心脏射频消融导管产品注册技术审查指导原则

附件心脏射频消融导管产品注册技术审查指导原则本指导原则旨在给出系统的、具有指导意义的指南性文件，一方面有利于监管部门对心脏射频消融导管上市前的平安性和有效性进行精确的评价，另一方面有利于指导企业规范产品的探讨开发和生产管理本指导原则系对心脏射频消融导管的一般要求，申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充溢和细化申请人/制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由与相应的科学依据本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉与的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下运用本指导原则假如有能够满意相关法规要求的其他方法，也可以采纳，但是须要供应具体的探讨资料和验证资料本指导原则是在现行法规和标准体系以与当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以与科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整

一、范围本指导原则适用于一次性运用的心脏射频消融导管（以下简称导管）导管的适用范围为能够经血管腔道途径，把射频能量传递到目标组织，应具备“可操纵性”（即导管头端可控弯曲）与标测功能依据须要，导管还可设计成具有测温、阻抗监测、测压、磁导航、盐水灌注等功能

二、注册申报资料要求

（一）技术资料应当供应对导管进行全面评价所需的基本信息，应包含但不限于以下内容:的可接受准则不必符合相关标准制造商应依据风险可接受准则对危害清单中每一危害境况下的风险进行风险估计和风险评价风险评价的结果可以记入《风险评价、风险限制措施以与剩余风险评价汇总表》中

（六）降低风险的限制措施制造商应对经风险评价后不行接受的、或考虑可进一步实行措施降低的风险实施降低风险的限制措施在制定降低风险的限制措施方案时，应充分考虑产品国家标准、行业标准中有关降低风险的措施应确保降低风险的限制措施在研制初期得到有效的输入，并应对措施的有效性实施验证制造商应对实行降低风险的限制措施后的剩余风险以与是否会引发新的风险进行评价以上降低风险的限制措施、限制措施的验证、剩余风险评价等信息可以记入《风险评价、风险限制措施以与剩余风险评价汇总表》中

（七）结论制造商应对综合剩余风险是否可接受给出结论性看法，并对已有恰当的方法获得与本产品相关和出厂后流通与临床应用的信息进行阐述并作出承诺风险管理报告应由制造商的最高管理者（法人）或其授权的代表签字批准附录II临床资料

一、背景基于导管的射频消融治疗目前已成为快速性心律失常的常规治疗,包括房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房性心动过速、房颤、房扑和部分室性心律失常用于快速性心律失常射频消融治疗的导管系统上市前须要进行前瞻性临床探讨，以获得数据，证明其对治疗心律失常的有效性和平安性

二、探讨设计随机比照试验是验证快速性心律失常射频消融导管平安性和有效性最为科学、牢靠的方法由于不同的患者具有不同的人口学特征和临床特点，且手术胜利率和并发症的发生率还受到术者操作阅历等因素的影响因此，为保证试验组和比照组的可比性，最好的方法就是依据随机分组的方法将不同的个体分入试验组和比照组如无阳性比照，可与现有临床采纳的对于相同适应症的治疗手段进行比照假如因为临床可行性或其他缘由，无法采纳随机比照方式,也可采纳非随机比照临床试验，但应保证组间的基线均衡可比性为了保证病人的平安性和数据的完整性，建议采纳中心随机系统或中心注册系统

三、探讨终点

（一）主要有效性探讨终点参考或依据临床诊疗规范的治疗终点针对阵发性室上速导管消融，主要探讨终点即刻胜利率消融术后即刻旁道阻断，药物和/或电生理刺激不再诱发出临床心律失常针对室性心律失常导管消融，主要探讨终点即刻胜利率消融术后临床心律失常消逝或显著（大于等于80%以上）削减，药物和/或电生理刺激不再诱发出临床心律失常针对房扑导管消融，主要探讨终点即刻胜利率消融术后关键峡部双向阻滞，临床心律失常消逝，药物和/或电生理刺激不再诱发出临床心律失常针对房颤导管消融，主要探讨终点即刻胜利率消融术后达到相关术式终点要求；远期胜利率至少随访12个月，房性快速心律失常不再发生或发生削减（不服用抗心律失常药物状况下）

