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慢性心力衰竭药物治疗年评述2023200心力衰竭(心衰)是心脏结构和(或)功能异常引起了心衰症状或/和体征,并伴利钠肽水平升高和/或肺循环、体循环淤血的临床综合征,也是多种心脏疾病的终末期表现我国岁以上居民的心衰患病率为估计现症患3513%,者约万,比较年的调查,心衰患病率绝对值增加了,患病人
89020000.4%数增加了多万心衰患者整体预后较差,病死率和再住院率较高400心衰的近代治疗从洋地黄到钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂2()抑制剂历经多年随sodium-glucose cotransporter-2,SGLT2200新药不断推陈出新,治疗策略和基本方案迭经变化,心衰也从不认识和不能治疗,转变为已有深入了解和可控制的疾病,大多数患者可望有较长的生存时间并保存一定的生活质量回顾心衰药物治疗的循证之路,不仅有前辈们披前斩棘的苦苦求索,更有对未来研究进步和患者预后进一步改善的憧憬,在新的起点上前行,更快速发展的前景可期
一、世纪年代以前心衰药物治疗的启蒙阶段,洋地黄时代2040年英国植物学家描述了洋地黄的药理作用,但1785Withering W在此前就已得到应用,成为心衰治疗最古老的药物在对心衰机制几无了解,也无药可用的时代,该药的出现一定程度上缓解了患者的症状直至近几十年后才真正认识其作用机制和临床作用地高辛可显著降低窦性心律并降低左心;室射血分数left ventricularejection fraction,LVEF药物治疗方面抑制剂的推荐级别(类)也优于、HFpEF,SGLT-2Ila ARNI()和类),未来还很可能提升(推荐MRA ARBHb IA
0.伊伐布雷定这是一种单纯降低窦性心律心率的药物心率增快是心2衰的危险因素,可导致心衰患者心功能降低,诱发和加重心衰在标准治疗基础上加用伊伐布雷定,可使心功能级、窦性心律且静息心率次/分的II-IV70患者,平均降低次/分,同时显著降低心血管死亡或的主要HFrEF
8.1HHF(复合终点风险研究),还明显改善患者的生活质量该药可与18%SHIFT受体阻滞剂联合应用,推荐其用于已经接受目标剂量或最大耐受剂量金三角B治疗后仍有症状、窦性心律次的心衰患者270/min(维立西呱一氧化氮-可溶性鸟昔酸环化酶
3.solubleguanylyl)()环磷酸鸟苗cyclase,sGC-cyclic guanosinemonophosphate,cGMP通路是心肌能量代谢和内皮功能的主要调节机制在心衰患者中一氧化氮生物有效性降低,减少了下游的合成后者缺乏可导致进行性心肌损害维cGMP立西呱为口服的刺激剂,具有抗心肌纤维化和心肌重构的有益作用其对sGC的疗效已得到证实,在“金三角治疗基础上,相比安慰剂,维立西呱显HFrEF著降低心血管死亡和首次的主要复合终点风险HHF()达研究这是心肌代谢类药物首次在大样本中证10%VICTORIA RCT0实有效,也是现代心衰治疗中的头个此类药物,今年己获批中国上市,成为前景看好的一朵金花其他新药
4.()肌球蛋白激动剂:直接激活心肌肌球蛋白,omecamtiv mercabil,OM增加肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用,改善心脏功能;在不影响心肌细胞内钙浓度和心肌耗氧量下,增加心肌收缩力,是一种较理想的正性肌力药可显著降低患者的主要复合终点心血管死亡或的风险,但心血管死亡并未显HFrEF HHF著减少(研究)GALACTIC-HF钾结合剂环硅酸锌钠是一种非吸收性、非聚合物无机粉末,口服后在肠道内与钾离子结合,从而降低血钾水平药物在体内不代谢,所以对肝肾功能无明显影响,副作用少,可以长期控制血钾,成为有价值的辅助治疗药物适用于心衰合并肾功能损害、需要大剂量应用阻滞剂、的患者,以维RAS MRA持良好的血钾水平()肌球蛋白抑制剂:为选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂,降mavacamten低心肌肌球蛋白重链的酶活性,抑制肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过量形成,ATP并促使整个肌球蛋白转为超松弛状态,从而抑制心肌过度收缩、改善舒张顺应性及能量代谢研究结果表明该药可显著降低运动后左室流出道压力阶差(研究)年月获美国批准上市,用于EXPLORER-HCM20224FDA级、症状性梗阻性肥厚型心肌病成人患者,并得到《中国肥厚型心NYHAII-III(肌病指南》推荐类推荐,级证据)2022I B
