急性髓细胞白血病治疗新进展

【关键词】急性髓细胞白血病基础探讨临床治疗急性髓细胞白血病是一种常见的血液恶性肿瘤，占全acute myelocyticleukemia,ami部急性白血病的左右，发病率大约为万人美国年中发病病例为例左70%46/10200410000右，每年死亡病例为例左右，占左右，是严峻危害人类身体健康的疾病急性髓细胞白710070%血病治疗在近年来已经取得很大进展，无论是在基础探讨或者临床治疗±对于急性髓细胞白血20o病的治疗，如分子靶向治疗、诱导分化治疗、联合化疗、造血干细胞移植等多种治疗方法已经取得可喜疗效，部分白血病还成为可治愈的恶性肿瘤之一［］现将目前急性髓细胞白血病的基础1O探讨和临床治疗的进展做一综述基础探讨

1.的分子靶向治疗酪氨酸激酶的基因在不成熟的造血细胞、胎盘、性腺和脑11am1-3flt3组织中都有表达［］的急性髓细胞白血病都有高水平的表达〜〜2o70%100%ami f30%50%的有突变伴有基因突变的预后不良基因突变时，酪氨酸激酶活性增加，引起白血病ami ami,细胞增殖针对的抑制性靶向药物至少已研制出四种、flt3cep2701mln

518.pkc412s日本儿童血液中心应用酪氨酸激酶抑制剂治疗例复发有例完su25416su2541612ami,6O全缓解者用单药维持持续达个月年美国报道〜cr,cr su25416,cr10200230%40%ami伴有突变，预后不佳，经用抑制剂治疗伴有突变的的期探讨，可flt3flt3flt3ami ilii使这类获得ami cr法尼基转移酶抑制剂基因在细胞信息传递系统中起重要作用，探讨发觉12ft ras有基因突变及其异样表达，基因在作用之前须要的激活，法尼基转移15%~25%aml rasras ft酶抑制剂通过阻断法尼基化来防止基因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及活化探ras讨较多的法尼基转移酶抑制剂有、主要用于复发、r

