2023骨关节炎药物治疗进展

骨关节炎药物治疗进展2023是一种复杂的多因素疾病，其发病机制尚不完全清楚的药物治疗OA OA旨在减轻关节疼痛、延缓疾病自然病程、改善或恢复关节功能、纠正畸形和提高患者生活质量目前国际指南推荐的治疗的药物，大部分保守治疗OA只能缓解症状，其长期有效性和安全性存在不确定性药物治疗包括抗炎药物、缓解骨关节炎症状的慢作用药物、镇痛药物、抗焦虑药物中药等，是OA的重要治疗手段随着对骨关节炎的病理生理学基础研究的不断深入，对OA的发病机制、诊断及治疗方法的研究都有一定进展，一些潜在的治疗靶点已经确定，还有一些新的治疗靶点在探索和研究中抗炎治疗1传统的抗炎治疗药物包括解热镇痛药、非和阿片类药物等解热镇NSAIDs痛药如对乙酰氨基酚，是治疗最常用的止痛药，尤其对于骰关节或膝关OA节外用或口服非苗体抗炎药如洛索洛芬纳、塞来昔布，是公认的抗炎OA镇痛疗法然而，对乙酰氨基酚、非苗体抗炎药和阿片类药物，它们的镇痛效果有限并且有比较大的副作用，不仅会有肝功能衰竭的风险,可能还有胃肠道（如上消化道溃疡、穿孔、出血等）、心血管和肾脏不良事件的风险关节内注射皮质类固醇提供了靶向关节水平炎症的机会，从而减少全身暴露于药物及其相关并发症是一种使用微球技术开发的长效曲安奈德缓释FX006（）药物，可延长其在关节中的存在时间,已TA-ER行走的疼痛与安慰剂相比有明显改善抗抑郁药

5.2度洛西汀是一种选择性的-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂最近5针对该药的两项随机对照试验分析得出结论，度洛西汀对膝患者的疼痛0A和功能差异有统计学意义在国际骨关节炎研究和协会和美国风湿病学会发布的指南中，度洛西汀被推荐作为疼痛的二线治疗药物0A瞬时受体电位阳离子通道亚家族抑制剂

5.3V1TRPV1辣椒含有辣椒素，它与和伤害性神经纤维上的蛋白质瞬时受体电位阳Ad C离子通道亚家族结合,引起与辣椒相关的灼烧感在短暂激活V1TRPV1外周伤害性感受器之后，辣椒素会导致持续的脱敏，从而减弱疼痛敏感性在口期安慰剂对照随机对照研究中，单次关节内注射合成反式辣椒素RCT可以改善膝部患者超过周的疼痛CNTX-4875;1mg0A12CNTX-4975是一种合成辣椒素制剂，专门针对含有的疼痛感受器，可能会具有TRPV1镇痛作用，外用辣椒素已证明可有效缓解疼痛0A在中度疼痛膝关节患者中进行的单次剂量的研究表0A1mg CNTX-4975明，在第周和第周时，疼痛得到显著改善目前正在1224WOMAC A1进行的期试验钙通道激动剂目前也处于早期开发CNTX-497m TRPV-1阶段其他6信号通路可通过影响软骨细胞、成骨细胞和滑膜细胞分化，参与软骨内Wnt稳态、炎症和的发病有研究显示，可以通过靶向该病理途径来缓解0A0A慢性疼痛是一种拮抗剂，体内实验表明，处理的膝关节DKK1Wnt DKK1软骨中的表达水平降低，证明了具有防治软骨细胞衰老的效果p53DKK1是一种小分子信号通路抑制剂，在动物模型中被证明了Adavivint Wnt0A有保护软骨的作用研究发现，洛瑞西温特可通过抑制lorecivivint,LOR,双特异性蛋白激酶和双底物特异性酪氨酸磷2CDC likekinase2,CLK2酸化调节激酶Adual specificitytyrosine regulatedkimase1A,这两种核内激酶，从而抑制信号通路的活性，减少炎症反应，DYRK1AWnt有效改善膝关节受试者的疼痛和功能信号通路作为治疗的新0A Wnt0A领域，具有巨大的潜力未来的研究将进一步深入理解信号通路在Wnt0A发病机制中的作用，并开发更加精确和有效的药物策略，为患者提供更0A好的治疗选择是多种因素共同作用导致的一种退行性疾病，关节疼痛是最常见的症状，0A不仅会影响人的正常社会功能，还会给患者造成较大的心理及经济负担药物治疗是重要的治疗手段，随着对治疗靶点的不断研究,新兴药物的0A0A涌现为的治疗带来了广阔的前景这些药物有望成为未来治疗的重要0A0A选择，然而仍然面临着严峻的挑战其中，个体差异和药物不良反应是关键问题，还需要考虑患者的具体情况和个体差异，以制定个性化的阶梯式治疗方案，确保药物的最佳疗效为了优化药物治疗方案,并确保治疗的安全性和有效性，进一步的研究和临床试验仍然是必要的这些研究将有助于更好地理解药物的作用机制，并为个体化治疗提供更精确的指导被证明在周内可改善膝关节骨关节炎相关疼痛，比传统的曲安奈德作用12效果更长第三阶段的研究将例参与者随机分为长效曲安奈德缓释484（）药物、曲安奈德或安慰剂研究显示，与安慰剂TA-ER32mg40mg相比，周后患者的平均疼痛强度有显著改善然而，皮质类固醇的长期安12全性仍然存在不确定性，它可能在体外软骨中具有抗合成代谢的特性因此，需要寻找更多可以替代的抗炎药物是一种新颖、长效、外用的AMZ001双氯芬酸凝胶，在最近的一项研究中，等证明了双氯芬酸在一