六、总结年在人类与疾病斗争史上只是一瞬间,而心衰药物治疗却出现翻天覆200地的变化历史己翻开新的篇章,回望过去只是为了更好地前进犹如站在了山之巅,展现面前的广阔新天地,让胸怀中国梦的中国医师和心衰学者,可以大展宏图(的心衰患者因心衰住院犯勺发生45%heart failurehospitalization,HHF率,但是,不能降低总死亡率(试验DIG然而,正如有的学者指出,历史上该药使心衰患者的获益,几乎与伤害相当,因长期采用首日负荷剂量(地高辛,相当片),而后
2.5~
3.0/d10-15维持量()的方案大剂量导致了不良反应,包括严重室性
0.25~
0.5mg/d心律失常和死亡现在常用的地高辛小剂量维持法,可认为是痛定思痛,反思(后的结果该药已被国外的指南〃忽略”推荐),但中国学者仍秉持积Hb(极态度,推荐用于心衰伴快速心室率的房颤,以及血压偏低的患者类推Ha荐)
二、世纪年代心衰药物治疗的觉醒阶段,利尿剂时代2040-70此阶段特点是出现了利尿剂,一种真正可以消除液潴留和改善症状的药物早期应用的汞剂具有良好的利尿作用,但同时伴有较强毒性;睡嗪类利尿剂和伴利尿剂的出现才真正影响了患者的治疗效果,使之成为症状性心衰治疗的优选和必不可缺的基础治疗既往认为,利尿剂不能降低心衰患者死亡率,其原因是显而易见的()大样本的随机对照试验在上世纪八十randomizedcontrolled trial,RCT年代出现之前,利尿剂已经广泛应用,基础治疗必须包括利尿剂,否则就不符合伦理要求,显然,此时已不可能采用来评价利尿剂了据临床实践和RCT经验不难明白,心衰患者如不用利尿剂,心衰的严重程度必会增加,失代偿会反复发作,导致病情迅速进展和悲剧结局因此,应该承认利尿剂的实际价值既能改善症状,又能改善预后但临床上证实此种有益须等待后来一种新型利尿剂一托伐普坦的出现托伐普坦为精氨酸血管加压素受体拮抗剂,arginine vasopressin,AVP是伴利尿剂味塞米出现半个世纪后诞生的又一类强效利尿剂,开启了利尿剂新时代该药的研发和问世与两项诺贝尔奖获得者的工作有关又称为抗利AVP尿激素,在慢性心衰患者中显著增加,与水纳antidiuretic hormone,ADH潴留密切相关提纯并确认结构和合成,获得诺Vincent duVigneaud AVP贝尔化学奖年作用于人体细胞水转运中有重要作用的水通道蛋1955AVP白因发现也获诺贝尔化学奖aquaporin,AQP PeterAgreAQP2003O年托伐普坦的利尿机制和效果与和吠塞米不同吠塞米排钠主要排出血管内的容量,利尿过度可能导致血液浓缩,有肾损伤之虞,并激活神经内分泌系统托伐普坦均衡排出细胞外液和细胞内液,既消除组织器官充血,又维持血管内容量,不会激活神经内分泌系统对于血压偏低的患者,托伐普坦依然有效,且不会降低血压临床研究评估了该药对心衰长期预后的影响,未证实对死亡率和心衰相关患病率的影响,但可降低伴低钠血症患者心血管患病率和出院后死亡率研究低钠血症也是导致心衰死亡的独立预测因素这是首次在EVEREST大样本中证实一种利尿剂可降低慢性心衰亚组患者的病死率这种既具RCT有良好利尿作用,可纠正低钠血症,不会造成电解质紊乱,并可用于伴肾功能损害患者,适合长期应用的新型利尿剂,深刻改变了利尿剂应用的现状,也使得心衰容量负荷的有效管理成为现实可能
