心肾综合征治疗的新靶点

心肾综合征治疗的新靶点心肾综合征治疗的新靶点中华肾脏病杂志2013-12-12发表评论共享心肾综合征cardiorend syndmme,CRS指心脏和肾脏其中一个器官发生急性或慢性功能不全而导致的另一器官发生急性或慢性功能不全，最终导致心脏和肾脏功能共同衰竭的一组临床综合症候群CRS分为5型1急性心功能衰竭导致肾功能不全1型；2慢性心功能不全导致肾功能不全2型；3急性肾功能衰竭导致心功能不全3型；4慢性肾功能不全导致心功能不全4型；5系统疾病导致心肾功能同时障碍5型本文通过综述慢性肾脏病cKD和慢性心血管疾病CvD发病中的一些共同分子机制，包括肾素.血管惊慌素-醛固酮系统RAAS活化、活性氧ROS生成、一氧化氮N0合成、炎性反应以及RhoA/Rho相关卷曲螺旋形成的蛋白激酶ROCK信号通路在其中的作用，提出抑制ROCK信号通路可能是治疗CRS新靶点的新思路

一、ROCK的基本结构与功能Rho GTP酶属于丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶家族，相对分子质量约2000刚在哺乳类动物细胞内有RhoA、RhoB、RhoC、Racl和Rac

2、Cdc

42、RhoG、RhoD、RhoE等20余种，其中探讨最多及最透彻的是RhoAoRhoA通过自身折叠，在失活态RhoAGDP和激活态RhoA.GTPGo等对no万人进行的大人口基数的队列探讨发觉发生心血管事务（因冠心病、心衰竭、休克或四周动脉疾病住院）的风险与估算的肾小球滤过率呈反比尽管标准治疗方案在不断优化，很多CRs的发生仍难以避开，说明现有的治疗不能干脆有效的对抗全部的致病信号通路，而针对致病信号通路的治疗可能成为治疗心肾综合征的新途径ROCK活化通过调整RAAS活化、ROS产生、NO释放和激活炎性反应，导致内皮细胞功能障碍，成为CVD及CKD发病的共同中心环节，见图lo抑制ROCK活性很有可能成为CRs探讨和药品研发的新热点但现阶段临床应用ROCK抑制剂仅限于协助缓解临床症状和爱护心肾功能，尝试ROCK抑制联合现有治疗策略，可能为CRS的探讨和治疗带来新希望关键词心肾综合征CRS ROCK三严三实开展以来，我仔细学习了习近平总书记系列讲话，研读了中心、区、市、县关于党的群众路途教化实践活动有关文件和资料我对个人四风方面存在的问题及缘由进行了仔细的反思、查摆和剖析，找出了自身存在的诸多差距和不足，理出了问题存在的缘由，明确了今后努力的方向和整改措施现将比照检查状况报告如下，不妥之处，敬请各位领导和同志们指责指正、存在的突出问题一是学习深度广度不够学习上存在形式主义，学习的全面性和系统性不强，在抽时间和挤时间学习上还不够自觉，致使自己的学习无论从广度和深度上都有些欠缺学习制度坚持的不好，客观上强调工作忙、压力大和事务多，有时不耐性、不耐烦、不耐久，实则是缺乏学习的钻劲和恒心学用结合的关系处理的不够好，写文章、搞材料有时上网拼凑，求全求美求好看，结合本单位和实际工作的实质内容少，好用性不强比如，每天对各级各类报纸很少刚好去阅读因而，使自己的学问水平跟不上新形势的须要，工作标准不高，唱功好，做功差，忽视了理论对实际工作的指导作用二是服务不深化不主动工作上有时习惯于按部就班，习惯于常规思维，习惯于凭老观念想新问题，在统筹全局、分工协作、围绕中心、协调方方面面上还不够好存在着为领导服务、为基层服务不够到位的问题，参谋和助手作用发挥得不够充分比如，到乡镇、部门、企业了解状况，有时浮皮潦草，不够全面系统与基层群众谈心沟通少，没有真正深化到群众当中了解一线状况，驾驭的第一手资料不全不深，书到用时方恨少，不能为领导决策供应更好的服务三是工作执行力不强日常工作中与办公室同志谈心谈话少，对干部思想状态了解不深，疏于管理办公室虽然制定出台了公文办理、工作守则等规章制度，但执行的意识不强，有时流于形式比如，办公场所禁止吸烟，这一点我没有严格执行，有时还在办公室吸烟四是工作创新力不高有时工作上习惯于照猫画虎，工作只求过得去、不求过得硬，存在着求稳怕乱的思想和患得患失心理，导致工作上不能完全放开手脚、甩开膀子去干，缺少一种敢于负责的担当和气魄比如，做协调工作，有时真成了传话筒和二传手，只传达领导交办的事项，缺乏与有关领导和同志共同商讨如何把事情做得更好，创建性地开展工作五是深化基层调查探讨不够工作中，有时忙于详细事务，到基层一线调研不多，针对性不强,有时为了完成任务而调研，多了一些官气、少了一些士气往往是听汇报的多，干脆倾听群众看法的少；了解面上状况多，发觉深层次问题少比如，对县委提出的用三分之一时间下基层搞调研活动，在实际工作中却没有做到即使下基层，有时也是走马观花，蜻蜓点水，让看什么看什么,让听什么听什么在基层帮扶工作上，有时只注意出谋划策，抓落实、抓详细的少,对群众身边的一些小事情、小问题关切少、关注不够六是主观能动性发挥不够自认为在办公室工作多年，已经能够胜任工作，有自满心情，缺乏俯下身子、虚心请教、不耻下问的看法对待新问题、新状况，习惯于依据简洁阅历提出解决方法，创新不足，主观上存在满意现状，不思进取思想，主观能动性发挥不够七是对工作细微环节重视不够作为办公室负责人，存在抓大放小，不能做到知上、知下、知左、知右、知里、知外，有时在一些小的问题上、细微环节上没有做好，导致工作落实不到位，出现偏差八是工作效率不是很高面对比较繁重的工作任务，工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够仔细存在不推不动、不够主动，推一推动一动、有些被动比如，文稿材料的撰写，有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深化思索有时也存在着推诿扯皮现象，不能刚好完成，质量也难以保证对于领导交办的事项，有时跟踪、督导的不够，不能刚好协调办理，缺乏应有的紧迫感，缺乏开拓创新精神，致使工作效率不高

