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未足月胎膜早破的管理2023未足月胎膜早破preterm premature rupture of membranes,PPROM因发病率不低,且与早产、母儿感染、新生儿呼吸疾病等并发症有关,一直是产科临床研究的热点问题虽然近年来管理在不断更新和完善,但一些PPROM争议和挑战仍然存在如诊断后,是否需要卧床休息?是终止妊娠还PPROM是期待治疗?如何使用各种治疗药物才能起到最佳的治疗效果?本文将根据近年来的最新证据对目前存在的争议与挑战进行详细阐述【关键词】胎膜早破;妊娠中期;临床方案未足月胎膜早破preterm premature rupture of membranes,PPROM是指妊娠不满周发生的临产前胎膜自然破裂单胎妊娠发生率为37PPROM〜双胎妊娠发生率为〜是导致早产2%4%,PPROM7%20%[1L PPROM的主要原因之一,占比〜也可能导致母婴感25%30%;PPROM染、脐带脱垂、胎儿窘迫、胎儿肺发育不全、胎盘早剥等母儿并发症[21发生率不低,因此一直是产科临床研究的热点,尽管国内外学术PPROM组织相继推出并不断更新指南,但仍然存在一些争议和挑战PPROM
一、卧床休息与否.羊膜腔封闭疗法羊膜腔封闭疗法是指应用封闭材料使5患者的羊膜腔重新封闭,可以有效防止生殖道感染上行,降低母儿感PPROM染风险,延长孕周,最大限度地减少胎肺不成熟,同时能够遏制羊水的进一步流失和减少,有效预防胎儿发育迟缓、胎儿畸形的发生[]年,首次报道了例患者使用纤维蛋白胶封闭胎1979Genz422PPROM膜破口使胎膜恢复完整的病例自此,研究人员在胎膜外植体、动物模型和患者中进行了相关研究,以确定封闭剂在修复胎膜破口方面的疗效PPROM最近的一项研究比较了羊膜腔封闭治疗与常规治疗的效果,研究共纳入RCT100例〜周的患者,结果发现羊膜腔封闭有效遏制了羊水流失[2434PPROM431对于羊膜腔封闭材料的研究较多,除羊膜补片(血小板及冷沉淀物)、纤维蛋白胶外,还可以采用明胶海绵和胶原补片[由于现有证据有限且质量不高,44L这些封闭材料目前仍处于研究阶段,其安全性和有效性尚需大型多中心研RCT究加以验证对于哪些患者适合进行羊膜腔封闭,目前还没有统一的筛选标准
四、宫内转运宫内转运是将孕妇转移到具备更高救治水平的医疗机构,以便更好地监测孕妇和胎儿的情况,并采取必要的治疗措施若当地医疗机构处理显得力不从心时,宫内转运是处理周前的有效方法[];选择宫内转运,新生儿救治28PPROM2问题也可迎刃而解基层医疗机构应建立规范的宫内转运流程,应明确PPROM需实施宫内转运的最小孕周,以及周边地区哪些医疗机构具有较高的新生儿救治水平
五、小结综上,对于卧床休息仍是大部分临床医生的首选建议,但需进一步评PPROM,估卧床休息对患者围产结局的影响针对不同孕周的,临床PPROM PPROM医生应谨慎评估母儿情况后再提出终止妊娠或是期待治疗期待治疗的内容包括抗生素、糖皮质激素、硫酸镁、宫缩抑制剂及羊膜腔封闭等,应根据个体情况选择合适的处理方案发生的孕周以及当地医疗机构的救治能力和资源PPROM情况对母儿安全有重要影响,必要时应考虑宫内转运至更高救治水平的医疗机构利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献
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2072723.]后早产发生率较高[住院管理可以更快更及时地处理可能发生的PPROM2,严重并发症,如胎盘早剥、绒毛膜羊膜炎、胎死宫内等目前,美国妇产科医师学会、American Collegeof Obstetricians and Gynecologists,ACOG加拿大妇产科医师协会Society ofObstetriciansandGynaecologists of和法国妇产科医师学会Canada,SOGCFrench Collegeof等组织均推荐诊断Gynaecologists andObstetricians,CNGOFPPROM后立即住院管理,而不支持门诊管理无论是住院管理还是门诊管理,卧床休息一直被认为是的规范医嘱PPROM卧床休息分为绝对卧床休息和限制活动可下床进行如厕、洗澡、室内走动等少量活动\年,一项随机对照试验对2019randomizedcontroltrial,RCT24〜周孕妇绝对卧床与限制活动进行比较,发现绝对卧床并未延36+6PPROM长妊娠潜伏期,也未改善母儿结局[进一步研究发现,与不卧床休息的孕妇31相比,绝对卧床休息孕妇发生血栓栓塞23d[事件的风险显著增加与因此对于
