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1、成本、产能和可比性细胞治疗制造商之间的一个主要问题是如何制定规模放大或规模扩展战略制定这样的战略需要考虑哪些因素,哪些因素限制了规模放大的潜力?要考虑的最重要因素是产能和成本对于治疗常见适应症如骨折的生物制造商需要具备为大量患者制备药品的能力CGT,规模放大还降低了成本,因为价值主张得到了改善随着商品成本的降低,由此产生CoG的疗法对患者的成本也会降低规模放大的挑战随后成为技术问题重要的是要了解大多数监管讨论都与化学、制造和控制以及产品表征有关CMC规模放大的目标是从早期临床阶段的工艺过渡到晚期临床阶段的工艺,然后是最终进入商业化规模的工艺因此,生物制造商必须记录每个阶段的可比性测试结果,以证实良好的产品表征和可靠的关键质量属性您必须能够说我已经获得初步证据证明的这个CQA产品与我现在正在规模放大的产品具有相同的特征和相同的功能这些问题很关键,因为美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局的一些监管挑FDA EMA战具体与可比性和产品表征有关监管者想知道您是否对您的产品有很好的了解,您的产品是否有很好的特性,以及您是否在从小规模到大规模的工艺中保持相同的特性和相同的功能例如,在,我们对这些标准进行了大量投资我们从选定的健康Bone Therapeutics捐赠者的骨髓物料开始,作为我们异体疗法的核心要素这些细胞在培养系统CellStack中经历扩增和选择过程我的公司已经从生物反应器扩展到了2L5L和及更大的生物反应器在我们的选择和生长过程中,我们记录我们50L细胞的特征我们已经计算出,我们可以实现一个优化的工艺,一次骨髓捐赠可用于生产齐」,该规模与治疗骨折的药物的价值主张相一致100,000I在某些情况下,我们将看到未来的工艺进一步优化未来的工艺将基于使用诱导多能干细胞()的无供体方法,而不是使用捐赠的源材料并在工艺iPSC3D中生产大剂量从最初的步骤到商业化规模,规模放大的概念是相同的尽管可以解决供体之间的差异性,以从一批中生产100,000剂一致的剂量,但使用iPSC消除这种差异性,将提高处理100,
000、200,000或更多剂量的一致性您从具有无限复制能力的细胞系出发,获得具有改进的批间一致性的更好的主细胞库通过使这些细胞达到生物制药标准的一致性和最小的可变性,并使用3D系统放大而不是2D系统,您的价值主张可以得到优化优化源头,优化工艺,实现大批量的一致性和低CoGPart
2、细胞类型和供体选择细胞类型会影响您的可放大性策略吗?在,您为什么从间充质干细Bone Therapeutics(胞开始?间充质干细胞是最早用于细胞疗法的细胞之一我认为现在需要将MS MSC,带到专业水平以确保我们优化其治疗效果此类细胞柔韧且有弹性它们是耐受性良好的细胞,能够用于异体疗法并进行优化可以针对某些治疗效果进行定制骨骼MSC形成是它们执行的自然功能,这是一个可以优化的步骤我之所以提到,是因为这是MSC所关注的就您而言,相同的思维过程适用于多种细胞类型我们从Bone Therapeutics自体疗法开始,然后转向异体疗法,然后使用因此,无论您是使用您转化的患者iPSC材料,还是使用针对规模放大而优化的捐赠细胞,还是使用将转化为的捐赠细胞,您iPSC的所有批次都将具有相同的细胞起始材料因为您的iPSC具有灵活性,所以您可以使用T细胞和自然杀伤(NK)细胞这就是使用iPSC的本质-您可以定制所有的细胞同样,您从一个单一的起点对它们进行定制,从可放大性的角度来看,并且由于可比性为您提供了生产规模优势这是因为可比性使您可以说您的批次A与批次B相当放大和使用供体细胞会引入可变性,但您可以优化供体选择如果您可以针对多批次构建一个单细胞库存,那么您将尽早解决可比性问题那是因为您的起点对于所有批次和细胞类型都是相同的Part
3、关键质量属性当您放大规模时,哪些最容易受到“攻击”?必须解决哪些质量问题?这是一个有CQA趣的问题我认为可以分为两类一类是表征细胞的,一类是表征细胞功能的考CQA虑巨噬细胞、细胞、细胞和每种细胞类型都有独特的特征重要的是您能够NK TMSC0说我正在处理巨噬细胞或我正在处理这些是特定于细胞类型的如果MSC CQAA0公司和公司正在使用细胞,他们将共享这些因为他们共享细胞方法不同之B TCQA,T处在于,一家公司针对一种癌症,而另一家公司针对另一种癌症两家公司都需要了解其细胞的特性和功能,并证明这些细胞可以针对特定目标持续提供治疗效果,因为它们生产的批次不同比如要成骨,就需要证明成骨,并且不同批次之间成骨是一致的对于我公司的产品,我们说,这些是衍生的成骨细胞我们需要有将它们表征为MSC衍生和成骨细胞谱系的我们需要确保那些特定的细胞具有形成骨骼的表型MSC CQAO然后任务变成确保细胞确实形成骨骼这可以通过批量使用细胞在体内完成一定数量的细胞用于在活体动物模型中诱导骨形成那时,我们可以说,好吧,我们拥有的细胞看起来像成骨细胞,但最重要的是,它们的功能就像成骨细胞,因为它们形成骨骼该功能至关重要例如,如果您有来自不同种族的两个捐赠者的和那没关系,MSC1MSC2,因为它们都是我们需要一个或两个来形成我们想要的特定骨骼尽管两个MSCO可能略有不同并且可能有一些细微的差异,但它们仍然是最重要MSC MSC的是,当这些细胞被施用于患者时,它们会做您想让他们做的事情当然,效力测定结果需要记录在案监管机构希望在表征上保持一致,他们将需要有据可查的效力测定他们想确认您的质量很好,而良好的质量与良好的功能相关联最后,这就是您想要的产品效力是细胞功能的CQAPart