二、产生问题的缘由分析仔细反思和深刻剖析自身存在的问题与不足，主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造，不注意提高自身修养，同时受社会不良风气的影响，在详细应对上没有很好地把握自己，碍于情面同流合污产生问题的缘由主要有以下几方面

（一）自身放松了政治理论学习对政治理论学习的重要性相识不足，重视程度不够尤其是在处理工作与学习关系方面，把工作当成硬任务，把学习当作软指标，对政治理论学习投入的心思和精力不足，缺乏自觉学习的主动性和主动性

（二）宗旨意识有所淡化由于乡镇工作比较辛苦，从基层回到机关工作后，产生了松口气的念头，有时不自觉产生了优越感和傲慢自满的心情听惯了来自各方面的赞誉之声，深化基层少，对群众的呼声、疾苦、困难了解不够，没有树立较强的大局意识和责随意识，使得自己有时会片面地认为只要做好本职工作，完成领导交办的任务就行了，而未能完全发挥自身的主观能动性，缺乏做好工作应有的责任心和紧迫感

（三）忧患意识不强只是片面看到了自身工作生活环境的变更，吃苦耐劳的精神有些缺乏，开拓进取、奋勉有为、敢于冲锋、勇于担当的锐气有所弱化有做太平官的意识，身处领导岗位，求新、求发展意识薄弱，表率作用发挥得不够好，忽视了工作的主动性、主动性和创建性

（四）勤政廉洁意识有所弱化随着自身经济条件的改善，降低了约束标准，勤俭节约的传统美德有些淡化，对奢侈之风的极端危害性相识不足，没有引起高度重视诚然，造成自身存在问题的缘由远不止这些，还有很多，如自身的固化思维方式，缺乏居安思危的深层次思索等

三、今后的努力方向和改进措施查摆问题，剖析根源，关键在于洗澡治病、解决问题本人决心从党性原则动身，端正看法、仔细对待，在今后的工作中实行强有力措施，立行立改，取得实效

