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原发灶不明肿瘤治疗的新策略2023()原发灶不明肿瘤是经组织病理carcinoma ofunknown primary,CUP学确诊,但通过标准评估手段和影像学检查无法明确原发灶部位的转移性肿瘤属于一种高异质性的肿瘤,约占所有恶性肿瘤的,好发于CUP3%~5%肺、淋巴结、骨骼、肝脏、纵膈、腹腔等部位口]根据临床病理特征和预[]后情况,可分为预后良好亚型和预后不良亚型其中,预后不良CUP2亚型尚无标准治疗,以经验性化疗为主,整体预后较差,中位总生存时间()<[]年诊治的难点在于肿瘤原发部overall survival,OS13,4CUP位不明、病理组织类型多样和化疗的疗效欠佳[]本文通过对预后不良4亚型的治疗新进展进行综述,以便为的临床诊治和开展临床研究CUP CUP提供参考
一、的治疗现状CUP
(一)经验性化疗预后良好亚型约占的,包含以下类型()肿瘤单发、较小且可切CUP20%1除;()累及颈部(非锁骨上)淋巴结的鳞状细胞癌;()累及腹股沟淋23巴结的鳞状细胞癌;()孤立的腋窝淋巴结转移癌(女性);()腹膜45浆液性乳头状腺癌(女性);()累及腹股沟淋巴结的鳞状细胞癌;()67累及纵膈或腹膜后的低分化癌;()低分化神经内分泌癌;()高分化89神经内分泌癌;()免疫组例患者例患者的101%MSI-H,4214%PD-L1表达率很高肿瘤比例得分,结果再次表明,具有靶向治疗和250%
[36]CUP免疫治疗的潜在生物学标志物基于分子生物学特征为导向的治疗有希望能超越以饴类为基础的经验性化疗,成为的一线治疗优选我们期待CUP试验会有阳性结果,同时希望更多的篮式临床试验在中开展,CUPISCO CUP为患者带来生存
三、总结大多数恶性肿瘤患者年生存率在过去年有了510明显提升,但是预后不良亚型的年生存率仅有,CUP125%~55%[18,37]制约了恶性肿瘤整体诊疗水平的提高目前经验性化疗仍是预后不良亚型的主要治疗手段,基于预测原发部位的标准治疗是否有生存获益仍具需CUP要进一步验证以抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗为代表的免疫PD-1治疗已在中观察到良好的抗肿瘤活性,同时越来越多的泛癌种靶向药物CUP获批应用于临床,免疫治疗和靶向治疗未来是的主要治疗方式CUP CUP是一组包含不同组织起源和多种病理类型的肿瘤,因其高度的异质性和多种潜在可治疗的靶点,多篮式临床试验更加适合患者的临床试验设计结CUP合分子生物学特征及预测的原发灶部位,制定最佳个体化治疗策略和高效开展临床试验,是延长患者生存的重要手段CUP化或血清前列腺特异性抗原表达的骨转移癌男性[]鉴于具有结直肠癌5免疫组化细胞角蛋白尾型同源盒转录因子细胞角蛋白或分子20+,2+,7-图谱的具有良好的预后,欧洲肿瘤内科学会CUP EuropeanSociety for指南也将其归类为预后良好亚型⑹预后良好Medical Oncology,ESMO亚型的临床病理特征和肿瘤标志物可充分提示肿瘤的起源部位,这部分患者有治愈的机会且对化疗敏感,治疗方式为局部治疗或以粕类为基础的化疗方案,治疗效果和预后与相应已知原发灶的转移性肿瘤相同对于预后不良亚型CUP,美国国立综合癌症网络NationalComprehensive和指南均推荐以粕类、紫杉类和吉西他Cancer Network,NCCN ESMO滨为基础的经验性化疗或参加临床试验不同化疗方案的客观缓解率在〜之间,中位为〜objective responserate,ORR10%50%OS413[][]个月之间多药联合治疗能提高,但并无显著延长4,7,8,9ORR OS7,10一项荟萃分析比较不同化疗方案在中的疗效吉果显示,含粕方案、含CUP Z紫杉类药物方案或两者联合有获益趋势,但各种化疗方案的差异均OS OS[]无统计学意义指南建议东部肿瘤协作组11ESMO EasternCooperative体能状态分且乳Oncology