115777.sch-66336bns-214662,ami慢性骨髓细胞白血病、骨髓增生异样综合征和骨髓纤维化是抑制剂，cml mdsr115777ft已试用于临床治疗急性髓细胞白血病［］3膜蛋白是一种分子质量为的膜蛋白，是髓系造血细胞特异的膜抗原，13cd33cd333912kci在各种骨髓祖细胞、部分早幼粒、中幼粒、晚幼粒细胞表达，患者细胞表达抗90%ami cd33,cd33单抗可以靶相结合白血病细胞将一种抗生素-加利东酶素cd33+结合在此单抗上，成为一种有效的治疗复发的靶向药物，商品名为calicheamin ami［］用单一药物治疗例阳性第一次复发的总的mylotarg4,5mylotarg142cd33ami,有效率为，其中达中性生存期个月可与30%42/14216%23/142cr,519mylotarg其他化疗合用治疗与氟达拉宾、阿糖胞苜和环抱素合用治疗例率amlo mylotarg39ami,cr中位生存期个月［］是个比较志向的靶抗原46%,86cd33基因是滤泡型细胞淋巴瘤/白血病14bcl-2bcl-2b bcell的缩写，人基因是从与滤泡性淋巴瘤相关的七lymphoma/leukemia-2,bcl-2bcl-2染色体易位的断裂点克隆到的在此易位中，从其正常位点易位到与位于14:18bcl-218q21的免疫球蛋白重链座位并列的位置，这导致在淋巴瘤细胞中该基因的14q32igh转录后动以及蛋白的过度表达该基因的功能是抑制细胞凋亡，在有些增殖快的肿瘤中以及bcl-2有些难治性白血病中高表达设计反义寡核甘酸如已试用于临床的对有些难治性白bcl-2g3139,血病有治疗作用［］反义分子以为攻击目标加速细胞凋亡7o bcl-2g3139bcl-2bcl-2反义分子通过调整蛋白家族起作用小组发觉，可以有㊀abt-737bcl-2andre ff abt-737效杀灭细胞株及从患者得到的无趣细胞，成为可以治疗不同类型白血病及癌症的崭新疗ami ami法细胞中假如同时有另一种抑制凋亡蛋白过度表达，则没有效果对髓细ami mcl-1abt-737胞白血病来说，或许比更重要，因为细胞中水平很高时，药物往往不起作mcl-l bcl-2mcl-1用，而且这类患者预后更差新型蛋白质-美国宾西法尼亚高校医学院探讨人员发觉了与急性髓细胞白血病15tribbles有关的新型蛋白质它与人类恶性肿瘤的干脆关系是第一次被阐述这是一种新ami-Nibbles的人类癌症相关蛋白，在造血干细胞中表达，与有关第一，对小鼠进行基因修㊀tribbl sami饰，使其造血干细胞中表达后，这些小鼠均发生其次，时㊀tribb1s-2trib-2amlo ami常发生突变，而抑制了此蛋白的作用第三，患者血样中蛋白c/ebpa trib-2ami tribbles水平上升事实上起到一个支架的作用，将多种物质结合在一起形成复合体，调整蛋白㊀tribbl s降解正常细胞功能须要蛋白降解，但基因的表达错误将导致抑制肿瘤的蛋白如肿瘤抑㊀tribbl s制因子降解对患者基因表达的筛查中发觉，缺陷的患者基因表达水ami c/ebpa tribbles-2平上升肺癌及其他肿瘤时也发生缺陷，提示在其他肿瘤中也存在失调，㊀c/ebpa tribbls-2这更进一步支持通过作用于蛋白质降解过程来治疗恶性肿瘤的思路［］8基因基因最初是从一种急性的前髓细胞白血病细胞系中分别出来的，它16rig grig gnb4编码一种的细胞质蛋白质，这种蛋白质能够被全反式维甲酸处理所诱导在60kd atra rig一和基因的基础上，又发觉了个新的基因受㊀retinoic acidinduced generig g8的上调，将它们命名为、、、、、、、其中，在作用早期atrariga bc dh jk lrig katra8o上调，通过影响细胞骨架的装配和整合素的信号通路使诱导细胞分化［］h actinineapl9中科院上海生科院的陈竺院士和上海瑞金医院童建华教授对白血病细胞的基因探讨的最新发rig g觉细胞中的异样表达能够导致在过渡阶段细胞的明显聚集变更几种重要的u937rig ggl/s细胞周期调整因子能够使细胞发生生长停滞能够通过与蛋白相互作用来变更rig gjabl jabl蛋白在细胞中的分布，并且可以通过防止发生依靠性和泛素/蛋白体介导的降解来增加p27jabl细胞中的水平在下调过程中的起作用，而的下调会导致的上调p27rig gc mycc mycp21又与细胞周期的停滞紧密相关由于和能够相互增效来抑制细胞内这两种化合p21ifn a atra物触发的途径，因此推想还可能是和之间的信号交谈的一个关键分子节点［］rig gatra ifna10o.临床治疗2多药耐药逆转剂的运用随着年龄的增加原始白血病细胞出现多药耐药21multidrug表型增加是基因蛋白，它是细胞膜的跨膜蛋白，它的作用resistance,mdr p gp mdrl是能量依靠的药物解除泵，随着年龄的增加，的表达和药物泵出增多小于岁的白血病患p gp35者，药物泵出率为岁为大于岁为岁〜〜17%,355027%

[11],5039%,5668平均为岁的为探讨发觉，表达与低的”率和存活总数下降及无6871%

[12]o mdrl/pgp病生存率有关是的抑制剂，多药耐药逆转剂的运用〜

[1317]o psc-833valspodar pgp成为目前探讨的热点在期临床试验中多药耐药逆转剂有种，其中〜i i6psc-833疗效最佳但是等探讨结果得出多药耐valspodar bronnovan derholt,knauf

[18]药逆转剂的运用并没有在岁或者大于岁的老年患者治疗上提高率psc-8336060ami cr全反式维酸和双诱导治疗年22a alltrans retinoicacid,atra as2c31986上海血液学探讨所在国际上首先应用治疗例，例取得完全缓解进一步的临床atra apl2423探讨结果指出，用与化疗合理组合治疗，率可提高到全反式维〜apl atracr90%95%

[19]甲酸主要是诱导分化，明显提高的率，但简单产生耐药和复发在诱导凋亡同时apl cras2o3也有诱导分化作用，不仅对初发有效，而且对治疗后复发的也可奏效as2o3apl atraapl

[20]体外探讨表明，能够诱导细胞株一种具有典型特征的细胞株和对全〜o

[2123]as203nb4apl反式维甲酸耐药的细胞株发生凋亡这种作用是通过其能快速有效地调整apl as2o3pml rara蛋白的亚细胞定位，进而降蛋白而致临床阅历表明、双诱导可能是治pml raraatra as2o3愈的最好方法瑞金医院多例的应用结果指出，其复发率低于单用或apl100atraas2o3

[24]体外试验证明二者对细胞有较好的诱导分化和凋亡作用，下调较快，还与apl pml/rara atra耐药细胞株之间有协同作用此方法已成为国际及国内治疗的金标准方案nb4apl。