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清洁验证使用计算残留限度的局限性PDE清洁验证的限度计算一直是清洁验证领域的一个复杂且核心的问题,自从年欧盟提到“基2015于健康的暴露限”后,在清洁验证话题中出现频次越来越多PDE/HBEL/ADE(每日允许暴露量)、(基于健康的暴露限)、(每日可接受的暴露量)在清洁验PDE HBELADE证的限度计算中,这几个概念可以认为等同我们先回顾下相关法规和指南的演变过程PDE/HBEL/ADE年月,欧盟发布《关于在共用设施生产不同药品的风险识别中使用的基于健康的暴露限20156度的指南》,明确给出了的定义,推荐了使用的方法推导活性成分用于风险识别阈值PDE PDE的科学方法,即用于清洁验证及共线风险评估年月,欧盟发布()201810^Cross-contamination controland HealthBased ExposureLimits HBEL交叉污染控制与基于健康的暴露限()问答》,认可了使用的方法用于清洁验QAs HBELPDE证年月,发布了新的清洁验证指南草案《关于在清洁验证中引入的考量》,提20208WHO HBEL出并认可了以方法为基础计算残留限度HBEL年月,《原料药工厂中清洁验证指南》中提出了在可以获得足够数据时,应采用基20212APIC于健康的暴露限度()用于计算最大允许残留()HBEL MACO年月,中国起草的《药品共线生产质量管理指南》中认可了活性物质残留限度标准20233CFDI应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立,基于健康的暴露限度()的可HBEL接受标准随着上述法规/指南的陆续发布,在很多检查中检查员也对这方面提出了“需要引入基于GMP健康暴露限来计算清洁验证限度”的要求,当企业未使用该方法且未经合理解释及评估时,也经常被落缺陷项有些企业做的可能更极端,原来的日治疗剂量、等标准直接就不用了10ppm我认为这其实违背了一条清洁验证限度制定的最基础的原则一一“科学、合理、可验证”通过计算得到的残留限度就一定是最合适的吗?不一定,其实基于健康的暴露限方法PDE/HBEL/ADE存在很多局限,这也是很多企业不想使用或者无法使用该方法的原因其局限性表现在如下几方面、没有或查询不到等数据这是很多企业面临的主要问题,即使在计算清洁验证限度时想1PDE使用的方法,但是苦于没有正规渠道来获得,最终还是采用了折中的办法,比如使用PDE LD50来反推PDEo、活性成分的变性或降解生物制品等活性成分为蛋白,其在清洁过程中普遍使用氢氧化钠进2行碱处理,同时伴随在线灭菌的高温处理,活性成分基本上会全部变性或降解的对象主PDE要是活性成分,针对变性或降解后的产物企业更加没有这方面的知识,甚至由于降解的不可控性,基本不可能得到准确的降解产物这样,使用计算残留限度的合理性就不存在了PDE、限度的科学性很多企业反馈,使用计算得到的残留限度非常大,很多情况下使用3PDE PDE计算的限度值甚至比目视检查能达到的限度还要宽松(根据文献,目视检查可以达到每平方厘米)这种情况下,使用计算的残留限度也会存在“科学性的问题:实际上,lug-4ug PDEFDA是第一个出台清洁验证相关指南的药监机构,其在年发布的《清洁验证指南》提到“其不1993打算制定可接受标准或方法来确定清洁方法是否经过验证,企业制定的限度应该是合理的”同时,该指南提到了两种限度计算方法,即日治疗剂量的千分之一和截止到目前,lOppmo FDA的清洁验证相关文件中未提到或PDE HBEL基于如上内容,笔者认为清洁验证的限度计算,建议企业采用多种方法同时计算当能够获得准确的数据时,可以采用基于健康的暴露限的方法来计算清洁残留,但是最终计算的限度PDE还是要基于“科学、合理、能验证”来进行最终的选择,并在方案中明确选择的依据。