3.06%Bhatia种新型局部脂质体凝胶（脂凝胶）中与安慰剂相比可以改善疼痛细胞因子抑制剂

1.1滑膜液中含有多种促炎细胞因子，如低浓度（、）或高浓度OA IL-1TNF-a（细胞因子可通过激活滑膜细胞、软骨细胞、破骨细胞等可导致软骨IL-61变性、骨赘形成等病理改变，引起关节软骨降解及关节炎症反应，从而引起关节腔疼痛因为这些细胞因子中的一些能够触发软骨分解代谢，并刺激细胞组织建立复杂的炎症网络，抑制这些细胞因子的生物制剂被认为是潜在的改变病情骨关节炎药物（被认为在病理生理学中发挥DMOADs1IL-10A作用，基于体外研究表明软骨降解蛋白酶的诱导及其在人类关节组织中OA的上调口服双醋瑞因是一种抑制剂，有抑制炎症反应的作用，适用于IL-1需要长期给药的膝骨关节炎慢性疼痛患者阿那白滞素（）是一种重组形式的受体拮抗剂，研究表明，在膝关节anakinra IL-10A中单次注射后,与安慰剂相比，它不能改善西安大略和麦克马斯特大学（）骨关节炎指数评分中的疼痛是一种新型免疫WOMAC Lutikizumab球蛋白药物，可靶向并抑制涮邛娓刺激炎症反应加剧的IL-1IL-TNF-0A最主要炎症因子抑制剂在手骨关节炎中也得到了广泛的研究高TN F-a血清浓度与膝关节的发生率增加有关,并且随着时间的推移会导致更IL-60A大的软骨丢失来自小鼠模型的临床前数据表明，通过局部和全身抑制IL-6可以预防托珠单抗（）是的中和抗体，被认为可以OA tocilizumabIL-6改善手部的症状，并已启动期临床试验0A m针对软骨破坏的治疗2是重要的治疗靶点作为的一个标志，关节软骨丢失主要由于软骨0A0A细胞的合成代谢活性降低、而分解代谢活性增强，两者之间发生了失衡,故针对软骨破坏是可考虑的治疗策略受到外界应激源刺激之后，关节内细0A胞组织和免疫细胞会产生各种炎症介质，这些炎症介质会刺激多种蛋白酶产生，这些蛋白酶又可以破坏关节软骨及软骨周围其他组织，进而导致关节结）构的损伤一些基质降解酶负责细胞外基质（成分的分解，如胶原ECM酶或聚集酶抑制这些酶（如抑制剂）的活性,是一种用于限制ADAMTS5软骨损伤的方法另外，进行性软骨退化也是的一个重要标志，使用抗0A）衰老药物（例如从软骨中清除衰老的软骨细胞是重要的治UBX01010A疗手段蛋白酶抑制剂在聚集酶中是软骨降解的关键酶,因此抑

2.1,ADAMTS50A制可能是研究的一种很有前景的治疗手段ADAMTS5DMOADs等已证明，是一种有选择性的Clement-Lacroix GLPG1972/S201086抑制剂，在两个相关的临床前体内模型中对软骨和软骨下骨ADAMTS50A均有明显的保护作用治疗的机制仍有待研究在期临床GLPG19720A I研究中，在健康受试者中显示出良好的安全性该药GLPG1972/S201086物目前正在进行一项为期周的全球第二阶段研究,对象是膝520AKOA患者其他抗抗体也在研发中NCT03595618\AD AMTS5针对衰老细胞的治疗