（二）次要终点

1.远期胜利率终点针对阵发性室上速导管消融，远期胜利率至少随访6个月，无临床心律失常复发针对室性心律失常导管消融，远期胜利率至少随访6个月，临床心律失常无复发或显著（大于等于80%以上）削减针对房扑导管消融，远期胜利率至少随访6个月，临床心律失常无复发针对房颤导管消融，至少随访12个月，房性快速心律失常不再发生或发生削减（服用抗心律失常药状况下）

2.平安性终点临床探讨中发生的全部不良事务必需上报特殊是如下主要并发症与器械和操作相关的须要处理的相关不良事务，包括气胸或血气胸、穿刺局部血肿、假性动脉瘤、动静脉疹、须要输血的严峻出血、房室传导阻滞、心肌梗死、心脏穿孔/心包填塞、膈神经麻痹、肺静脉狭窄、左房-食管瘦、短暂性脑缺血发作/卒中、死亡等

四、样本量的确定依据针对阵发性室上速导管消融依据当前国内外医学文献的报道，即刻胜利率应298%,考虑到室上速导管消融技术的成熟状况，因此，以即刻胜利率作为样本量计算的依据在非劣效界值5%、显著性水平取

0.05（双侧检验），把握度为80%,考虑10%的脱落率的状况下，每组样本量140例针对室性心律失常导管消融以当前临床有效性较成熟的右室流出道特发性室性心律失常作为参考，其即刻胜利率应290%,以其即刻胜利率作为样本量计算的依据在非劣效界值10%、显著性水平取

0.05（双侧检验），把握度为80%,考虑10%的脱落率的状况下，每组样本量160例针对房颤导管消融治疗据相关文献报道，肺静脉隔离胜利率95虬在非劣效界值5%、双侧显著性水平

0.

05、把握度80%时，考虑10%的脱落率的状况下，每组样本量330例同时申请典型房扑治疗的适应证时，考虑到典型房扑治疗的原理与房颤的相像性，在做房颤治疗的同时，需有至少20例典型房扑的临床验证治疗仅申请典型房扑治疗时，可参考阵发性室上速心律失常导管来进行

五、入选解除标准

（一）受试者入选标准年龄在1875岁之间；情愿参与试验并签署知情同意书并能完成随访〜针对阵发性室上速导管消融经临床症状和体表心电图诊断为房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房性心动过速针对室性心律失常的导管消融右室流出道特发性室性心律失常针对房颤、房扑导管消融阵发性房颤、典型性房扑；

（二）受试者解除标准左心室射血分数（LVEF）W40%；心功能NYHA III级-IV级；既往曾行射频消融术不胜利或复发病例；妊娠期妇女；有明显出血倾向或患血液系统疾病；急性或严峻全身感染，肝肾功能明显异样，或者恶性肿瘤与终末期疾病的患者；术前确定合并存在多种类型的快速性心律失常；合并有严峻器质性心血管疾病；近3个月内中风与其他脑血管疾病；血栓栓塞性疾病

六、随访为了保证数据的完整性和病人的平安性，随访率不得低于90%,临床探讨主办方应当制定标准的随访方案，如术后1个月、3个月、6个月、12个月详见本附录第3部分探讨终点，随访应包括症状体征、12导联体表心电图、24小时动态心电图监测或进行其他等效的心律监测方法如循环事务记录仪等

