2024胃黏液分泌性腺癌（全文）

胃黏液分泌性腺癌全文2024胃腺癌是胃癌gastric adenocarcinoma,GAC gastric cancer,最常见的病理学类型，占比例＞根据病理特征的差异,GC GC95%目前已提出多种不同分型方式但传统分型方式大多关注单一病理特征，GC亚型覆盖度不足，未与病人预后关联，临床应用有限,且部分定义GC GC间存在交叉，亟需提出更具临床价值的病理新分型黏液性腺癌作为一GC组起源于上皮组织，以黏液分泌异常亢进为特征的肿瘤，广泛存在于胃、肠、乳腺、卵巢、前列腺等各种组织长期临床实践发现,胞质或基质具有黏液分泌功能的亚型，具有更恶性的表型和更差的预后因此，笔者团GAC

[3]o队提出一种新型分型方式，将具有胞质或基质黏液分泌特征的GAC GAC定义为胃黏液分泌性腺癌gastric mucus-secreting adenocarcinoma,将无胞质或基质黏液蓄积的定义为胃非黏液分泌性腺癌GMA,GAC将其他非gastric non-mucus-secreting adenocarcinoma,GNMA,腺癌的亚型归类为特殊类型通过辨析该分型与其他分型的差异，GC GC梳理其发展脉络，旨在阐明该新分型的理论基础和临床意义，为的精准GC诊治提供参考和借鉴传统病理分型1GC传统病理分型包括分型、分型、日本胃癌协会GC BorrmannLauren日本《胃癌治疗指南》Japanese GastricCancer Association,JGCA提出的分型方法及世界卫生组织World HealthOrganization,在阻碍了化疗药物的渗透，对化疗的反应性较差研究结果表明,GMA和弥漫型病人对氟尿啥咤和顺伯类化疗，如表柔比SRCC GCECF/ECX星、顺钳与氟尿喀咤/表柔比星、顺伯与卡培他滨方案不敏感，但对于丝裂霉素、阿霉素和多烯紫杉醇的敏感性可能更高［］由于C41GMA部分表现为型或型，该部分病人的高细胞程序性死亡-配体MSI EBV-1表达及高肿瘤突变负荷特征使其更具免疫治疗价值［］如表现PD-L142,为型的使用抑制剂治疗可能受益［］此外，术前MSI MACPD-L127接受钳类-氟尿嗑咤辅助化疗的高度和病毒亚型胃/55-FU CTxMSI EB癌可能获得较好的生存结局［］本课题组前期研究也发现，铜离子在43中高度富集，而发生淋巴结转移和脉管浸润GMA P=