2.2年龄是的危险因素之一，衰老的细胞被认为对关节损害有相当大的0A0A作用年等的研究发现，从接受全膝关节置换术的患者分离2017Jeon0A的软骨细胞体外培养物中选择性去除衰老细胞可senes-cent cells,SnCs降低衰老及炎症标志物的表达，并增加软骨组织细胞外基质蛋白的表达，证明了使用可以作为治疗退行性关节疾病的治疗靶点，同时发现通过使SnCs用等抗衰老药物去除衰老细胞能够减少前交叉韧带横断UBX0101anterior模型中的软骨损伤和关节疼cruciate ligamenttran-section,AC LTOA痛，并刺激人软骨移植中的软骨生成一项针对该药物的期安慰剂对0A n照临床试验正在进行促进软骨修复是针对保护关节软骨的另一种治疗策略使用不同的生30A长因子可以促进软骨细胞的细胞外基质合成调控的成纤维细胞生长因子

3.1fibroblast growthfactor,FGF该信号是关节软骨正常发育和保持稳态的必要条件在四种受体FGF中,和与密切相关,拮抗剂和FGFR1-4FGFR1FGFR30A FGFR1激动剂已在自发性和手术诱导性骨关节炎小鼠模型中显示出治疗FGFR3效果能激活聚集酶和基质金属蛋白酶的表达，促进细FGFR1MMPs胞外基质的退变，抑制关节软骨的合成代谢活性对软ECMFGFR3骨有保护作用，主要通过抑制肥大、促炎介质和促进细胞外基质合成发挥作用重组人成纤维细胞生长因子是一种针对软骨中18sprifermin18FGFR3受体的生长因子，目前正在作为一种潜在的进行研究有研究表DMOADs明通过激活成纤维细胞生长因子受体增加软骨细胞sprifermin3FGFR3增殖在体外和体内诱导透明软骨形成，从而导致整体细胞外基质产量增加，最近一项为期年的随访试验，等发现年后，与安慰剂相比，5Hochberg2服用的整体软骨厚度呈剂量依赖性增加sprifermin是一种来源于细胞外基质磷酸糖蛋白的多肽，是另一种合成代谢TPX-100剂，已在动物模型中显示出促进软骨增殖的作用，实验中，初步数据显示，在个月和个月时，服用患者结果评分和612TPX-100200mg KOA评分均有统计学意义和临床意义的改善W0MAC在衰老和软骨中发生的一个主要变化是软骨细胞中转化生长

3.2TGF-p0A因子信号的失调，在中，似乎增加分化的软骨细胞表型的丧失，B0A TGF-B加速软骨损伤，并诱导滑膜纤维化和骨赘形成在手术诱导软骨缺损的动物模型中，（一种表达卬的同种异体软骨细胞）能够诱导TisseGene-C TGF-软骨修复在一项针对严重患者的期研究中，引起了KOA ITisseGene-C轻微的注射部位反应，一些患者在注射后个月的症状有所改善，有患者膝6关节上可能有软骨修复的迹象在一项口期研究中，与服用安慰剂的患MRI，者相比，接受治疗的患者年多来症状有所改善，而TIseGene-C KOA2且膝关节评估的软骨损伤和滑膜炎较少为期周的MRI TIseGene-C52m期安慰剂对照研究中也改善了症状（例），观察到了结构性结果改163MRI善的趋势

3.3MSCs具有自我更新能力、多向分化潜能（尤其是向软骨细胞分化）和免疫MSCs调节特性，已被广泛研究用于治疗是中胚层衍生的非造血细胞，OA MSCs可以轻松地从骨髓、脂肪组织、脐带血等中分离出来，并在体外扩增以获得大量的细胞用于软骨修复治疗骨髓（）可以抑制细胞的MSC BMSCsT增殖及免疫反应，这一作用是通过细胞间的相互作用和产生细胞因子实现的年,等报告了第个移植试验，利用细胞移植来修2002Wakitani1BMSCs复患者的关节软骨缺损他们发现在移植后周，关节软骨缺损处被白KOA42色软组织覆盖，其中部分可看到透明软骨样组织近年来，已经有很多研究证实了来治疗的可行性等用自体来治疗MSCs0A WakitaniBMSCs41例患者，在平均个月的随访中证实了自体来治疗的KOA75BMSCs KOA有效性和安全性另外，等进行了一项研究,评估了关节内注射同种异Chen体脂肪干细胞（）治疗膝骨关节炎的安全性和有效性，研究对例ADSC64受试者进行了为期周的随访研究结果显示，使用同种异体脂肪干细胞96治疗膝骨关节炎是有效、安全且耐受性良好的，与对照组相比，同种异体脂肪干细胞组在疼痛评分降低和功能评分改善方面具有更早的起效治MSCs疗面临着较多的争议尽管如此，对软骨修复的潜力对治疗OA MSCsA的研究仍具有重要意义针对骨重塑的治疗4软骨下骨重塑是的特征软骨下破骨细胞的激活会导致骨吸收的增加和0A几种介质的释放，从而导致软骨损伤双瞬酸盐