Group,ECOG performancestatus,PS0~1酸脱氢酶正常的患者接受双药联合化疗,而lactate dehydrogenase,LDH分或高于正常上限的患者中位生存时间仅为个月,需ECOG PS2LDH4要去权衡选择化疗能否延长患者生存和改善生活质量⑹指南也建议NCCN[]分的有症状患者或分的无症状患者考虑化疗目前尚无PS1~2PS05化疗改善原发灶不明脑转移瘤患者生存和缓解其症状的证据,英国国家卫生与临床优化研究所National Institutefor Healthand CareExcellence,不建议有脑转移的患者接受化疗美国癌症监测、流行病学NICE CUP
[12]和结果数据库的分析结果显示,的发病率呈逐年下降趋势,但是CUP CUP患者的中位并没有改善因此,对于大多数预后不良亚型的患者,OS
[13]CUPo尤其是伴多发转移、脑转移、高于正常上限或分的患者,LDH ECOGPS2治疗目标应以控制症状和改善生活质量为主,选择化疗需要慎重二基于预测原发灶部位的特异性治疗免疫组织化学检测技术的发展以及基于分子生物学特征预测原发部位模型的开发提高了溯源的可行性和准确性,但仍然缺乏诊断的金标准基于CUP基因微阵列的组织溯源工具,预测例标本个起源组织的灵敏155057415度为,特异度为已被美国食品和药品管理局
87.8%
99.4%
[14],Food and获批用于原发部位的检测基于基因Drug Administration,FDA CUP92的逆转录聚合酶链式反应平台,在例肿瘤样本的验证集中对个不同11932来源的肿瘤进行分类的总体成功率为新的检测工具显著提高了预87%
[15]0测原发灶的准确性,但明确肿瘤组织起源能否进一步优化治疗方案和延CUP长生存时间尚未在中证实CUP一项前瞻性研究基于基因表达谱预测患者的起源组织,根据原发灶部位CUP选择特异性治疗,共纳入例患者,中位为个月,预测为化疗敏194OS
12.5感肿瘤类型的患者中位甚至达到个月[],较经验性化疗延长了OS
13.416患者的中位但也有前瞻性临床研究结果显示,根据预测的原发部位选OS择化疗方案对比紫杉醇联合卡钳或吉西他滨联合卡钳并不能改善患者的CUP[]预后加拿大单中心经验也提示,具有明确原发灶的患者与原发17,18灶不明患者的差异无统计学意义[]明确原发灶部位并按特定部位OS19标准方案治疗能否为患者带来生存的获益目前尚存在争议当然,结果CUP不一致与原发灶溯源的方法的准确性、不同临床试验入组的人群和采取的干预方式均可能有关现有获批用于检测原发灶的产品及其他检测手段因大多数研究缺乏真实原发部位的信息,导致无法判断预测结果的准确性,而CUP且,纳入的大部分是预后不良亚组的患者,对化疗敏感性较差,而这部分患者基于预测部位选择的治疗方案以化疗为主,极少数选择靶向治疗和免疫治疗,很难进一步改善患者的疗效和预后目前基于基因表达谱、基因突变及DNA甲基化等检测方法的应用更侧重于确立起源组织,而不是为患者制定个体化的治疗策略和带来更好的生存结局[]因此,、14,20NCCN ESMO.NICE等指南不推荐基因表达谱检测作为患者的常规检查,尤其是对于非上皮CUP性恶性肿瘤,如淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤和生殖细胞肿瘤,原发部位对全身治疗决策的影响很小
(三)免疫治疗和靶向治疗随着分子检测技术的不断发展,针对肿瘤生物学标志物的精准治疗已成为抗肿瘤治疗的主要策略具有相同分子标志物的不同肿瘤采用相同的治疗策略,即异病同治,可达到同样的治疗效果已有多款抗肿瘤药物获批于泛癌种治疗表1表1获批泛癌种适应证的药物药品名称获批适应证获批机构获批年份帕博利珠单抗或且既往治疗进展后无替代治疗方案的实体瘤MSI-H dMMRFDA2017拉罗替尼NTRKM因融合的成人和儿童局部或转移性实体瘤FDA2018恩曲替尼融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤、NTRK