（一）求真务实办公室主任作为承上启下、协调全局、沟通内外的重要角色，要立足发展、改革的新形势、新状况，以务实的作风和良好的品质做出表率一是增加大局意识要站在全局高度想问题，立足本职岗位做工作要注意换位思索，真正做到想领导之所想、谋领导之所谋，及早提出比较成熟的看法和建议，供领导决策参考要擅长从纷繁困难的事务性工作中解脱出来，理清思路，明确目标，发挥自己应有的作用二是增加超前意识要仔细探讨领悟组织意图和领导思路，围绕领导关切的重大问题进行广泛深化的调查探讨，为领导决策供应真实状况和牢靠依据要广泛搜集资料，探讨各乡镇、机关单位的新状况、新阅历、新做法，借他山之石来攻玉，为领导提出决策预案因此，在想问题、办事情时，要赶前不赶后，尽可能早半拍、快半拍，提高敏感性，增加主动性唯其如此，才能变被动为主动，参谋才能参在点子上，助手才能助到关键处三是增加创新意识要强化服务理念，做深、做透、做好服务工作；要以协调、协作作为服务的主要手段和方法，做到服务不越位；要围绕解决难点和热点问题开展服务，切实通过服务和协调把大家普遍关切、关注的热点焦点问题解决好，以实际行动取信于民

（二）勤政为民办公室既是实行县委、政府决议的执行部门,也是督促落实县委、政府决议的监督部门破除官僚主义，勤政为民应当做好四件事一是擅长走进群众从群众中来，到群众中去，是党的各项工作能够取得胜利的一大法宝开展群众路途教化活动，破解官僚主义，依靠的依旧是人民群众工作中，要力戒高高在上、脱离群众、脱离实际的官老爷做派，多与群众接触，从群众中吸取才智和力气，养成问计于民的好习惯二是勇于解难事务实从严，是每个党员干部对待工作的正确看法要把这种看法落实到每一项工作中去，要戒除贪图淫逸、讲求舒适、怕吃苦、饱食终日、无所作为的不良作风，担当起肩上的责任，做到为官一任，作为一方三是简化办事程序要急群众所急、想群众所想，尽最大可能提高办事效率，加快办事速度，一切从实际动身，勤俭从政，效率为先四是接受监督联系群众更要信任群众，加强民主更要多听民声工作中时时到处应当考虑到群众利益，自觉主动接受群众监督，让工作开展得更有人气和活力

（三）艰苦奋斗要统筹制定领导干部办公用房、住房、配车、秘书配备、公务接待等工作生活待遇标准，落实不赠送、不接受礼品的规定，切实解决违反规定和超标准享受待遇的各种问题要结合治治病的要求，依据中心八项规定，边学边查边整改，比照镜子，深挖思想根源，净化心灵，摒弃享乐主义，坚持艰苦奋斗，以良好的精神状态和奋勉有为的面貌赢取人民群众信任

（四）廉洁自律作为党员干部，无论什么时候，群众本色不能变，群众情怀不能淡要自觉加强党性修养，牢记一心一意为人民服务的宗旨，净化思想、洗涤灵魂、增加党性、明确航向在始终保持为人民服务中追求高雅的生活情趣、锻造健全和谐的心理状态、之间循环失活态RhoA主要存在于细胞质，经鸟甘酸交换因子GEF催化转化为RhoA.GTPoRhoAGTP酶随即趋化至细胞膜胞质面并通过其竣基末端黏附于细胞膜一旦活化，RhoA作用于下游分子引起细胞效应ROCK是目前探讨最为清晰的RhoA.GTP酶下游效应器ROCK是一种相对分子量约160000的丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶，其氨基末端为催化域，中间为卷曲螺旋结构的Rho结合域RBD和竣基末端为包围着半胱氨酸富集区的PH结构域在失活状态下，ROCK催化域与RBD结构域和PH区域结合，构成自身折叠抑制当活化的RhoA与ROCK的RBD结构域结合，ROcK呈开放构象，功能活化ROcK有ROCKlROKB和ROCK2R0K仪两个异构体，分别由丽个不同的基因编码，有65%同源氨基酸序列这两种异构体在全身尤其是心脏和血管平滑肌中有高表达，R0CK1在肺、肝、脾、肾和睾丸中高表达，而ROCK2在骨骼肌、脂肪组织和脑组织中高表达ROCkl和R0cK2活化的分子机制并不相同，如前凋亡蛋白酶半胱天冬酶-3能选择性活化R0CK1；而T细胞和自然杀伤细胞释放的蛋白酶颗粒酶B能选择性活化R0CK2o目前认为ROCK是一系列细胞生物行为的分子开关，参加细胞移行、增殖、黏附和收缩等过程ROCK抑制剂的应用揭示了这些生物学功能的至关重要性，但目前应用的ROCK抑制剂为非选择性抑制剂，不能区分抑制ROCK1和ROCK2这两种异构体现广泛应用的两种ROCK抑制剂为Y-27632和法舒地尔或其活性代谢物羟基法舒地尔，其中法舒地尔是唯一被批准临床应用的ROCK抑制剂，主要应用于治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、冠状动脉痉挛和肺动脉高压等而高选择性ROCK抑制剂的研制已进入测试平安性和有效性阶段

