专利申请技术交底书-一种百里香酚浇泼剂及其制备方法

专利申请技术交底书-一种百里香酚浇泼剂及其制备方法

一、发明名称一种百里香酚浇泼剂及其制备方法

二、背景技术规模化畜禽养殖场的高密度饲养，畜舍的温度和湿度相对稳定，为寄生虫病的发生和传播创造了有利条件大多数寄生虫病表现为“亚临床症状”，常表现为慢性疾病，不断地蚕食养殖业的利润也有一些寄生虫病以急性病形式在畜群中暴发和流行，给规模化畜禽养殖场造成巨大的经济损失以猪疥蛾为例，猪疥蛾感染作为猪场最普遍、危害最大的外寄生虫，许多地区的感染率高达100%,严重危害猪的健康生长猪疥螭引起的剧烈发痒而影响猪的采食和休息，使猪只的增重减少疥螭的感染时可以使得皮肤受损伤，增加应激，影响猪体免疫力；母猪产仔数减少,弱仔、死胎增多百里香酚Thymol是一个单葩，是对异丙基甲苯对撒花烧的酚衍生物百里香酚最初是从百里草中分离得到的而得名的，萃取得到的百里酚是白色结晶固体，有令人愉快的芳香气味百里香酚化学名称为3-甲基-6-异丙基苯酚，化学式CioHiQ,与香芹酚是同分异构体,分子量

150.22常温下为白色至淡黄色结晶性粉末，易溶于乙醇等有机溶剂，微溶于水，沸点233℃/1atm,熔点48~51℃,其化学结构式见图1图1百里香酚的结构式许多植物源酚类物质对寄生虫表现出较好的触杀作用，同时，植物源酚类杀蛾药物具有无污染、无残留、用量少、价格低以及可阻止或延缓蛾类抗药性的众多特点已有研究报道，从百里香石油酸萃取物中分离鉴定出5种杀螭活性成分，各活性化合物对山磴叶蛾均有一定的触杀作用，其中，以百里香酚的杀螭活性最高，处理后12h和24h的LCso值分别为

0.103mg/ml、

0.048mg/ml,显著高于香芹酚和松油烯-4-醇这说明百里香酚具有良好的杀螭虫效果本发明的百里香酚浇泼剂以百里香酚为主要成分，对治疗和控制畜禽体内外寄生虫病有很好的临床治疗效果，尤其是对蜻虫、蛔虫的防治十分适用；本发明进行了百里香酚浇泼剂的透皮吸收试验和随机临床疗效试验，试验结果表明，本发明的百里香酚浇泼剂的累计渗透量和对照品的累计渗透量相当，与对照品在体外有一致的透皮效果同时，对畜禽体内外寄生虫病具有良好的临床治疗效果因此，本专利的百里香酚浇泼剂可作为制备治疗畜禽体内外寄生虫病的植物源杀虫剂，从而为畜禽寄生虫病提供了新的治疗候选药物同时，本发明制备的百里香酚浇泼剂，安全性高,使用方便，不易产生耐药性，有利于畜禽养殖场的可持续发展，具有很大的市场潜力和竞争力

三、发明内容本发明的目的是针对现有化学杀蛾剂的不足，提供一种治疗和控制畜体内外寄生虫病的百里香酚浇泼剂本发明的再一的目的是，提供一种治疗和控制畜禽体内外寄生虫病的百里香酚浇泼剂的制备方法本发明的另一的目的是，提供一种治疗和控制畜禽体内外寄生虫病的百里香酚浇泼剂的应用为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种百里香酚浇泼剂的制备方法，本制剂直接采用由百里香酚和相关辅料配制成的浇泼剂，透皮剂可以大大提高药物的治疗效果，减少用药次数，同时，加入高性能表皮润肤剂，增加药效维持时间；通过科学方法优选出助溶剂、抗氧化剂和溶剂油的药物组合，有效提高药物治疗效果一种百里香酚浇泼剂，它以体重计的下述成分组成百里香酚