MHLWFDA2019帕博利珠单抗TMBN10突变/百万碱基且既往治疗后进展后无替代治疗方案的实体瘤FDA2020多塔利单抗dMM咱既往治疗后进展后无替代治疗方案的实体瘤FDA2021注微卫星高度不稳定;错配修复缺陷;神经营养因子受体酪氨酸激酶;肿瘤突变负荷;美国食品和药品管理局;日本厚生劳动省MSI-H:dMMR:NTRK TMB:FDA:MHLW:以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代,改变了很多晚期肿瘤患者的治疗模式年程序性死亡受体20171programmed cell抑制剂帕博利珠单抗是全球首个获批用于不考虑组织来源的death-1,PD-1抗肿瘤药物帕博利珠单抗在结直肠癌和其他实体瘤中均取得良好的疗效,被批准用于微卫星高度不稳定和错microsatellite instability-high,MSI-H配修复缺陷实体瘤的二线治疗deficient mismatchrepair,dMMR2020年加速审批帕博利珠单抗单药用于治疗既往治疗后进展且无可替代治疗FDA方案、肿瘤突变负荷之个突变/百万碱基的晚期实体瘤患者帕博利珠单10抗在晚期罕见肿瘤的口期临床研究中观察到良好的抗肿瘤活性,其中例22患者接受至少个疗程帕博利珠单抗治疗,周的无进展生存率为CUP127为,临床获益率为帕博利珠单抗联合笆类化疗33%,ORR23%54%
[21]O方案在个案报道中也取得很好的疗效研究是一项评估CUP
[22]NivoCUP纳武利尤单抗治疗预后不良亚型疗效的多中心口期临床试验结果显示CUP先前接受过化疗的患者为中位达到个月,研究CUP ORR
22.2%,os
15.9[]达到了主要研究终点在程序性死亡受体配体231programmed cell高表达、肿瘤突变负荷高以及的亚组中疗death-ligand1,PD-L1MSI-H效更佳[]这说明是免疫热肿瘤,而且具有预测免疫疗效的生物标23CUP志物,能识别出免疫治疗获益人群,进一步提高免疫治疗的疗效鉴于此结果,纳武利尤单抗也被日本厚生劳动省批准为治疗的首个免疫药物,填CUP补了这一领域的空白免疫联合化疗、抗血管治疗以及双免疫联合治疗将来值得在中进行探索CUP.靶向治疗2目前尚无获批治疗的靶向药,大多数开展的临床试验以化疗联合靶向治CUP疗为主[]一项期临床研究评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利10,24,25II司他与紫杉醇联合卡笆用于治疗的疗效,结果显示,加用贝利司他显著CUP提高了分别为和但并不能改善无进展生存时ORR45%21%,间和同样,在紫杉醇联合卡粕的progression-free survival,PFS OS
[10]o基础上,加用依维莫司或西妥昔单抗用于的一线治疗未能进一步延长CUPOS[3,25]o但是,基于特定基因改变的泛癌种靶向药物相继获批,打破了肿瘤发病部位的限制,有希望为的抗肿瘤治疗开启新篇章神经营养因子受体CUP酪氨酸激酶抑制剂拉罗neurotrophin receptortyrosine kinase,NTRK替尼于年获批用于基因融合的晚期或转移性实体瘤患者,在2018NTRK例儿童和成人实体瘤患者中,达到,其中例完全缓解,纳入153ORR79%24的例患者也达到了客观缓解[]抑制剂恩曲替尼治疗1CUP26NTRK121例晚期/转移性基因融合阳性实体瘤,达中位为NTRK ORR
61.2%,OS
33.8个月[27],基于此结果,恩曲替尼于年也被获批用于基2019FDA NTRK因融合阳性的实体瘤真实世界研究结果显示,基因改变在的NTRK CUP发生率为,其中例融合的腹部淋巴结转移性腺癌患者二线治疗12%1NTRK[]接受恩曲替尼维持疾病稳定状态长达个月这些数据证实928NTRK融合是一个独特的晚期实体瘤分子亚型,拉罗替尼和恩曲替尼对其具有高度的抗肿瘤活性,而且长期用药安全性是可控的靶向信号通路的组合疗法达拉菲尼+曲美替尼在黑色素瘤和胆管癌等多BRAF[]种实体瘤中均获得了积极的结果人表皮生长因子受体29,302human表达或突变是乳腺癌、胃癌、epidermal growthfactor receptor2,HER-2结直肠癌和肺癌等多种肿瘤的共同治疗靶点抗体药物偶联物已DS-8201获批用于乳腺癌和胃癌,但在表达或突变的其他实体瘤中也表现出良HER-2好的疗效和可控的安全性,其中在突变的非小细胞肺癌中达到HER-2ORR[,中位达到个月基于泛癌种生物学标志物的靶向治疗