4、原材料试剂和其它原材料如何影响您的可放大性策略?有一句格言说〃您就是您吃的东西这也适用于细胞培养专有的培养方法包括所用试剂的[规格]一些试剂比其它试剂对细胞培养的发展影响更大有些材料可以改变,比如液体培养基和一些营养物质,但其它材料(如关键生长因子)有严格的使用要求工艺不仅是一系列步骤,而且由这些步骤中使用的试剂定义如果您更换试剂,则需要返回并再次记录可比性,尽管可能不一定适用于所有参数这种可比性评估是相关的,因为如果您的公司将技术从生产站点A转移到生产站点B,那么应该使用相同的试剂如果这是不可能的,那么可以使用“等效”试剂但是,在这种情况下,您必须记录更改并确保它不会修改您的CQAoPart
5、自动化动化在可放大性策略中可以发挥什么作用?自动化在提高生产力方面发挥着关键作用自动化为工艺提供了关键优势首先的好处是降低了成本和Bruce Levine他的同事发表了一篇文章,表明生产中最大的成本是操作员和手动操作的成本自动化降低或消除了该成本自动化还增加了工艺能力这项工作不必轮班进行由于机器可以进行工作,自动化提供了一致性和安全性让机器重复相同的操作比让手动操作员或多个手动操作员以完全相同的方式重复执行任务更容易提高过程一致性会促进的一致性CQA安全性也得到了提高,因为手动操作是潜在污染风险和可变性的来源在Bone Therapeutics,我们的工艺放大包括使用自动化工艺从平面细胞培养到生物反应器中的3D生长您不需要在早期阶段进行自动化,因为此时的处理体积很小且风险很高您可以将自动化开发集成为规模放大方法的一部分因此,自动化不仅是一个不错的选择,而且应该是您细胞治疗工艺中不可或缺的一部分在放大工艺规模时,您应该尽可能多地考虑自动化和封闭系统Part
6、规模扩展选项从运营或工厂的角度来看,规模扩展,而不是规模放大,在什么时候有意义?我认为这是产能、成本和战略的结合大多数处于开发早期阶段的公司,与较高的风险相关,可能会在单个站点中采用较小的工艺,因为他们仍在记录证据的第一步随着药物开发进入后期临床试验,公司已经减少或消除了这些早期风险这是因为在后期,一家公司有越来越多的证据表明其产品似乎确实有效进入市场的预期更高,因此公司筹集资金的能力更大公司可以进行大量投资届时,公司应该开始考虑建立他们的产能或确保与合同开发和制造组织的合作此时,将需要放大工艺,以满足增加产能和活动的需求,并对进CDMO入市场抱有很高的期望为了打入全球市场,公司可能会考虑规模扩展策略这就是需要增加产能的时候例如,如果您的公司在欧洲,您可以在欧洲工厂开始为美国生产,并继续扩大规模以实现越来越大的批量但由于物流和供应链开始发挥作用,您可能会认为,在某个时候,开发一种符合您的地理增长战略的规模扩展方法更具经济意义该策略始终是您的技术挑战、产能需求和可用资源的整合所有这一切的背后是随着您的工艺开发进展而降低的风险水平风险降低带来了增加资金的机会增加资金可以提高您的战略决策的灵活性-包括放大还是扩展规模,以及是使用单个站点还是多个站点Part
7、得到的教训您认为还需要哪些其它工艺改进或技术来进一步增强可放大性?分析、分析自动化和生物反应器都很重要一些公司正在投资生物反应器的开发这是一个增加的趋势当我的公司开始规模放大时,只有一两家细胞治疗生物反应器供应商随着时间的推移,随着我们获得额外的设备,规模放大的多种选择变得可用随着对可放大性需求的增加,这些不同的元素和可用性将成为成长过程的一部分在放大贵公司身工艺的规模方面,您学到的主要经验是什么?主要的教训可能是细胞需要贴壁生长的事实细胞粘附在平面上很容易观察到如果使用基球表面进行细胞粘附,则需要提取细胞从基球表面提取通常比从平坦表面提取更容易另一个教训,虽然我不会说这是一个惊喜,即效力测定和的重要性,它们是放大的关键部分重要的是要强CQA调,与监管机构的讨论总是相同的让我知道您控制了您的工艺并且您知道您的产品表明您的产品是一致的,并且您的产品可以满足您的需求这是我们必须首先解决的讨论我的公司在细胞贴壁和释放方面遇到了挑战,因为我们使用但可以悬浮生长的细胞MSC,类型存在其它挑战从轶事的角度来看,您的细胞类型将为您的规模放大带来特定挑战,但在所有这些挑战中,产品表征、一致性和效力是关键要素正如我们所讨论的,行业了解在生产和规模放大方面的特殊性非常重要最后,考虑CGT因素与制药和生物制药工艺中的始终相同确保您的细胞具有高质量,并且它们在质量和特性方面是一致的以及功能性的无论产品是细胞或基因疗法,是异体或自体,思维过程都是一样的我认为这是一个重要的信息,因为它考虑了每个产品的独特性和[其独特的]价值,但[也强调]方法的一致性通过这种方式,您可以放心地在正确的监管流程中解决患者的安全和利益问题。