15.6/
10000.8/1000,P
0.054L孕妇不宜推荐绝对卧床休息PPROM孕妇期待治疗期间”艮制活动的目的可能是延长妊娠潜伏期并防止脐PPROM带脱垂,虽看似合理,但目前并无确切证据表明限制活动可以改善的PPROM围产结局年的一项调查研究显示,尽管大多数医生认为卧床休息获益很2009小或没有益处,但有的母胎医学专家仍会建议孕妇卧床休息[87%PPROM51该调查研究中的卧床休息是指限制活动,即每天下床时间不超过〜允许如12h厕、洗澡及室内短暂走动等少量活动年,美国母胎医学会2020Society forMaternal-Fetal Medicine,SMFM指出限制活动可能与各种不良结局有关,不建议孕妇常规限制活动[PPROM6临床医生应告知患者卧床休息的利弊,与患者和家属共同抉择选1PPROM择卧床休息的孕妇应考虑进行血栓预防、心理支持等干预,尽可能避免或减少卧床休息的副作用鉴于我国孕妇通常选择卧床休息所以有必要评估卧PPROM床休息对孕妇围产结局的影响PPROM
二、终止妊娠或期待治疗的选择关于的处理是选择终止妊娠还是期待PPROM治疗,需要考虑以下因素:孕周、母儿情况、新生儿救治水平、患者及家庭意愿、治疗成本、潜在的家庭和社会负担、存活早产儿的长期生存质量及潜在的医患矛盾等近年来,早产儿救治水平取得了巨大进步,如体外人工胎盘、外源性肺表[面活性物质等治疗手段可以有效治疗早产儿呼吸衰竭,改善早产儿结局因此7产科在临床处理时已较几十年前更加从容但基本原则仍是在母儿无PPROM保胎禁忌证的情况下,尽可能期待治疗至足月若计划终止妊娠,应尽量在完成促胎肺成熟治疗后进行胎儿的成熟度与孕周息息相关,而的孕周跨度非常大,孕周越小则新PPROM生儿发病率和死亡率越高因此,孕周是决定治疗方式的最重要因素PPROM根据孕周大小可将分为无生机周远离足月PPROM PPROM23+0\周和近足月周近足月PPROM23+0-31+6PPROM32+0-36+6,又可分为周和周PPROM32+0-33+634+0-36+6无生机:无生机发生率较低,一旦发生,处理较为棘手
1.PPROM PPROM立即分娩与新生儿呼吸窘迫综合征respiratory distresssyndrome,RDS I机械通气和极高的死亡率有关,其中〜周后新生儿存活率只有1822PPROM[由于期待治疗时间长,必然增加宫内感染、母体并发症和产后出血28%8L的风险,潜伏期时间过长也可能导致羊水过少,进而影响胎儿肺发育和心脏负荷,[]出生后将发生许多近、远期并发症以及面临较差的生存质量因此,92018]年指南[和年中华医学会妇产科学分会产科学组[]的ACOG10201511<指南中,针对孕周周的无生机患者,多不主张继续妊娠,以引产23PPROM为宜潜伏期时长是决定新生儿预后的关键因素延长潜伏期的同时配PPROM合预防性使用抗生素等治疗可起到既延长孕周又减少母儿并发症的作用,但迄今为止,并没有处理无生机的高质量证据和成熟方案PPROM.远离足月:对于孕〜周孕周每延长2PPROM23+031+6PPROM,1d可使新生儿存活率升高约,特别是〜周的患者获益最大2%2427+6PPROM[因此,各指南对于远离足月患者管理推荐基本一致,21PPROM即若患者及家属有强烈的保胎意愿,且孕妇无保胎禁忌证,可选择期待治疗至周以后治疗过程中需密切监护母儿情况,一旦出现胎盘早剥、脐带脱垂32+6和胎儿窘迫等并发症或孕周达到周,可考虑立即终止妊娠34目前,关于期待治疗的最佳管理方案尚无共识一项多中心回顾性研究显示,对于〜周患者,与常规处理相比,个体化处理可延长孕周,23+033+6PPROM<减少周的早产、新生儿呼吸支持需求和新生儿重症监护病房32neonatal入住,且不会增加绒毛膜intensive careunit,NICU羊膜炎、新生儿感染相关并发症,以及母儿短期不良结局[由于我国各地121早产儿救治水平和医疗资源差异较大,针对〜周患者,在23+031+6PPROM遵循指南原则的基础上建议个性化处理,同时必须站在改善新生儿结局的高度,适时考虑宫内转运至有早产儿救治条件的医院.