0.1〜

5.0%,透皮齐I」

3.0〜

15.0%,助溶齐I」

1.0~

8.0%,表皮润肤剂

3.0〜

15.0%,抗氧化剂

0.1~

2.0%,溶剂油余量上述中的优选百里香酚

1.0〜

3.0%,透皮剂

2.0〜

6.0%,助溶剂

1.0〜

3.0%,表皮润肤剂

3.0〜

9.0%,抗氧化剂

0.5-1%,溶剂油余量其中百里香酚透皮剂的优选比例为1:2,百里香酚助溶剂的优选比例为1:1,百里香酚表皮润肤剂的优选比例为1:3上述中的透皮剂选月桂氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸乙基己酯、聚乙二醇300中的一种或几种，优选月桂氮酮为表皮润肤剂上述中的助溶剂选N-甲基毗咯烷酮、水杨酸钠、苯甲酸钠、聚氧乙烯化篦麻油、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯中的一种或几种，优选为N-甲基毗咯烷酮为助溶剂上述中的表皮润肤剂选甘油、丙二醇、棕桐酸异丙酯、琥珀酸二辛酯、季戊四醇四异硬脂酸酯中的一种或几种，优选为甘油为表皮润肤剂上述中的抗氧化剂没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、丁基羟基茴香酸中的一种或几种，更优选丁基羟基茴香酸上述中的油溶剂优选生物柴油、大豆油、藤麻油、棉籽油、油酸乙酯、中链甘油三酸酯中的一种或几种，更优选中生物柴油本发明所述的百里香酚浇泼剂中所用到的原辅料均能合法在市场上获得，制备工艺由本领域公认的设备和技术加工而成本发明所述百里香酚浇泼剂的制备方法为:先将百里香酚与助溶剂剂混合，加入油溶剂中,25c匀速搅拌25分钟，待搅拌完全溶解后，再按比例依次加入抗氧化剂、表皮润肤剂、透皮剂，再25℃匀速搅拌15分钟即可最后粗纱过滤、分装，即得百里香酚浇泼剂本发明所述的百里香酚浇泼剂施用方法是用于治疗畜禽的体内外寄生虫外用，沿畜禽的背脊从髻甲到尾根渐渐地倾注牛每1kg体重

0.5mg猪每1kg体重

0.2〜

0.3mg

四、有益效果本发明所述的百里香酚浇泼剂的组分和用量是通过科学方法筛选和大量反复实践中得出,具有以下优点

1、本发明所述的百里香酚浇泼剂，对畜禽体内外寄生虫病均有显著疗效，药效迅速，且无药物交叉耐药性

2、本发明所述的百里香酚浇泼剂采用外用浇涂给药，使用方便，节省生产人工成本，且动物机体对药物的摄入应激反应

3、本发明所述的百里香酚浇泼剂经局部给药后，表皮润肤剂能在畜禽表皮形成一层药物保护层，增长药效

4、本发明所述的百里香酚浇泼剂，生物安全性高，不会产生药物残留，对于泌乳期的奶牛也能放心驱虫

5、本发明所述的百里香酚浇泼剂选用新型辅料，安全性和稳定性好，使用毒性小，对环境无害

五、效果证明性试验药物的透皮试验

1.本试验于2017年6月8号〜21号在东方澳龙大化学药物分析中心进行，试验产品由东方澳龙制药有限公司（GMP认证生产线）产的百里香酚浇泼剂（

2.5%百里香酚），生产批号为170601c选择与市售透皮效果好的浇泼剂做竞品对照组，与本发明的百里香酚浇泼剂进行药物透皮吸收对比试验实验方法

1.1选择SD大鼠腹部皮肤，配置30%的乙醇生理盐水作为接受液，利用YRJ-B型药物透皮扩散试验仪进行试验所得结果试验结果

1.2百里香酚浇泼剂的体外药物透皮试验结果表明见表1,用药12小时后，百里香酚的累计渗透量迅速增加，24小时达到最大累计渗透量，药物透皮效果与竞品对照组相当这说明百里香酚浇泼剂在体外具有良好的透皮效果，可以进一步用于临床驱虫效果试验表1百里香酚浇泼件的透皮呀收试验结产取样时间（h）246810122432百里香酚浇泼剂累计渗

5.

414.

628.

539.

555.

167.

288.

989.8透量（ug/cn）竞品对照组

4.

913.

728.

435.

450.

264.

777.

476.5累计渗透量（ug/cn）体表寄生虫.母猪体表螭虫的驱杀效果试验2本试验于2017年8月〜2017年10月在肇庆骏彬某猪场和湛江农垦某猪场中进行，各选取90头患螭虫病情况相当的母猪，随机平均分为实验组和对照组两个实验组，依据农业部颁布的《兽用化学药临床试验技术指导原则（试行）》办法进行，具体信息见表2表2临床试验实验组和对照组信息表组别药品名称有效成分生产厂家制剂规格生产日期百里香酚浇泼剂东方澳龙制药实验组百里香酚百里香酚

2.5g/100（本发明）有限公司对照组莫昔克丁浇泼剂莫昔克丁-莫昔克丁治疗剂量

2.1沿母猪的背脊从髻甲到尾根渐渐地倾注，按每1kg体重使用药液

0.02ml治疗开始后，每日记录患病动物身体变化情况和驱虫情况，治疗7日、10日后统计治疗结果试验结果

2.2百里香酚浇泼剂在猪场螭虫病的防治效果结果见表

3、4,本发明的百里香酚浇泼剂在两个猪场使用后，用药7日、10日后的螭虫治愈率都达100%,莫昔克丁浇泼剂在两个猪场用药后7日的治愈率分别为

73.5%、

76.7%,10日的治愈率分别为

93.2%、

90.0%这说明本专利的百里香酚浇泼剂对母猪体表的螭虫o都有显著的治疗效果表3肇庆骏彬某猪场防治螭虫病效果比较百里香酚浇泼剂组莫昔克丁浇泼剂组无用药组给药剂量（ml/kg）

0.