0.0387P=

0.0072的病人中铜离子含量更高，提示病人可能对于铜离子更加敏GMA GMA感；利用铜死亡方式进行抗肿瘤治疗，有望为病人提供新的治疗选择GMA［］44结语4根据是否存在胞质或基质黏液分泌这一病理特征,本文将分为和GAC GMA两大类相较于具有分期晚，进展迅速，易GNMA GNMA,GMA TNM于发生侵袭转移，根治性切除率低，预后差等病理特征，且在遗传学、影像学、治疗特征等方面与存在诸多差异该分类方式基于临床观察和GNMA病理检查结果，兼具可靠性与实用性，易于判读，便于在临床实践中推广应用同时其对亚型的划分更明确，可预测病人预后，有助于个体化治GAC疗方案的选择，有望推动新的病理分型方式的诞生GC然而，当前对于该分型方式尚缺乏相关临床及基础研究，其临床价值仍待进一步研究与探索后续需开展多中心、大样本临床研究以验证该分型的可靠性及预测预后的准确性，通过机制研究探索中黏液产生、分GAC泌的具体机制，开展长期随访研究验证该分型的远期预后价值，同时结合其分子遗传特征提升该分型的准确性，并通过制定标准与指南进一步促进该分型的推广应用，为的精准诊疗和预后评估提供更为科学的参考和指导GAC分型等WHO分型从大体病理学层面，根据肿瘤的外观和浸润方式对Borrmann进行分型分型根据腺体的生长和排布方式将分为肠GC LaurenGC GC型和弥漫型类，并逐渐将其扩展为肠型、弥漫型、未分型和混合型类以24便于临床诊疗及研究工作［］由于弥漫型和肠型病人在病理特征、复发4转移模式、原发部位和预后等方面存在显著差异，分型对于预测病Lauren人预后、指导治疗方案选择方面具有一定的应用价值但由于该分型过于简化，且部分病人无法纳入而被归为未分型，忽略了某些特殊的亚型，GC GC在一定程度上限制了其临床应用尽管有研究结果发现，改良分型Lauren是影响病人预后的独立危险因素，但并未得到临床广泛应用［］GC5o日本《胃癌治疗指南》主要根据组织学类型对进行分类第GC2版日本《胃癌治疗指南》将分为普通型和特殊型大类，其中普通型包GC2括乳头状腺癌管状腺癌1papillary adenocarcinoma,PAC2O包含高分化型和中分化型低分化tubular adenocarcinoma,TAC,3腺癌，包含实体型和非实体型印戒细胞癌4signet-ring cellcarcinoma,黏液腺癌特殊型则包含SRCC5mucinous adenocarcinoma,MACoo腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌和其他肿瘤类型［］该分型在修订中不断细6化［］在第版日本《胃癌治疗指南》和第版日本《胃癌处理规约》7615中，将和归为分化型，将低分化腺癌、及侵入黏膜下层PAC TACSRCC的归为未分化型，进一步丰富了分型体系［］尽管日本MAC GC8-10o《胃癌治疗指南》提供了详细的肿瘤特征分类，为制定个性化诊疗方案提供了参考，但由于其分型复杂，对专业经验要求高,且各分型的差异未能完全反映病人预后差异，因而在临床中应用和推广受限分型是临床最为常用的组织学分型体系，也是制定诊WHO GC GC疗指南的主要参考依据分型从肿瘤定位、临床特征、流行病学等多WHO角度客观、系统地描述了肿瘤的分类，并提出了严谨且准确的诊断标准第版分型中将分为上皮性肿瘤、非上皮性肿瘤和继发性肿瘤3WHO GC3类［］第版分型对分型作了较大调整，主要分为上皮性114WHO GC肿瘤、间质瘤、淋巴瘤和继发性肿瘤类［］而在第版分型4125WHO中，进一步整合和丰富了分类，分为良性上皮性肿瘤及前驱病变和恶性GC上皮肿瘤两大类其中恶性上皮肿瘤包括个小类，腺癌类型包括:未另81说明的腺癌，即、壁细胞癌not otherwisespecified,NOS TAC2混合亚型腺癌，即乳头状腺癌、微乳头状癌、黏液表皮样癌、、NOS NOSMAC、低黏附性癌、SRCC poorlycohesive cells-gastriccancer,PCC-GC髓样癌伴淋巴样间质、肝样腺癌潘氏细胞癌其他还有如鳞状细胞癌、NOS腺鳞癌、未分化癌等，共同构成分型体系［］该分型有助NOS WHO13于标准化分类，促进临床交流，指导诊治和评估预后相较于GCGCLauren分型和日本《胃癌治疗指南》，该分型更加关注恶性上皮肿瘤的临床与分子病理学，提供了更详尽的分类与诊断信息，并能在一定程度上预测病人的生存结局，并影响治疗决策口］4但分型同样存在分类复杂，难以精准诊断，易误报漏报的问题，且对WHO于早期的分型和治疗价值有限，有研究结果表明利用分型并未对GC WHO内镜切除治疗提供有益的指导口同时，基于组织学特征差异的分型限制5]了对不同亚型的分子和遗传学特征差异的理解，且不同亚型预后差异不显著，对临床预测病人预后及选择治疗方式的指导性有限的概念及亚型辨析2GMA基于前述问题，笔者拟提出一种新型分型方式，即根据是否具有胞质GAC或基质黏液分泌特征将分为和两种亚型，以期为病人GAC GMA GNMA临床诊断、预后判断和精准治疗提供参考的病理主要表现为癌细胞内外丰富的黏液蓄积结合第版GMA5分类，笔者将、、、混合，性腺癌WHO GC MAC PCC-GC SRCCmixed等具有胞质或基质黏液分泌的归类为adenocarcinoma,MA GACGMA,而将、等无胞质或基质黏液蓄积的腺癌类型归类为也可TAC PACGNMA,称普通型腺癌见图gastric traditionaladenocarcinoma,GTA,1

[13]o其他非腺癌的亚型，如鳞癌、腺鳞癌等，则归类为特殊类型新分GC

[16]型与传统分型方式差异显著，但也存在着概念的交叉，见表口根据该分型方法，的独特病理和临床表型得以凸显，但其所17]GMA包含各亚型的特征及差异有待阐明根据定义，指肿瘤基质中的细胞外黏蛋白体积占