4.1其用于抑制软骨下骨重塑的作用已被研究研究表明双瞬酸盐可以减轻动0A物模型中软骨损伤的严重程度然而，一项年的随机对照试验发现，2020（在个月时，嘤来瞬酸次注射，相隔个月）在减少胫股软骨2425mg12体积、骨髓大小或膝关节疼痛方面并不优于安慰剂这些发现似乎不支持使用理来瞬酸治疗膝骨关节炎组织蛋白酶抑制剂

4.2K作为一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶在激活的破骨细胞中高表达，K并通过降解软骨中的胶原和聚集素参与骨吸收是一种新的、可逆MIV-711的组织蛋白酶抑制剂，它对破骨细胞的抑制作用与减少骨吸收和软骨丢失K生物标志物的表达有关在最近一项患者研究中，在等的KOA Conaghan试验中观察到，没有显著改善疼痛，但在周时，与安慰剂相比，MIV-71126和剂量组的股骨骨疾病的进展均显著MIV-711100mg200mg0A MRI减少服用的患者与安慰剂相比，股骨内侧的软骨厚度MIV-711100mg损失也明显减少在治疗后，骨和软骨重建的生物标志物减少，MIV-711这表明组织蛋白酶抑制可能是一种针对整个患者骨软骨很有潜力的一K0A种治疗方法针对疼痛的治疗5关节疼痛是的主要症状软骨本身没有神经支配，但在软骨下骨和滑膜0A以及周围关节组织中发现了伤害性感受器疼痛可能由多种机制引起，包0A括神经生长因子和其他介质激活伤害性感受通路、炎症、细胞因子和趋化因子对神经元的直接作用，也可能是免疫细胞侵入脊髓所致细胞因子抑制剂、非苗体抗炎药、双磷酸盐等药物均有缓解关节疼痛作用近年来，人们对针对疼痛的外周伤害性通路、以及某些抗抑郁药物的研究越来越多，为缓0A解疼痛提供了新的治疗靶点0A神经生长因子

5.1nerve growthfactor NGF;近年来人们对针对疼痛的外周伤害性通路的药物的研究也越来越多OA是疼痛的重要调节因子，可以参与外周致敏，在组织损伤或炎症后NGF0A也能使外周伤害性感受器变得敏感与感觉神经轴突上的原肌球蛋白受NGF体激酶和神经营养素受体结合，刺激伤害性神经纤维生长和A TrkAp75伤害性细胞表面受体的表达尤其是在膝关节的关节囊、韧带、骨膜、半0A月板、软骨下骨和滑膜中和是抗单抗，可tanezumab fasinumabNGF以阻止受体结合，从而减轻疼痛等的研究表明，NGF Chentanezumab和在改善疼痛、功能和患者总体评估

2.5mg5mg10mgWOMACx方面优于安慰剂早期的期研究显示，和的PGA135mg10mg单药治疗比非笛体抗炎药塞来昔布和蔡普生tanezumab100mg500和羟考酮有更好的止痛效果联合使用和mg10~40mg tanezumab之前显示出比单独使用更有效的止痛效果,但与单独使用NSAID NSAIDs相比并不显著与许多不良反应有关，关节痛是最tanezumab tanezumab常见的不良反应，其他不良反应包括感觉过敏、头痛、周围水肿、周围神经病变、感觉减退和感觉过敏最近等还对进行了Dakin fasinumab2b/3期随机对照试验的研究结果表明，在第周与安慰剂相比，所有剂量的16在疼痛、功能和方面都有统计和临床上的显著改fasinumab WOMACPGA善一次性使用是一种抑制剂，在一项针对例膝IA GZ389988TrkA104患者的口期研究中进行了研究,该研究在周时达到了其主要终点，即0A4疼痛在平坦表面上WOMAC A1。