七、统计分析方法一数据分析数据分析时应考虑数据的完整性，全部签署知情同意并运用了受试产品的受试者必需纳入分析数据的剔除或偏移数据的处理必需有科学依据和具体说明临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集Full AnalysisSet,FAS、符合方案集Per ProtocolSet,PPS和平安集Safety Set,SS,探讨方案中应明确各分析集的定义全分析集中脱落病例，其主要探讨终点的缺失值的填补方法应在方案中事先予以说明，并进行灵敏度分析,以评价缺失数据对探讨结果稳定性的影响主要探讨终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线组间均衡性比较和次要终点应在全分析集和符合方案集的基础上进行；平安性指标的分析应基于平安集临床试验数据的分析应采纳国内外公认的经典统计分析方法临床试验方案应当明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目标值）等，界值的确定应有依据对于主要探讨终点，统计结果需采纳点估计与相应的95%可信区间进行评价通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而推断受试产品是否满意方案提出的假设不能仅将P值作为对主要探讨终点进行评价的依据试验组与比照组基线变量间应当是均衡可比的，假如基线变量存在组间差异，应当分析基线不均衡可能对结果造成的影响；分析时还必需考虑中心效应,以与可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响申办者应供应基于全部临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验组长单位依据此报告撰写临床试验总结报告

（二）临床试验实施与管理

1.不良事务的监测与应当实行的措施临床试验实施过程中出现的任何不良事务，无论是预期的还是非预期的,均应照实记录和报告，并由临床专家分析缘由、推断其与器械的关系对于严峻不良事务应依据法规要求与时上报；同时临床试验人员应当与时作出临床推断，实行措施，爱护受试者利益；必要时中止临床试验不良事务应作为结果变量参与临床试验的统计分析

2.为了保证数据的完整性和受试者的平安，随机比照临床试验应采纳基于互联网/电话的中心随机系统安排随机号，全部随机号不得二次运用该措施主要为了将全部入组病人的基本信息记录在中心计算机系统内，以备今后对其进行跟踪、核查心脏射频消融导管产品注册技术审查指导原则编制说明

一、编写目的心脏射频消融导管已在临床广泛应用，并且注册申报数量不断增加本指导原则旨在给出系统的、具有指导意义的指南性内容，以便于监管部门对心脏射频消融导管上市前的平安性和有效性进行精确的评价

二、有关内容说明

（一）产品的技术资料部分，旨在以统一的总结或概括的形式，给审评人员供应足够具体的信息，以履行他们的职责

（二）结合心脏射频消融导管的产品特点，本指导原则引入了差异检测的内容

（三）考虑该类产品因为适用人群的不同，导管结构、规格尺寸、技术指标等性能存在差异，因此，该指导原则内容仅适用于成人

（四）本原则中包含了临床试验方法的建议，编写单位认为通过这些方法可以为上市申请供应科学有效的支持性证据，但不应看作是强制要求制造商可建立自己的假设，计算样本量，并应当说明其合理性

三、编写单位国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心

1.产品的平安特性和性能特性

1.1设计特征产品的结构与功能的描述，内容应足够详尽，便于了解导管的性质和操作，应供应图样（例如照片/具体图纸等）和样品（必要时）对全部功能（例如但不限于测温、阻抗监测、测压、磁导航、盐水灌注等）、实现原理与途径、技术指标与质量限制的描述应足够详尽产品图示中注明部件名称，明确各部件所运用全部材料（含涂层）的完整资料至少包括每个材料的精确通用名与化学名称，有机高分子材料应列出其分子结构图、金属材料应列出其全部金属名称、成分与其牌号，无机材料应列出其结构式、结晶状况等资料应明确与导管兼容的设备与附件（射频发生器、延长电缆等）或给出兼容设备的技术规格，如射频频率、导管可承受的最大工作电压、工作电流、射频功率等

1.2物理性能

1.

3.1导管与各部件形态、尺寸（外径、长度、电极数与电极间距、弯形与范围等）、导管的可见性（如X射线可探测性）与电学性能等指标

1.

2.2机械和力学特性导管、各部件连接部位的连接牢靠性、抗拉强度、断裂力、泄漏、弯曲疲惫性等

1.3化学性能重金属、紫外吸光度、易氧化物、酸碱度、蒸发残渣、涂层性能等，应用环氧乙烷方式灭菌的产品需对环氧乙烷残留量进行限制

1.4生物平安性

1.

4.1每种材料的生产商名称、资质、材料的性能标准和企业的验收标准与相关的生物学评价报告，全部材料应逐一列出

1.