二、ROCK抑制和他汀类药物的多效性他汀类药物是有效的胆固醇合成抑制剂，是心血管疾病一级预防和二级预防的主要药物越来越多的证据表明他汀类药物对轻中度CKD患者有心血管爱护作用他汀类药物的临床获益不仅仅是降低胆固醇，还与其药物的多效性有关药物的多效性是指药物的主要作用以外的药理作用，他汀类药物不仅能够通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇，而且可抑制异戊二烯类中间产物的合成，如焦磷酸法尼酯famesylpyrophosphate,FFP和焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯geranylgeranylpvmphosphate,GGPPo这些中间产物是多种蛋白质翻译后修饰的重要脂质连接分子，包括Rho-GTP酶，缺乏异戊烯化合物导致细胞内Rho-GTP酶失活因此，他汀类药物通过抑制异戊烯化合物导致Rho-ROCK蛋白失活人们刚刚相识到他汀类药物的药物多效性，其在CKD和CVD中的作用还有待深人探究三.ROCK抑制剂的干脆肾脏爱护作用糖尿病肾病是欧美等发达国家终末期肾脏病ESRD的最主要病因越来越多的探讨证明ROCK信号通路激活在糖尿病肾病发病中具有重要作用有探讨发觉在高糖介导的肾小球系膜细胞增生中，RhoA活化通过调控细胞周期蛋白P21发挥作用在血管内皮生长因子VEGF信号级联反应中Rho-ROCK起到重要作用，该级联反应是糖尿病微血管并发症的重要通路现已开展1型及2型糖尿病动物模型上的ROCK抑制剂药理作用的探讨有探讨者证明在2型糖尿病大鼠模型中应用大剂量法舒地尔100mg/kg可改善初发病大鼠的代谢指标，降低蛋白尿，削减肾小球硬化和间质纤维化我们的探讨也证明在2型糖尿病db/db鼠模型上低剂量的法舒地尔10mg/kg可削减白蛋白尿，减轻系膜细胞增生、W型胶原纤维增生和肾小球基底膜增厚目前普遍认为线粒体功能障碍是糖尿病微血管病的主要发病机制之一我们最新的探讨发觉R0CK1可通过磷酸化作用活化Drpldvn砌in-related protein1,使其向线粒体募集，导致细胞线粒体分裂增加，活性氧产生增加，促进足细胞和血管内皮细胞的凋亡，在糖尿病肾病的进展过程中发挥极为重要的作用在高血压小鼠模型中，ROCK通路显著活化，长期ROcK抑制可改善肾脏病进程及提高生存率，其机制是ROCK抑制可阻断单核细胞-巨噬细胞渗出、氧化应激和内皮细胞一氧化氮酶eNOS生成ROCK信号同时还参加肾脏纤维化单侧肾梗阻UUO鼠模型肾组织中ROCK-1表达上调与功能活化应用Y-27632可抑制单侧肾梗阻UUO鼠模型肾间质纤维化，降低TGF-1的前纤维化蛋白的mRNA表达有探讨发觉在UUO鼠模型上敲除ROCK1基因并没有减轻肾纤维化，推想仅ROCK1基因缺失不能起到预防肾纤维化作用，ROCK1和R0cK2联合缺失才能够起到肾纤维化爱护作用然而，ROCK1基因缺失在高血压及缺血再灌注损伤引起的心肌纤维化起到了爱护作用这些不同结果可能是由于不同的动物模型或是ROCK信号通路在不同类型细胞上的表达差异所引起

四、ROcK抑制的干脆心脏爱护作用ROCK不仅在他汀类药物的药物多效性中起到重要作用，而且在心血管疾病发病机制中起到举足轻重的作用Rho-ROCK参加多种心血管疾病的发病，如动脉粥样硬化、心肌纤维化与心肌肥厚虽然ROCK抑制对心血管爱护作用的分子机制尚不清晰，但其能改善心血管疾病的病理过程，如缓解血管炎性反应和降低内皮通透性近期的探讨证明巨噬细胞ROCK1在动脉粥样硬化中起到关键作用wang等对LDLR-/-动脉粥样硬化鼠模型进行ROCK1缺陷巨噬细胞骨髓移植，动脉粥样硬化得到显著改善Rikitake等发觉在R0CK1+/一鼠模型中，心肌梗死后心肌纤维化削减ROCK1+,-鼠模型中心肌纤维化削减，可能与细胞外基质蛋白和纤维化因子削减有关，如转化生长因子TGFB2和结缔组织生长因子ROCK1+/-鼠模型在心肌缺血再灌注损伤后不发生心肌纤维化和心功能不全ROcKl促进巨噬细胞转化为成纤维细胞，成纤维细胞生成胶原蛋白，最终介导心肌纤维化