2.1MAC WHOMAC肿瘤体积的比例＞癌细胞产生大量黏液并积存于癌巢中形成50%“黏液湖”，肿瘤细胞漂浮于“黏液湖”中，呈巢状或团块状生长日本《胃癌治疗指南》对的定义与定义类似，认为胃间质中大量黏液池MAC WHO形成是的典型特征［］按此特征，可归为亚型之MAC7-8MAC GMA一，预后相对更差口］8与与在中占〜

2.2PCC-GC SRCC PCC-GC SRCCGC20%54%根据年版分类PCC-GC指肿瘤由孤立的或排列成小群的肿2019WHO GC,瘤细胞组成，没有形成良好腺体的指一种由孤立或小群含有胞GAC;SRCC浆内黏蛋白（黏蛋白体积占细胞质体积比例＞）的肿瘤细胞组成的50%GAC,在染色下可见细胞内黏蛋白丰富,细胞核偏心分布［］与HE13SRCC的主要病理差异在于的黏蛋白分布于胞浆内而非细胞外由于MAC SRCC和两者的概念自提出后经历了多次演变，导致当前有研究PCC-GC SRCC者对两者的认知存在一定的混淆在第版分类中，被视1WHOGC SRCC为的一种亚型，但并未提出的概念［］直到第版GC PCC-GC194WHO分类中，已被重新定义为的一种亚型口］由于GC SRCC PCC-GC2提出之初与存在概念的交叉，难以准确区分和界定，国际PCC-GC SRCC胃癌协会欧洲分会专家组发布的专家共识将印戒细胞＞的定90%PCC-GC义为印戒细胞含量为的定义为含有印戒细胞〜SRCC,10%90%PCC-GC（）成分的而印戒细胞＜的signet ringcell,SRC PCC-GC,10%PCC-GC称为未另说明的［］因此，属于两者均属PCC-GC20SRCC PCC-GC,o于的重要组成部分GMA是由腺样（梁状或乳头状）成分、印戒细胞或低黏附性癌

2.3MA MA细胞成分组成的亚型，在中占由于中存在印戒〜GAC GC6%22%MA细胞或低黏附性成分，故也将其纳入的定义目前对于的各成分GMA MA占比并没有明确的定义，部分原始资料提示任何印戒细胞或低黏附性细胞比例都与不良预后相关但根据国际协会欧洲分会专家组发布的专家共识，GC若肿瘤仅在浸润边缘等区域存在极少的或成分，则仍将其视SRC PCC-GC为单纯的亚型［］GNMA20尽管本文提出的和分型均基于组织病理学，但两者GMA GNMA在肿瘤大小、分级、分期、治疗方式及预后中均存在显著差异各亚型GMA在进展期中整体预后更差［］笔者认为采用该分型方式更加贴合GC21临床实际，有助于指导临床诊断，对病人进行精准预后判断,并有望针GC对其黏液分泌特征进行治疗干预，提升病人长期生存率的特征及治疗前景3GMA由于包含了多种亚型，其兼具、等多种亚型特征，尽GMA GC MAC SRCC管与的总体差异仍有待进一步研究，但通过分析各亚型的病GMAGNMA理、遗传、影像特征，可对的总体特征形成初步认知，并指导GMA GMA的治疗病理学特征等［22］研究结果表明，的发病年龄较大，

3.1Yuan MAC诊断时分期晚，预后不良，更易发生腹膜和远处转移，手术根治率较低SRCC和表现出相近的病理学特征，其发病较年轻，分期较晚，分级较PCC-GC高，预后差，易发生弥漫性浸润，淋巴结更易受累，更易发生远处转移，R手术率低［］同样具有发病年龄较早，分期更晚，肿瘤侵23-24MA TN袭性强，晚期病人的预后明显较差等病理学特点［］总体而言，25GMA较均呈现分期晚，进展迅速，易于发生侵袭转移，切除GNMA TNMR0率低，预后差等特征，这些病理特征可能与分泌水解酶，进而破坏癌GMA周的基质结构相关口］阿利新蓝-过碘酸-雪夫染色（染色）8AB-PAS可将中性黏液染为红色，将酸性黏液染为蓝色，混合性黏液则染为紫色GMA各亚型都可被染色，但以酸性黏液为主，而以中性AB-PAS MAC SRCC黏液为主，且均有混合性黏液遗传学特征根据胃癌分子分型，、和更