020.02—试验猪数（头）303030患螭虫感染率（%）100100100用药后7天后治愈率（％）

10073.

56.5用药后10天后治愈率（％）

10093.210表4湛江农垦某猪场防治螭虫效果比较百里香酚浇泼剂组莫昔克丁浇泼剂组无用药组给药剂量（ml/kg）

0.

020.02-试验猪数（头）303030患螭虫感染率（％）100100100用药后7天后治愈率（％）

10076.

73.4用药后10天后治愈率（％）

10090.

013.3体内寄生虫-奶牛消化道线虫的驱杀效果试验3本试验于2017年10月〜2017年12月在汕尾某奶牛场中进行，在给药以前1-2天采集粪样，进行粪便虫卵及幼虫检查，选取60头线虫感染阳性的犊牛进行试验，选取的犊牛体重为100-120kg将试验o牛按虫卵及幼虫检查结果随机分为5组，每组12头，具体的分组与给药情见表5表5临床试验实验组和对照组信息表组别药品名称制剂规格使用剂量百里香酚低剂量试验组1百里香酚浇泼剂（本发明）

2.5g/100ml

0.03ml/L百里香酚中剂量试验组2百里香酚浇泼剂（本发明）

2.5g/100ml

0.05ml/L百里香酚高剂量试验组3百里香酚浇泼剂（本发明）

2.5g/100ml

0.07ml/L莫昔克丁竞品组莫昔克丁浇泼剂

0.05ml/L

2.5g/100ml无用药组试验方案

3.1收集给药当天（0天，给药前）和给药后第

7、

14、

21、

28、

35、

42、

49、

56、63天各组试验牛直肠采粪，每个粪样用麦克马斯特计数方法计数粪便中线虫卵的EPG,计算用药后各天的虫卵（幼虫）减少率，统计药物的驱虫效果效果判定

3.2根据驱虫前后各组牛粪便中的虫卵（幼虫））变化情况，按以下公式计算虫卵（幼虫）减少率=（驱虫前组虫卵数-驱虫后组虫卵数）驱虫前组虫卵数X100%♦试验结果

3.3本发明的百里香酚浇泼剂驱杀除消化道线虫的结果见表6,从表中数据可以看出，给奶牛背部浇泼本发明的百里香酚浇泼剂从给药后第7天起，可以显著减低粪便中线虫卵的排出量其中本发明的百里香酚浇泼剂的高剂量组在给药后第14-42天，粪便中虫卵减少率达90%以上；本发明的百里香酚浇泼剂中剂量组在给药后第14-42天，粪便中虫卵减少率达90%以上,与高剂量组的驱虫效果相当；本发明的百里香酚浇泼剂的低剂量组与不给药对照组相比，虫卵数明显减少，在给药后7-63天内虫卵减少率维持在

61.55%-

90.25%范围内市售莫昔克丁浇泼剂竞品组在给药后第14-42天，粪便中虫卵减少率达90%以上这说明本发明的百里香酚浇泼剂的中剂量组与目前市售的莫昔克丁浇泼剂竞品组治疗效果相当，具有很大的市场开发前旦0表6各实验组粪便中线虫卵计数结果表中剂量高剂量不给药对冗口口组时间低剂量

0.03ml/L

0.05ml/L

0.07ml/L照组（天）虫卵减少虫卵减少虫卵减少虫卵减少EPG EPG EPGEPGEPG率率率率

05540542055105320548728249.10%

13774.72%

7985.66%

12177.26%

564145989.35%

4192.44%

2296.01%

3992.67%

541215490.25%

5889.30%

4292.38%

3793.05%

5292816170.94%

5290.41%

5889.47%

4391.92%

5223513375.99%

4491.88%

4791.47%

5689.47%

5184219864.26%

5290.41%

5090.93%

4791.17%

5204918167.33%

6887.45%

6488.38%

13175.38%

5125619165.52%

11878.23%

6188.93%

11478.57%

5096321361.55%

14373.62%

10980.22%

14772.37%502。