：儿童急性淋巴细胞白血病的免疫治疗

最新儿童急性淋巴细胞白血病的免疫治疗急性淋巴细胞白血病是儿童常见的恶acute lymphoblasticleukemia,ALL性肿瘤之一，其中急性淋巴细胞白血病占,急性B Bcell ALL,B-ALL80%淋巴细胞白血病占T T cell ALL,T-ALL10%~15%o年第例通过化疗药物治疗获得缓解，开辟了白血病化学治疗19481ALL的新纪元，半个多世纪以来，多药联合化疗的策略使儿童的治疗取得了ALL显著的进展，总生存率达至」，但overall survival,OSI85%~90%仍有的患儿复发，通过进一步加大治疗强度来降低复发的治疗方15%~20%式由于毒性过大或未提高疗效而失败，亟待疗效更好、毒性更低的药物随着各种免疫疗法的问世，免疫治疗药物在取得了突破性进展，现就免疫ALL治疗在儿童中的应用进行简要述评ALL

一、的免疫治疗B-ALL当前美国食品药品监督管理局批准Food andDrug Administration,FDA用于免疫治疗的主要三类药物是双特异性抗体、抗体-药物耦联物ALL及嵌合抗原受体修饰的细胞antibody drugconjugate,ADCT chimeric这些药物在的治疗中效果显著antigen receptorTcell,CAR-T\B-ALL双特异性抗体贝林妥欧单抗是全球首个双特异性细胞衔接

1.CD3CD19T器免疫治疗药物，获得美国批准用bispecific T-cell engagers,BiTEFDA于治疗成人和儿童的复发或难治性前体细胞和完全缓解B ALLcomplete伴微小残留病阳性的成人remission,CRminimal residualdisease,MRD及儿童前体细胞患者贝林妥欧单抗已在国内获批治疗儿童复发或难B ALL治性阳性贝林妥欧单抗从年起在儿科开展注册研CD19B-ALL2012O究研究和扩展用药同情给药研究证实了贝林妥欧单抗,MT103-205RIALTO在儿童患者中具有较好的疗效和安全性针对复发或难治性患ALL B-ALL儿，率分别为、缓解率分别为、贝林妥欧CR39%52%,MRD59%76%单抗带来的深度缓解也进一步提高了患儿的生存率，获得缓解的患儿MRD中位生存期更长研究为个月，研究为个月\MT103-

20514.6RIALTO213另外项贝林妥欧单抗期研究即研究和儿童肿瘤协会2m215Childrens开展的研究显示，贝林妥欧单抗Oncology Group,COGCOG AALL1331组缓解率、桥接造血干细胞移植MRD hematopoieticstem cell率显著高于化疗组，尤其是安全性方面，贝林妥欧transplantation,HSCT单抗优于化疗组，这项研究均因贝林妥欧单抗显示出明显获益而提前终止2贝林妥欧单抗为首次复发高危人群提供了一种更有效、毒性更小的治B-ALL疗方案，然而针对贝林妥欧单抗在首次复发高危人群的应用还有一些问题有待解答贝林妥欧单抗在首次复发高危患儿的治疗最佳时机有待探讨虽然项期研究均支持在贝林妥欧单抗治疗前使用多周期化疗减轻肿瘤负荷，2m但是多药化疗带来更大的不良反应，未来还需平衡多疗程化疗的获益和毒性风险2项研究均显示有10%〜15%的患儿出现髓外复发，贝林妥欧单抗对于髓外复发的作用仍不清楚，此外贝林妥欧单抗最佳治疗周期也有待更多的研究来明确贝林妥欧单抗作为一线方案治疗初治也显现出优势，如一项前瞻性、单ALL臂的国际多中心口期研究显示，在婴儿诱导治疗后加入个疗程的贝林ALL1妥欧单抗，明显提高了缓解率，的患儿达到阴性或只有低MRD93%MRD水平年无病生存率年达MRD;2disease freesurvival,DFS%

81.6%,2OS，明显高于历史对照组另有关于青少年协

93.3%ALL09Greenwood2022作组研究显示,对于标危患儿分别采用个周期贝林妥欧单抗替代方案和方1I案巩固治疗，对于高危或超高危患儿采用个周期贝林妥欧单抗替代方案II1I巩固治疗，第天阴性率显著改善，从提高到、79M RD60%