4.2产品的生物学评价应依据产品与人体接触部位、接触方式与接触时间，按GB/T

16886.1标准的规定要求进行评价,本导管属于与循环血液短暂（小于24小时）接触类产品

2.产品国内外探讨与应用现状分析，与已批准上市的同类产品等同性的对比资料具体描述与已上市器械的相像点和不同点以与相对于市场上同类常规产品在技术、设计和应用方面的创新性报告与相关资料

3.应供应产品包装与灭菌方法的选择依据，依据相关标精确认并进行常规限制，灭菌水平（SAL）应保证达到1X10-6灭菌过程还应开展以下方面的确认产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性与灭菌有效期与货架寿命

4.电气平安性供应产品符合电气平安标准的资料

5.设计和生产过程相关信息应包含产品的设计过程和生产工艺过程的资料可采纳流程图的形式，设计过程和生产过程的概述，但不能替代质量管理体系所需的具体资料

（二）风险管理资料制造商应依据YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，针对心脏射频消融导管的平安特征，从能量危害、生物学与化学危害、环境危害、有关运用的危害、功能失效与存储不当引起的危害等方面,对产品风险进行全面分析并阐述相应的防范措施，风险管理报告与相关资料的要求可参考附录I

（三）产品标准导管产品的技术要求应与产品设计验证和临床的结果一样

1.一般描述应给出产品型号规格、结构组成（给出示意图）、明确各部件的名称与制造材料（含涂层）（精确化学名称、金属牌号与通用名）、功能等内容

2.性能要求导管产品的技术要求应符合GB

9706.

1、GB

9706.

4、YY0778GB/T16886系列等相关标准的要求，对导管具有的测温、阻抗监测、测压、磁导航、盐水灌注等功能应明确其性能要求、参照标准与有效的验证方法

（四）注册/检测单元划分原则依据产品的结构组成、制成材料、功能、预期用途等状况划分注册/检测单元结构功能（如弯型、是否具有测温、阻抗、测压、磁导航、盐水灌注等功能）、制成材料（含涂层）、预期用途不同应划分为不同的单元注册如固定弯、可控弯；测温导管、测压导管、磁导航功能导管、盐水灌注导管应作为独立单元进行申报同一注册单元选择典型性产品检测时应考虑产品之间的差异性，应作相关检测

（五）临床资料临床资料的具体内容参见附录H

（六）产品说明书

1.应当供应完整的说明书并包含申报范围内全部型号产品/全部组成部分

2.应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、GB

9706.

1.GB

9706.4和丫丫0778等相关标准中的要求，且至少应给出以下内容

2.1明确的产品规格、型号、功能与结构（如电极数量、间隔、是否有标测功能与测温方式等）型式

2.2应包含导管运用的临床说明应明确导管的适应证

2.3应给出具体的禁忌证、警告、留意事项等内容，包括但不限于

2.

3.1导管运用资质的要求，如只能由受过心内电生理探讨、导管消融和心脏短暂起搏培训的医师运用

2.

3.2适用人群的说明

2.

3.3与X射线成像设备一起运用时，实行措施降低辐射的警告

2.

3.4电磁兼容方面相关的警告与措施，如起搏器和植入式心电复律器可能受到RF信号影响的警告对于术中并发症风险监控的警告与建议

1.

13.6运用前，检查包装完整性、导管整体状况、有效期等状况，如有异样不得运用

2.4应明确与导管兼容的设备与附件（射频发生器、延长电缆等）；或给出兼容设备的技术规格，如射频频率、导管可承受的最大工作电压、工作电流、射频功率等

2.5应给出导管的运输、储存条件

2.6应给出灭菌方式与有效期的说明

2.7应有不行重复运用的警告

三、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》

2.《医疗器械注册管理方法》（国家食品药品监督管理局令第16号）

3.《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）

4.《医疗器械临床试验管理规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）

5.GB

9706.1-2007《医用电气设备第一部分平安通用要求》

6.GB

9706.4-2009《医用电气设备第2-2部分高频手术设备平安专用要求》

7.YY0778-2010《射频消融导管》

8.GB/T16886《医疗器械生物学评价》

9.《Cardiac AblationCatheters GenericArrhythmia IndicationsforUsejGuidance forIndustry》

