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免疫相关性肺炎诊治要点20202020年免疫相关性肺炎诊治要点一项Meta分析的结果表明,肺癌患者免疫治疗相关性肺炎(CIP)的总发生率及重度CIP的发生率均高于其他肿瘤患者CIP的致死性发生率为
0.2%
0.5%,是免疫治疗相关死亡的独立危险因素〜另一项Meta分析的结果显示,ICIs单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)时,CIP的总发生率为
3.1%
4.1%,重度CIP的发生率为
1.4%〜一项荟萃分析的结果显示,与PD-L1抑制剂相比,PD-1抑制剂的CIP发生率较高(分别为
3.6%和
1.3%),且重度CIP的发生率也较高(分别为
1.1%和
0.4%)但由于缺乏头对头的研究,PD-1与PD-L1抑制剂引起的CIP的发生率是否存在显著性差异还有待研究证实CIP的发病时间从第一次使用IQs后数小时至24个月不等,中位发病时间为23个月CIP的发病时间可能晚于大多数免疫相关不良反〜应当PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗时,CIP的发病时间有提前的趋势重度CIP一般常发生于免疫治疗开始后6个月,但鉴于免疫反应的滞后性和持续性,CIP可发生在免疫治疗中的任何时间因此,应全程检测并随访CIP的危险因素包括联合治疗和高龄(年龄N70岁)、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及多线治疗等CIP的临床表现缺乏典型症状,1/3的患者发病时可无症状通常CIP可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等CIP常见的体征缺乏特异性,可出现呼吸频率增快、口唇发组、肺部可闻及湿性啰音或Velcro啰音等推荐使用肺部CT进行影像学检查CIP的影像学表现主要包括双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等免疫相关性肺损伤还可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿性反应免疫相关性肺炎本质上是间质性炎症,主要有四种影像模式细支气管炎样肺炎(COP)、非特异性间质性肺炎(NISP)、急性间质性肺炎(AIP)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和过敏性肺泡炎(HP)oCOP(隐源性机化性肺炎)是一种肺部疾病,其表现为沿支气管束、胸膜下分布的突变及磨玻璃影、拱形改变、反晕征、结节伴支气管充气征CIP最常见的影像征象是双肺磨玻璃影,绝大多数见于双肺,内可见增厚的小叶内间质呈细网状,提示为间质性肺炎,典型位置位于胸膜下及中下肺然而,如果是单侧肺的炎性病变,则诊断CIP要慎重树芽征、支气管壁增厚常提示为感染性病变低密度坏死和空洞罕见于免疫学肺炎沿支气管树分布的磨玻璃影(腺泡影)常提示炎症的支气管播散CIP的影像学分级如下1级病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累;2级病变累及多于1个肺叶或25%50%的肺脏受累;〜3级病变累及>50%的肺脏,未累及全肺;4级病变累及全肺CIP的临床症状分级(CTCAE
4.0)如下1级无症状,仅临床检查发现;2级新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等,或原有症状加重,影响工具性日常生活活动;3级症状严重,生活自理能力受限;4级有危及生命的呼吸系统症状,需要呼吸支持治疗CIP的诊断标准包括1)ICIs用药史2)新出现的肺部阴影(如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等)3)除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等如果符合以上3条即可诊断为CIP如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等;动脉血气分析提示低氧血症,肺功能检查提示DLCO降低,限制性通气功能障碍;诊断不明时可进行活检,活检方式包括支气管镜下活检、CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检,活检方式的选择取决于病灶的位置和分布及患者的一般状况,进行活检前需要进行风险获益评估对于轻度CIP(1级),应酌情推迟ICIs治疗,对症支持治疗,密切随诊,观察患者病情变化,监测症状、体征及血氧饱和度;检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标;如果症状加重及时行胸部CT检查如病情进展可按更高级别处理如果不能排除合并感染,建议加用抗感染治疗患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈,可考虑重新使用ICIs治疗对于中度CIP(2级),暂停ICIs治疗,住院治疗,积极氧疗,必要时使用高流量或无创通气治疗方法针对症状进行支持治疗,如止咳平喘等糖皮质激素(激素)治疗先通过静脉给药,改善后口服可使用甲泼尼龙1或等效药物治疗疗程应超过6周,直至症状及影像学改善〜后逐渐减量密切观察病情变化,每天观察症状体征,监测血氧饱和度、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气等,以及肺功能如症状加重,应及时进行胸部CT检查如果激素治疗4872小时后症状无改善或加重,应按照更高级别处理如果不能排除〜合并感染,建议加用抗感染治疗症状缓解且胸部影像学检查证实病情痊愈后,应进行个体化权衡利弊,评估是否再次使用ICIs治疗对于重度CIP(N3级),可考虑永久性停用ICIs,并进行住院治疗,如病情需要可入住ICU积极进行氧疗,确保氧合状态,并在必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗同时进行对症支持及生命支持治疗激素治疗方面,静脉给予中至大剂量激素,如甲泼尼龙24mg.kg-l-d-l或等效药物治疗疗程应超过8周,直至症状及影像〜学改善后逐渐减量在大剂量激素治疗期间可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂密切观察病情变化,每天观察症状和体征,监测血氧饱和度、血压及血糖水平、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气等在4872小时后,应进行床旁X线胸片检查,如果病情允许,可进行胸部〜CT检查如果病情进展,可考虑加用免疫球蛋白和(或)免疫抑制剂治疗如果不能排除合并感染,建议加用抗感染治疗。