70.8%;34级不良事件发生率低、耐受性好贝林妥欧单抗早期一线治疗,提高了ALL缓解率，降低了不良反应发生率，极大地改善了患儿预后然而目前贝MRD林妥欧单抗在患儿一线治疗的研究数量较少，贝林妥欧单抗一线治疗的ALL时机、最佳的治疗周期、与化疗方案的更优联合方案等均有待更多的临床研究来探讨目前各国指南针对贝林妥欧单抗在儿童中的应用均有推荐，诱导治疗B-ALL后伴阳性患儿推荐使用贝林妥欧单抗，尤其是复发或难治CR MRDB-ALL性患儿，越早使用贝林妥欧单抗获益越多:奥加伊妥珠单抗是全球首个经批准治疗成人复发或难治性前体

2.ADC B细胞的靶向的其在儿童中尚处于探索阶段ALL CD22ADC,ALL等分析了例接受奥加伊妥珠单抗治疗的复发或难治性儿童Bhojwani51ALL患者的数据，例患儿达到或完全缓解伴血液学不完全2867%,28/42CR恢复的患儿达到CR withincomplete bloodcount recovery,CRi,71%阴性的患儿发生级肝转氨酶升高或高胆红素血症的患MRD12%3,

19.6%儿合并、级感染在接受的患儿中例患儿出现34HSCT,1152%,11/21肝窦性阻塞综合征但在奥hepatic sinusoidalobstruction syndrome,SOS,加伊妥珠单抗治疗期间没有发生的研究显示，例SOS COG AALL162148阳性的复发或难治性急性患儿中，的患儿经过个周期CD22B-ALL

39.6%1奥加伊妥珠单抗治疗后达到，总的患儿转阴，CR CR

58.3%,

65.4%MRD的患儿接受,其中发生了级,奥加伊妥珠

43.8%HSCT

28.6%6/213SOS单抗有效且耐受性良好上述研究均证实奥加伊妥珠单抗治疗复发或难治性儿童是有效和安全的奥加伊妥珠单抗不依赖于患者自身细胞细胞B-ALL T因子释放综合征:和神经毒性等不良事件cytokine releasesyndrome,CRS的发生率较低；相比贝林妥欧单抗，给药途径更加方便快捷，目前奥加伊妥珠单抗定位于前的桥接治疗手段，但在儿童的适应证尚未获批，尤其HSCT后及血细胞减少持续时间长值得关注，使用较低剂量的奥加伊HSCT SOS妥珠单抗、熊去氧胆酸预防、避免应用肝毒性药物及移植前治疗方案的调整等有望降低的发生SOS细胞疗法是目前热门临床研究的细胞免疫疗法之一,其中

3.CAR-T:CAR-T靶向细胞产品替沙仑塞已经被美国批准用于儿童和青壮CD19CAR-T FDA年复发或难治性,但国内尚无针对儿童的细胞产品获批ALL ALLCAR-T替沙仑塞的口期注册性试验例（）为儿童和年轻成人患者,ELIANA,7981%3个月内的总体缓解率（）为所有患者均overall remissionrate,ORR82%,达到阴性，年和为和的患者后续接受MRD5EFS OS36%55%,25%HSCT,例（）患者复发,为阴性复发,输注年后发生的常见的3351%55%CD191级及以上不良事件为感染（）和细胞减少（）年长期随访未320%6%,5报告新的或意外的安全性事件另一项回顾性研究分析儿科真实世界联盟成员机构的例输注替沙仑塞的患者数CAR185据，例患者接受了更高剂量的细胞输注，、和均得86CAR-T OSEFS RFS到显著改善（、、）,并且更高剂量的替沙仑塞与毒性P=

0.

0310.