10.《Clinical StudyDesigns forCatheter AblationDevices forTreatmentof AtrialFlutter》

11.《Clinical StudyDesigns forPercutaneous CatheterAblation forTreatmentof AtrialFibrillation^附录I心脏射频消融导管产品风险管理资料要求

一、总要求制造商应供应产品上市前对其风险管理活动的评审所形成的风险管理报告以与相关的产品风险管理资料该风险管理报告应说明——风险管理安排已被适当地实施；——综合剩余风险是可接受的；——已有恰当的方法获得与本产品相关和出厂后流通与临床应用的信息除此之外，风险管理报告还应扼要说明——在产品研制的初期阶段，对风险管理活动的策划，和所形成的风险管理安排；——说明已识别了产品的有关可能的危害，并对其危害产生的风险进行了估计和评价；——在降低风险措施方面，考虑了相关平安标准和相关产品标准，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施；——通过产品性能测试、生产工艺检验、相关文件的审查、试生产等活动对风险限制措施的有效性实施验证；——制造商应对产品的平安性作出承诺

二、风险管理报告与风险管理资料内容

（一）职责权限制造商应明确参与风险管理活动的成员，包括风险分析人员、风险评价人员、风险限制措施制定人员与验证人员、风险管理过程评审人员以与风险管理报告的编制与审批人员，他们可能是同一组人，应列出其姓名、职务与责任范围其成员应具有与风险管理任务相适应的学问和阅历

（二）产品描述——通过照片、示意图和文字等形式说明产品的组成、型号规格——产品基本功能，以与是否有附加的测温、测压、盐水灌注、磁导航等功能——产品预期用途，适应症——产品工艺流程图

（三）产品适用标准，包括但不限于GB

9706.K GB

9706.4YY

0778、GB/T16886系列等标准产品的平安特征判定制造商应依据YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录C提示的问题，比照产品的实际状况作针对性的简明描述产品如存在附录C提示以外的可能影响平安性的特征的状况，也应作出说明最终形成一份《产品平安特征清单》

（四）产品的可能危害判定制造商应在《产品平安特征清单》的基础上，系统地判定产品在正常和故障两种条件下的可预见的危害并对危害的成因与后果进行分析，即说明危害、可预见事务序列、危害境况和可能发生的损害之间的关系形成一份产品可预见的危害与危害分析清单下表为心脏射频消融导管常见危害举例，仅作为参考，制造商应依据申报产品具体状况编写风险管理报告心脏射频消融导管常见危害举例如下可预见的危害可能的危害与患者接触材料（包括涂层材料）的毒性、致热生物相容性方面的危害源等与患者接触材料（包括涂层）的析出重金属、化学危害酸碱度等加工过程中运用的材料（溶剂、清洁剂等）未能有效清除环氧乙烷灭菌后的环氧乙烷残留微粒污染未能有效灭菌生物学微生物方面的危害产品包装未能有效阻菌导管、各部件连接部位的脱落导管受力导致断裂、泄漏机械能方面的危害导管抗弯曲疲惫性导管、各部位连接部位、端头有毛刺漏电流电极间短路电能方面的危害电介质强度热能方面的危害超出规定的温度导管可控性导管标测不准产品功能方面的危害导管不能取出温度限制与精度等导致温度测量不精确未按正确的规程进行操作产品运用错误的危害手术时，对其他协作设备的要求说明书不完整，不符合要求说明书、标签、标识方面的危标签、标识内容缺失、错误害标签、标识磨损、导管标识方法••••••

（五）对危害清单中每一危害境况下的风险进行风险估计和风险评价制造商应明确风险可接受准则，并对损害发生的概率和损害的严峻程度予以明确定义；产品国家标准、行业标准中如涉与了相关风险的可接受准则，该准则应作为制造商所确定的风险可接受准则之一，除非有证据证明其特定风险。