近足月:针对〜周患者,较早的和英3PPROM34+036+6PPROM ACOG国皇家妇产科医师学会指南均建议立即分娩但近几年关于〜周+34+0366的研究开始倾向于期待治疗[年一项研究PPROM13I2016RCT PPROMT研究认为,近足月患者期待治疗未有明显感染或胎儿窘迫的发生,支PPROM持期待治疗与适当的母儿监测相结合[年一项回顾性研究纳入了14L20223项和项分析,认为期待治疗与立即分娩的近足月患者RCT2meta PPROM的败血症发生率差异无统计学意义,期待治疗更可能延长妊娠至足月,从而降低[剖宫产率年的一项成本效益分析则认为妊娠周的患151202234PPROM[]者期待治疗的治疗成本更低16然而伴有族链球菌感染的可能B groupB StreptococcusGBSPPROM,Z更适合立即分娩班究发现伴有感染的〜周Dietz17GBS34+036+6患者立即分娩后,新生儿感染发生率更低新生儿感染后治疗费PPROM GBS用高,且可能导致严重的长期不良结局,故立即分娩也可以降低治疗成本年指南认为,〜周患者根据个体情况选择2020ACOG34+036+6PPROM期待治疗或终止妊娠均是合理的,但应谨慎评估风险与获益,尽可能降低母儿并[发症风险,且期待治疗不得超过周针对终止妊娠的患者,现有证据并3711未指出哪种催引产方法最佳,临床处理应根据患者情况制定个体化方案对于〜周的处理仍然存在很大争议,继续期待治疗的获32+033+6PPROM益是否大于风险难以准确评估和我国指南均建议,〜周ACOG32+033+6在给予促胎肺成熟治疗后,可期待至周后再终止妊遍有必PPROM341,11L要针对〜周开展高质量的研究,以评估哪种治疗方式更32+033+6PPROM优
三、期待治疗过程中的处理.抗生素的应用宫内感染既是的原因,也是的结果自1PPROM PPROM年首次提出使用抗生素降低并发症的概念后,年1997PPROM2001Kenyon等[]发表了广谱抗生素用于的大型多中心研究研18PPROM RCTORACLE究结果该研究证实了抗生素对的治疗作用PPROM基于此,随后许多指南均推荐患者进行抗生素治疗,但不同指南的用PPROM[药方案略有差异1,19-201最新的一项关于抗生素用药时长的研究比较了头抱嘤林联合克拉PPROM RCT霉素治疗的种方案,即用药至分娩前与用药,结果显示,前者PPROM27d降低了新生儿复合发病率和发生率种方案的新生儿发病率和神经系统预RDS,2[后方面相似该研究结果对传统的抗生素用药方案或仅用药至周21L7d34提出了挑战但由于该研究只有例受试者且缺乏新生儿死亡信息,所以还需58要更高质量的研究进一步验证由于抗生素的过度使用,近年来抗生素耐药率持续上升一项单中心回顾性研究证实患者阴道细菌培养的病原菌对目前指南推荐的预防性使用抗生素PPROM]具有较高的耐药率[因此提出了新的抗生素治疗方案入院时口服221g0阿奇霉素预防解服支原体感染并延长孕周,然后在最初内静脉注射第三代48h头胞菌素,随后口服阿莫西林次,每小时次,连续500mg/815d20220年发表的队列研究显示,对于孕〜周患者,与阿EPIPAGE-22431PPROM莫西林相比,第三代头抱菌素预防用药可提高胎儿生存率,且不会引起严重的新生儿并发症,但没有证据表明与第三代头抱菌素耐药病原体相关的新生儿败血症风险增加[最新的一项系统分析和分析纳入了项研究共23L meta237671例孕妇,结果显示,仅青霉素类药物治疗母体绒毛膜羊膜炎的效果显著PPROM,克林霉素联合庆大霉素降低了临床绒毛膜羊OR=
0.46,95%CI:
0.27-
0.77膜炎的发生风险〜但单独使用克林霉素会增加母体感染的风OR=
0.16,95%CI:
0.