0080.004增加无相关性另一款靶向的细胞产品治疗儿童或CD19CAR-T KTE-X19青少年复发难治性的期临床研究未观察到剂量限制性毒B-ALL IIZUMA-4,性，剂型为细胞（）的队列中，患者的率及1x106CAR-T/kg40ml CR率可达阴性率高达上述治疗复发或CRi71%,MRD100%CD19CAR-T难治性儿童的研究显现出强大的抗白血病活性,疗效显著，且有较为B-ALL广阔的应用前景，但制备失败以及严重的不良事件限制其应用治疗,CAR-T的安全性和长期疗效与患者的临床特征、疾病特征、治疗方案和细胞扩增T动力有关，较高的肿瘤负荷与较高级别的相关，分步给药也是一个良好CRS的策略；一半以上患者阴性复发，其潜在原因包括下调、CD19CD19CD19抗原决定基因丢失、阴性克隆的扩增、转运中断等此外CD19CD19所致的长期细胞发育不良使患者暴露于感染的风险增加，需CD19CAR-T B要及时管理以避免致命后果

二、的免疫治疗T-ALL原始细胞的异质性较高，治疗难度大，患者生存率低，与相比，T-ALL B-ALL尚未有成熟的免疫药物来治疗目前单克隆抗体和疗法正处于T-ALL,CAR-T研究阶段达雷妥尤单抗是一种人类免疫球蛋白G1K单克隆抗体,靶向人类的独特表位，研究已显示出达雷妥尤单抗通过凋亡、抗体依赖性细胞CD38介导的细胞毒性作用、补体依赖性细胞毒性作用和抗体依赖性细胞吞噬对恶性细胞的细胞毒性，根据临床前研究，无论是单独使用还是联合化疗，均证实了达雷妥尤单抗在清除方面的有效性在一些后复发的患者MRD HSCT中,达雷妥尤单抗也显示出的清除作用达雷妥尤单抗联合标准化疗治MRD疗儿童和年轻成人复发或难治性的临床研究正在进行中T-ALL艾萨妥昔单抗选择性结合抗原，被批准用于复发或NCT033846541CD38难治性多发性骨髓瘤，艾萨妥昔单抗已显示出显著的体外和体内抗细胞ALL活性，但在一项期临床试验中单用艾萨妥昔单抗治疗成人复发或难治性2或淋巴母细胞淋巴瘤无效一项儿科复发或难治性患者应用T-ALL T T-ALL艾萨妥昔单抗的临床试验正在进行中NCT03860844细胞针对不同类型的试验已经陆续开始，细胞的CAR-T T-ALL CD7CAR-T研究共涉及40多例T-ALL患者，ORR为63%〜100%,显现出强大的抗肿瘤活性细胞自相残杀、肿瘤细胞污染、正常细胞清除、回输后感CAR-T T染及移植物抗宿主病以及脱靶等限制其效果，目前几个期和口期针对I T-ALL患者的细胞试验如评估、细胞对细胞血CAR-T CD4CAR-T CD1a CAR-TT液恶性肿瘤（包括）的安全性和抗肿瘤疗效的相关试验正在进行中T-ALL鉴于的异质性，可能需要基于白血病细胞分子表达和抗原表达的个性T-ALL化靶向方法基于的治疗似乎也是可行和有效的，但最佳方法仍然未知，CAR需要更长时间的随访

三、未来的展望与挑战目前各种免疫治疗策略正在应用于,单克隆抗体治疗复发或难治性T-ALL已显示出良好的效果贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗及替沙仑塞T-ALL与历史对照相比都提高了患者的应答率和生存率，对于选择使用哪种B-ALL药物以及如何确定复发或难治性患者的最佳治疗方案变得具有挑战性，B-ALL选择这些药物时考虑的重要因素如影响疗效的临床特征、白血病细胞的遗传生物学特征、肿瘤负荷、抗原表达、细胞功能、毒性反应以及经济负担等；T对儿童患者来说另一个主要的考虑因素是目前是否批准了这些药物，此外前移至一线治疗时除了上述因素，前移时机、免疫治疗疗程、剂量、与化疗如何有机联合尤具挑战性与传统的细胞毒性化疗药物相比，免疫治疗药物具有不同的作用机制和不良反应，为了继续改善儿童患者的预后，减少短期和长期不良反应,目前ALL多项免疫治疗用于儿童前线治疗的研究正在进行中，具有代表性的是B-ALL研究、研究和研究，COG AALL1731COG AALL1732COGAALL1721分别将贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗及替沙仑塞前移到一线治疗新诊断的不同危险度分层的患者中观察疗效未来新型免疫治疗有望转变儿童B-ALL的整体治疗模式，众多研究结果值得期待ALL。