72.7%PFS
11.331较经验性化疗和基于预测原发灶部位的标准治疗显著提高了和,但ORR OS还需前瞻性的头对头临床试验去进一步验证是一组包含不同组织起源和多种病理类型的高度异质性肿瘤,很难在CUP中挖掘出广泛表达的共同靶点,目前高频且可指导用药的靶点在中CUP CUP尚无报道单一的靶点或生物标志物在中的比例较低,但是整体CUP CUP具有明确可靶向治疗的基因改变比例可达到因此,我们需要改变30%
[32]临床设计的思路,通过分子生物学检测来寻找潜在可治疗靶点,然后制定最佳个体化治疗策略,而不是试图用一种靶向药去治疗所有的患者CUP
二、未来临床研究设计是一种高度异质性的肿瘤,覆盖腺癌、鳞状细胞癌、未分化或低分化癌、CUP神经内分泌癌、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤等多种病理组织类型,潜在的原发灶部位包括肺、胰腺、肝胆、肾脏、结直肠、胃、乳腺、头颈部等
[33]CUP是多种肿瘤的集合体,不应被当做一种单一病种来看待,常规单臂或双臂的临床试验设计无法满足广泛适应证的研究尽管很多临床试验尝试去限CUP定入组和排除标准,包括仅纳入腺癌和低分化癌、排除良好预后亚型、进行不同病理类型分层分析或基于基因表达谱预测原发灶部位希望通过这[3,18],种方式去减少异质性对结果的干扰,但是并未能较经验性化疗进一步改善预后,而且因筛选条件严格导致入组困难年月,发布了指导文件草案,概述了对篮式试验和伞式试验的20189FDA建议,并强调支持更广泛地使用这些方案的临床试验篮式临床设计是将携带同一突变或生物标志物的患者视为一个整体,可同时纳入多种适应证,适合用于异质性高且发病率低的篮式临床试验加速了罕见突变靶向药物CUP的开发,为泛癌种适应证获批奠定基础罕见而广谱且与病理组织类型无关[]的基因变异和分子生物特征适合作为篮式临床试验的生物标志物而34,大部分预后不良亚型具有这类潜在可治疗的靶向突变和免疫标志物一CUP项针对例进行二代测序的回顾性研究显示例鉴定出至少200CUP,19696%种基因改变,包含种可进行特异性靶向治疗的基因改变其中人表皮生126长因子受体基因突变例,基因扩增例,突变例,间变性6HER-26BRAF11淋巴瘤受体酪氨酸激酶anaplastic)基因融合例[]另一lymphoma receptortyrosine kinase,ALK232项例患者进行二代测序结果显示例至少检测到种基150CUP,13791%1因改变,而例具有靶向治疗的基因改变[]其中4530%35BRAF V600E突变例扩增例成纤维细胞生长因子受体6,HER-27fibroblast growth[]融合例基因重排的患者中,包含factor receptor,FGFR2/3435ALK融合、融合、融合和融合,接受靶向治疗疗效最显著RET FGFR2NTRK1[]从以上多项回顾性研究结果可见,患者具有很多潜在可治疗的35CUP靶点,靶向治疗已初显疗效,多篮式临床试验有希望进一步把区分为不CUP同分子亚型,从而为患者提供最佳的个体化治疗全球多中心的CUPISCO试验基于组织的基因表达谱选择分子导向治疗方案,初步结果显示,例96[]患者符合接受免疫治疗或靶向治疗的条件预96/303,32%CUP36后不良亚型主要的基因变异包括、、神经CUP HER-
27.3%PIK3cA
6.3%纤维素、等,例neurofibromin,NF
15.6%,NF
24.6%BRAF
4.3%34患者肿瘤突变负荷突变/百万碱基,
11.6%2163。