五、ROCK介导的内皮细胞损伤在CRS发病中的作用很多临床探讨证明ROCK抑制在多种心血管及肾脏疾病中起爱护作用由于ROCK同时参加了CvD与cKD的发病，抑制ROcK很可能成为CRS治疗的共同靶点我们认为ROCK可能通过活化RAAs、增加ROs产生、调整NO释放和介导炎性反应等途径参加血管内皮功能障碍的发生，最终导致心脏和肾脏的联合功能障碍

1.ROCK活化和RAAS激活:RAAS抑制剂可显著延缓CKD进程，同时也延缓CKD患者的CVD发生ATI受体介导细胞肥大和移行需通过Gq和G12/13两种平行的信号途径，抑制任一条通路均阻滞ATI受体介导的信号功能G12/13信号途径是ROCK活化的关键已有探讨证明ROCK是ATI受体的下游效应器，ROCK活化通过介导JAK-STAT、MEK.ERK、MAPK和C-Jun使ATI受体细胞内信号通路活化，从而参加血管惊慌素H介导的细胞增殖、平滑肌肥大和炎性反应ROCK抑制剂法舒地尔减弱血管惊慌素n介导的细胞凋亡和蛋白水解血管外膜成纤维细胞adventitiafibroblasts,AF在血管重构中发生表型转化，转化为肌成纤维细胞myofibroblasts,MF,其识别特征为胞质中出现平滑肌肌动蛋白-smooth muscleactin,-sM-actinAngH刺激血管外膜成纤维细胞AF,ROCK活性明显增加,同时ROcK底物MY胛1的磷酸化水平明显增加运用Y27632可明显抑制AngH诱导的血管AF或MF表型转化标记蛋白-sM-actin表达这些证据均提示ROCK参加血管惊慌素H的信号通路调整

2.ROCK活化和ROs产生氧化应激在血管功能障碍中起到关键作用，基础及临床探讨均证明在CKD和CVD患者中ROS产物都明显上升而ROCK活化是ROs蓄积的重要调整因子现有的探讨已证明Rac-GTP酶通过活化NADPH氧化酶导致ROS的产生，Higashi等发觉ROCK参加Angll诱导的NADPH氧化酶相关切肌肥大，且该活化可被长效ROCK抑制剂法舒地尔所阻断在肾脏缺血再灌注模型通过ROCK抑制可以减轻ROs蓄积的损伤我们在糖尿病小鼠的探讨中发觉，ROCK1激活可促进足细胞和血管内皮细胞线粒体分裂，在线粒体来源的ROs产生中起关键作用

3.ROcK活化与NONO生成削减是内皮功能障碍的标记，而NO削减促进心脏及肾脏疾病的发生多项探讨均已证明ROCK活化通过下调eNOS,最终导致NO生成削减和内皮功能障碍ROCK可降低eNOS mRNA稳定性，同时抑制内皮细胞eNOS磷酸化ROCK抑制可通过P13K导致Akt磷酸化和活化，从而生成NOo另有报道ROCK通过阻断肌球蛋白轻链磷酸化抑制NO的下游信号通路因此，ROCK也是NO的重要调整因素

4.ROcK活化和炎性反应慢性炎性状态是心脏及肾脏疾病共同致病因素，ROCK活化通过炎性细胞浸润起到促炎作用ROCK活化参加白细胞穿越内皮、单核细胞及T淋巴细胞移行的过程活化的ROCK可同时介导肌球蛋白轻链MLC磷酸化，使内皮细胞收缩，最终血管对白细胞的通透性增加血管通透性增加是心血管炎性反应和重塑的关键病理变更在动脉粥样硬化、缺血心肌损伤、肺损伤和内毒素诱导的急性肾损伤动物模型中，ROCK抑制剂Y-27632能削减白细胞浸润和炎性反应阻断ROCK活化能明显削减其他促炎因子如TNF-仅和CXC趋化因子的产生ROcK还促进核转录因子NF KB的活化，ROCK能促进p65磷酸化并促进其迁移至细胞核内，从而触发NF.KB活化

六、总结和展望有学者对约2000例心功能衰竭患者随访

2.4年，发觉其中

70.3%的患者合并CKDo。