BI2缺乏抑或内因子缺乏，可采用57Co标记的维生素B12进行Schilling试验巨幼红细胞性贫血应与红白血病、先天性脑发育不全症鉴别，红白血病时恶性巨幼红细胞中，糖原染色PAS呈现巨大PAS阳性颗粒，而巨幼红细胞性贫血时却无此种表现;先天性脑发育不全的智力障碍发生于出生时，而巨幼红细胞性贫血者的智力下降是继发的，出生时智力正常，不难鉴别L鉴别诊断Q全血细胞减少巨幼细胞贫血可以全血细胞减少，在临床上需与其他全血细胞减少的疾病鉴别，如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征MDS、阵发性血红蛋白尿PNH、脾功能亢进等从临床表现、血象特点、骨髓形态及必要实检直鉴别并不困难2病态造血叶酸和或维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血在伍细胞形态上均有明显异常，如红系比例增高且多个阶段的巨幼改变,III粒系核巨幼改变及过分叶，巨核多分叶及巨大血小板，MDS、红白It病M6III等也可有红系增多伴红系巨幼改变等病态造血但其血象及骨髓、临床转归还有其他特征能够鉴别3溶血性贫血巨幼细胞贫血有增生性贫血伴轻度黄疸要与溶血III性贫血鉴别4神经系统本病有神经系统受累，需与神经系统疾病鉴别婴儿期病人应与脑发育不全及其他有神经系统表现的遗传代谢病进行鉴别较大儿童应与神经脱髓鞘疾病相鉴别病因方面鉴别虽然营养性缺乏叶酸、维生素B12是小儿最常见的原因，但应当与其他原因所致的贫血进行鉴别可进行维生素B12吸收试验，异常者给予内因子后维生素B12吸收转为正常，则可诊断为内因子缺乏如仍不正常,则可考虑其他原因，如胃、肠道病变或手术所致，化疗药物、酒精或

2.特殊类型的巨幼细胞贫It III肝病引起的代谢障碍1麦胶肠病及乳糜泻非热带性口炎性腹泻或特发性脂肪下痢麦胶肠病在儿童患者中称为乳糜泻常见于温带地区特点为小肠黏膜的绒毛萎缩，上皮细胞由柱状变成骰状，黏膜层有淋巴细胞浸润发病与进食某些谷类物质中的麦胶有关患者同时对多种营养物质,如脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素以及矿物质的吸收均有障碍临床表现为乏力、间断腹泻、体重减轻、消化不良、腹胀、舌炎和贫I此II大便呈水样或糊状，量多、泡沫多、臭、有多量脂肪I6II1象及骨髓象为典型的巨幼细胞贫血血清和红细胞叶酸水平降低治疗用叶酸治疗，不进含麦胶的食物亦很重要2热带口炎性腹泻热带营养性巨幼细胞贫血本病病因不清多见于印度、东南亚、中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者临床症状与麦胶肠病相似血清叶酸及红细胞叶酸水平降低，用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发3遗传性乳清酸尿症是一种常染色体隐形遗传性嚏咤代谢异常的疾病多在婴儿期起病，除有巨幼细胞贫血外，常体格发育迟缓、智力低下，也可有先天畸形及免疫缺陷尿中有大量乳清酸结晶患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嚏嚏核昔或酵母治疗可纠正贫血4幼年恶性贫血幼年恶性贫血指婴儿先天性缺少内因子的纯合子状态，不能吸收维生素B12而发生的恶性贫血其父母和兄弟姊妹中可发现内因子分泌的缺陷其血清中也不存在抗壁细胞和抗内因子的抗体本病需与儿童恶性贫血相鉴别后者年龄在10岁以上，有胃黏膜萎缩、胃酸缺乏、血清中有抗体5恶性贫血大部分病因是由于淋巴细胞介导的免疫反应使胃壁细胞破坏造成因手术切除胃组织引起的内因子缺少不属于恶性贫血多数病人在50~70岁发病白种人发病率高，而亚洲人少见临床表现有贫血、胃肠道症状、神经系统症状和体征如乏力、气短，重者心功能不全、食欲不振、舌炎等在儿童和婴儿这些症状不明显，年幼儿有生长缓慢及精神发育迟缓诊断同维生素B12缺乏性巨幼细胞贫血，同时可有胃黏膜萎缩，胃酸减少，血及胃液壁细胞抗体及内因子抗体阳性Schilling试验异常表明有维生素B12吸收不良，给予内因子后可以纠正，此试验可确定缺乏内因子治疗病人需要终身维生素B12补充治疗，不应口服给药，每月肌注维生素B12lOOpig,神经系统症状明显的用药量应增大至lmgo6遗传缺陷

①家族性选择性维生素B12吸收不良症为常染色体隐性遗传，回肠黏膜细胞缺少内因子-B12复合物的受体，或受体量正常，但功能不正常1~15岁起病，多数在婴儿期起病，表现维生素B12缺乏性巨幼细胞贫血，持久的蛋白尿，胃、肠黏膜组织学正常，胃酸和内因子分泌正常，无内因子抗体，Schilling试验表现维生素B12吸收障碍，且不能被内因子纠正病人须终身用维生素B12进行补充治疗