031.00,险[24L细菌具有流行病学特征和物种相关性,且可能随着时间推移而演变最新证据表明,似乎有必要尽快开展更新的大型多中心研究分析旧的用药方案是否仍RCT然适用、是否需要更新,毕竟包括研究在内的研究距今已经二十ORACLE RCT多年.产前糖皮质激素的应用是预防2antenatalcorticosteroids,ACSACS[]与早产相关新生儿并发症和死亡的重要干预措施之一年,1969Liggins25通过绵羊模型分娩研究首次发现了可使早产羔羊的肺结构更成熟、存活时ACS间更长随后,他与儿科医生于年发表了首项人体研究,Howie1972RCT该研究纳入了例先兆早产或周前计划分娩的孕妇,进一步证明次28237212的倍他米松肌内注射可降低新生儿发生率和新生儿早期死亡率mg RDS1995年,一项纳入了项的分析明确了的有效性和安全性[15RCT metaACS26L自此,临床实践中开始普遍使用促胎肺成熟近年来,多项研究也高度肯ACS[]定了对新生儿的益处ACS27<现有指南均推荐周孕妇应用,但因的救治水平不同,34PPROM ACSNICU[各国开始用药孕周略有差异各指南推荐的用药方案基本一1,28-31L ACS]致年,等[通过检索,分析纳入了项研2022Porreco32Cochrane11究,对不同种类糖皮质激素、用药剂量、用药时间、用药频率和给药途径进行了评估,认为地塞米松与倍他米松的治疗效果差异无统计学意义,但由于目前关于不同治疗方案的证据太少,没有高质量证据支持哪种用药方案更优关于是否可以重复使用仍有争议最新的一项多中心双盲研究发现,ACS RCT患者在第个疗程治疗至少后进行第个疗程强化治疗,既没有PPROM17d2改善新生儿并发症或任何其他结局,也没有增加产妇或新生儿感染的风险[331该研究提示,重复用药似乎既没有益处,也没有危害多个指南均认为,对于孕周前使用单疗程治疗但又没有分32+0-33+6ACS娩的孕妇,可进行第个疗程的治疗,但总疗程不得超过次22从目前证据来看的治疗效果和用药方案争议较少因此对于患者,ACS PPROM应尽可能给予治疗促胎肺成熟,但实际情况却不容乐观最新的一项回顾ACS性研究显示,我国周分娩并入住的早产儿使用率仍然很低,24~31NICU ACS接受完整疗程者较少;不同医院的使用率差异显著[<]而发达国家胎龄周婴儿的使用率达到
30.2%~
100.0%3432ACS了〜因此,我国迫切需要针对不同层级医院提出相应改进措施,以82%93%提高使用率ACS.硫酸镁的应用因大量高质量证据均证实硫酸镁可降低脑性瘫痪发生率及保3护胎儿神经[世纪初,硫酸镁被正式提出作为神经保护用药35L21[年一项分析表明,无论孕周、早产原因及用药方案如何,36L2020meta硫酸镁均显示出保护胎儿神经的积极作用[37L因此,现有指南认为,孕周前的,在确定胎儿可存活的状态下且被32PPROM[认为有即将分娩风险的孕妇都应考虑使用硫酸镁进行胎儿神经保护治疗1,28,38L对于是否有必要确定最佳的硫酸镁给药方案,包括用药总剂量、持续时间或血清镁水平,以最大化发挥胎儿神经保护作用,目前尚缺乏证据支持但考虑硫酸镁有一定副作用,可以根据现有证据和模型针对有心脏病、肾功能不全、不同体重的患者制定个性化治疗方案,以最大限度提高疗效和减少毒性PPROM.宫缩抑制剂的应用使用宫缩抑制剂可以短时间延长孕周,以完成4PPROM糖皮质激素促胎肺成熟的治疗或为实现胎儿宫内转运赢得时间[现有指南基39L]本都推荐使用宫缩抑制剂治疗先兆早产和延长孕周[但不推荐长时1,40-41,间用药从已有证据看,宫缩抑制剂的作用有限,只能暂时抑制宫缩至并不能48h7d,很好地起到延迟分娩的作用,同时还可能产生副作用,所以目前临床更多的是通过使用宫缩抑制剂来提供一个促胎肺成熟治疗的窗口期从延长孕周的效果来看,抗生素的应用发挥了更重要的作用。