3.2SRCCPCC-GCMA倾向于基因组稳定型（型），部分表现为病毒阳性型（型）和GS EBEBV（或）微卫星不稳定性（）［］microsatellite instability,MSI26MAC更倾向于高但其免疫、基质和微环境评分与等弥漫性肿瘤接近MSI,SRCC［］和中通路突变频率较低，基因组拷贝27MAC MAPIK3CA/AKT数变化较小，肿瘤突变负荷更低［］而肠黏膜的杯状细胞特征基因如

28、、和在胃肠道中显著高表达REG4SPINK4FCGBP MUC2,MAC［］在中，伴随成分的增力口，、、29SRCC SRCMUC2MUC5AC等蛋白表达水平升高［］在中，常可检测到、ABPAS30PCC-GC TP

53、、等基因突变［］钙黏蛋白（）、CDH1FGFR2RHOA31E-cadherin连环蛋白（）的低表达及血管内皮生长因子（）的高表6P-catenin VEGF达部分解释了和病人预后不良的原因此外，笔者团队前MAC PCC-GC期研究结果证实，相关基因与细胞内吞作用、细胞骨架调节、胶原蛋GMA白及蛋白聚糖合成、铜离子响应性等具有相关性中巨噬细胞、GMA M2静息肥大细胞浸润水平高，而激活细胞水平低，提示存在免CD4+T GMA疫抑制微环境、、是的特征基因，在CMTM8RTKN TOMM34GMA GMA中显著低表达并通过促进静息肥大细胞和巨噬细胞极化发挥促癌作用口M26]影像学特征检查显示和病人胃壁显著增厚,呈胃

3.3CT MAC SRCC壁中层低密度，多表现为分层强化，门脉期强化更明显，且更易导致浆膜侵犯，见图在使用氟-氟代脱氧葡萄糖2[32-33]o18正电子发射计算机体层显像18F-flurodeoxyglucose,18F-FDGpositron emissiontomography andcomputed tomography,检查时，和的最大标准摄取值PET-CT PCC-GCMACmaximum显著低于和甚至导致假standard uptakevalue,SUVmax TACPAC,阴性，这可能是因细胞膜表面缺乏葡萄糖转运蛋白GMA1glucose的表达，且黏液含量较多，对摄取较transporter1,GLUT118F-FDG少所致错标记的去铁胺-西妥昔单抗更适8989Zr-DFO-Cetuximab用于病人的显像和监测，其兼具的放射性、的螯合能力MAC89Zr DFO及西妥昔单抗的靶向结合能力，能够精准靶向中高表达的其长GMA EGFR,半衰期和高分辨率也增加了成像的敏感度和特异度研究显示，细胞系MAC对的摄取显著高于和标记的89Zr-DFO-Cetuximab18F-FDG89Zr去铁胺-帕妥珠单抗由于成纤维细89Zr-DFO-Pertuzumab[34-36]胞活化蛋白在上皮性肿瘤相关成纤维细胞表面高表达，抑制剂FAP FAP可与特异性结合，标记放射性核素后实现肿瘤的可视化评估，FAPI FAP钱标记的已被开发为新型显像剂并在多种肿瘤诊断中得以6868Ga FAPI应用［］临床实践结果显示，具有良好的靶本比，对37FAPI PET/CT肿瘤原发灶及转移灶的检出率高于诊断效能也更优，可以清FDG PET/CT,晰显示胃肠道、提示有助于鉴别因此，MACSRCC,68Ga-FAPI GMAo相较于和两种标记物18F-FDG,89Zr-DFO-Cetuximab68Ga-FAPI在病人的检查中可能具有更好的应用价值GMA PET-CT治疗特征手术是治疗的主要方式由于浸润性强、边

3.4GC GMA界不清且分期更晚，其手术方式也与存在差异病人手术方GNMA GMA式的选择需综合考虑肿瘤分期、位置、浸润转移、术后风险等因素，对于早期病人，推荐采用更宽边缘的内镜切除术，对淋巴结转移风险较高者SRCC则建议采用宽切缘肉眼至少＞的根治手术淋巴结清扫术,而对于2cm+D2晚期则应选择性地使用术前新辅助化疗方案或手术治疗+辅助化疗，SRCC推荐胃全切或胃次全切除淋巴结清扫术的标准术式+D2［］等［］研究结果发现,对于远端胃的、38Boubaddi39SRCCPCC-GCO及病人，采用胃全切除术并未给病人带来获益，甚至增加了术后并发症MA的风险，胃次全切除术可能是更优的选择对于晚期和接受MACSRCC,R手术后生存率也未显著增高［］40化疗是病人重要的辅助治疗手段，但由于中黏液的存GC GMA。