②遗传性转钻胺口缺乏症为常染色体隐性遗传，在出生后3~4周发病，有呕吐，腹泻，生长缓慢，虚弱及苍白，出现重度、典型的巨幼细胞性贫血，神经系统症状在几个月后出现血清维生素B12及胃酸分泌均正常，也未证明存在内因子及壁细胞抗体本病的发生与维生素B12的吸收不良和利用障碍有关每周注射2000pg维生素B12可使血液学的变化获得缓解

③甲基丙二酸尿症为常染色体隐性遗传患儿出生时正常，但随蛋白质摄入很快出现嗜睡，生长缓慢，肌张力低下，呼吸窘迫，反复呕吐及脱水病人有血、尿甲基丙二酸的明显升高，此外还有血、尿酮体和甘氨酸升高，血氨升高,代谢性酸中毒发病原理是由于甲基丙二酰辅酶A转位酶的酶蛋白构造发生变化，对维生素B12的亲和力降低所致，维生素B12有短暂疗效变位酶完全缺乏的病人对维生素B12治疗无反应，因此必须限制经丙酸途径代谢的氨基酸的摄入，如缀氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸及苏氨酸等本（病预后不良

④腺昔钻胺缺陷cblA病及cbIB病）:为常染色体隐性遗传细胞线粒体内不能合成腺昔钻胺，使甲基丙二酰辅酶A变位酶不能有正常功能婴儿期发病，其临床表现与变位酶缺陷相同，但病情较轻，病情的轻重与对维生素B12治疗的反应性有关可以用氟钻胺和羟钻胺进行治疗

⑤腺昔钻胺-甲基钻胺联合缺陷（cbIC病，cblD病及cbIF病）:可能在甲基钻胺及腺昔钻胺合成阶段前的酶存在缺陷，使细胞内不能合成这两种钻胺起病于婴儿早期cdID病起病稍晚除有腺昔钻胺缺陷的特点以外，病人还有同型胱氨酸血（尿）症及低甲硫氨酸血症，血清B12和叶酸并不降低，且有升高（采用羟钻胺治疗

⑥甲基钻胺缺陷cblE病及cbIG病）:为常染色体隐性遗传细胞内不能合成甲基钻胺，使甲硫氨酸合成酶失去功能2岁以内起病，也主要表现巨幼细胞贫血及神经系统症状有同型胱氨酸血（尿）症及低甲硫氨酸血症，无血、尿甲基丙二酸升高钻胺治疗可以改善血液学异常，但不能改变已经出现的神经系统症状

⑦亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷婴儿发育落后，有神经系统症状，如惊厥、小头畸形、精神异常等，血清及红细胞的叶酸含量异常增高，骨髓可见巨幼红细胞，检直发现肝脏内N5-甲基四氢叶酸转移酶的活性低于正常，引起N5-甲基四氢叶酸储积于体内，而其他的活性型叶酸缺乏,结果造成骨髓内巨幼红细胞的增生治疗困难

⑧谷氨酸亚氨甲基转移酶缺陷患者的智力及身体发育不全，并伴有贫血，骨髓细胞轻度巨幼变血清内的叶酸浓度尽管增高，可是由尿内排泄的亚胺甲酰基谷氨酸却异常多这是由于亚胺甲基转移酶的活性降低，使组氨酸的代谢发生障碍，因而导致中间代谢产物亚胺甲酰基谷氨酸的排泄增加所致小儿巨幼细胞性贫血的并发症可并发黄疸、紫瓶、鼻出血、心脏扩大、心功能不全、吸收不良、舌下溃疡、手足对称性麻木、感觉障碍、智力障碍、发育落后或智力倒退、踝阵挛等小儿巨幼细胞性贫血的预防和治疗方法加强营养知识教育，应提倡母乳喂养，合理喂养，及时添富含维生素B12及叶酸的食品婴儿孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠期应补充叶酸纠正小儿不良饮食习惯及不正确的烹调方法在营养性巨幼细胞贫血高发区，应积极宣传改进食谱对慢性溶血性贫血或长期III服用抗癫痫药者，应给予叶酸预防性治疗，全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B12一次小儿巨幼细胞性贫血的西医治疗

（一）治疗

1.去除病因首先应去除病因如喂养不当应予以纠正，慢性腹泻应予以治疗对于不能根治的先天性缺陷，只能采用补充或替代疗法如有原发病应积极治疗一般的营养也应加强

2.叶酸叶酸不能改善维生素BI2缺乏引起的神经症状，故在无明显神经症状的巨幼红细胞性贫血可用叶酸进行治疗每天口服叶酸5〜15mg,维生素C300mg;后者可加强前者的疗效

3.维生素BI2营养因素引起的维生素BI2缺乏者，可给予维生素B12，每3天肌内注射O.lmg，共2〜3周其他原因引起或病情严重者可每月1次，每次mg,待血象正常后，减量维持

4.维生素B6为改善神经系统症状，可适当加用维生素B6O

5.铁剂治疗期间要适当加服铁剂以供造红细胞所需

6.输血严重贫血已引起心功能不全者，应小量多次输血，以减少慢性缺氧输血时点滴速度要缓慢

7.补钾严重巨幼红细胞贫血病儿在治疗开始48h,血钾可突然下降，加之心肌因慢性缺氧，可发生突然死亡，严重巨幼红细胞性贫It患儿，III治疗时应同时补充钾盐

（二）预后及时、正确诊治，预后多良好但如病程迁延，已发生神经系统器质性病变则造成永久性的神经系统损伤。