三、世纪〜年代心衰药物治疗的希望阶段,血管扩张药时代207090这一阶段特点是药物治疗不仅可明显改善症状,也有可能对至少部分患者的预后产生有益影响有创血流动力学监测的开展敲开了这一阶段的大门()钙通道阻滞剂的出现,与强心药物calcium channelblock,CCB(包括非洋地黄类正性肌力药)、利尿类一起形成了三联的治疗方案CCB类药物良好的扩张血管和降低心脏前后负荷作用,使心衰患者的症状进一步得到改善,让医患都看到了希望但治疗患者长期预后未见明显改善;还CCB发现此类药物所致的神经内分泌激活作用对心衰的病理生理过程及其发展具有()不利影响、其他口服扩血管药物主要有阴苯达PRAISE III嗪和硝酸酯类这两种药物的联合应用,后来也证实可改善心衰患者的预后,((包括显著降低病死率年)、年)和V-HeFT I1986V-HeFT II1991(年),但仅限于非洲裔美国人这也就带来一个新问题,A-HeFTII2004亚洲人群是否也可以采用此种联合?由于缺乏证据,迄今尚未能作出准RCT确的回答这两种药物在我国的高血压、冠心病中有着长期应用的历史,价廉物美;也在心衰患者中得到应用,进一步探索有必要,也是值得的此阶段还曾出现非洋地黄类正性肌力药如磷酸二酯酶抑制剂,可使心()肌细胞内环磷酸腺苜含量eyelie adenosinemonophosphate,cAMP增加,从而增强心肌收缩力但随后的研究发现,长期口服米力农虽改善血流动力学,却增加患者全因死亡率这类药物的口服制剂退出临床,PROMISE但仍保留了静脉制剂用于急性心衰患者世纪年代世纪年代心衰药物治疗的突破阶段,神经!1!2090~2120内分泌抑制剂时代这一阶段的特点是,药物治疗可以明显改善心衰患者的预后,包括降低病死率,另一特点是产生了一批光彩熠熠的新药基础研究证实,神经内分泌系统的异常激活参与和促进了心肌重构,后者是心衰持续进展和恶化的病理生理学基本机制随后一系列的大样本证实具有抑制神经内分泌激活作RCT用的药物可改善心衰的预后、传统“金三角”的形成1具有抑制神经内分泌激活作用的药物,肾素-血管紧张素系统阻滞剂,包括血管紧张素转换酶抑制剂reninangiotensin system,RAS血管紧张素受体拮angiotensin covertingenzyme inhibitor,ACEI/II抗齐邛-受体阻滞剂和盐皮质激素受^angiotensin receptorblocker,ARB体拮抗剂,形成现代心衰治疗mineralcorticoid receptantagonist,MRA的金三角〃阻滞剂头个在临床应用的是卡托普利,也是最早在心
1.1RAS ACEI衰患者中成功进行了探索性研究卡托普利多中心研究组年并证实有效1983随后,各种ACEI如依那普利SOLVD研究、CONSENSUS研究、培除普利研究在标准治疗基础上,与安慰剂比较,均证实可显著降低心衰患PEP-CHF者死亡和的风险紧接着,各种药物亦显示了类似的、对心衰患者HHF ARB的有益作用,如坎地沙坦(研究)、氯沙坦(CHARM-Alternative ELITTEII研究)、然沙坦(研究)这是历史上首次在广泛的心衰人群中进Val-HeFT行的研究中得以证实阻滞剂可确切地改善心衰患者的预后,从而使RCT RAS成为心衰治疗史上第一类具有里程碑意义的药物ACEI/ARB比较和的临床研究表明,后者的疗效虽不劣效于前者,但肯ACEI ARB定不是优于前者(研究、研究),而且,的临床试验ELITE IIVal-HeFT ARB尚存在缺憾(研究、研究)因此,目CHARM-Preserved1-PRESERVE前公认应优先应用,仅作为不耐受患者的替代ACEI ARBACEI受体阻滞剂此类药物走进心衰的殿堂是循证医学创造的一个奇迹
1.2B该药具有显著抑制心肌收缩力的作用,可诱发和加重心衰然而在临床实践中却发现一种奇妙的现象美国心脏学会前主席慨述了她的经历,Gessup M一些心衰患者应用小剂量受体阻滞剂后病情有所改善这种有益作用后来在0大样本的中得到证实包括了项共例慢性稳定性心衰患RCT22RCT10135者的荟萃分析显示,受体阻滞剂使心衰患者总死亡率的风险显著降低B35%经研究证实有效的受体阻滞剂主要有种比索洛尔(研究)、琥03CIBIS II珀酸美托洛尔(研究)和卡维地洛(研究和MERIT-HF COMETCOPERNICUS研究)受体阻滞剂可以抑制交感神经过度激活,使心肌中因受长期交感刺B激而衰竭的3受体得以彳木息”和逐渐恢复正常的功能;同时又使隐藏于心肌细胞膜经折中的3受体重新显露,数量增加,卬/受体比值提高,从而提升02了心肌收缩力,又阻断心肌重构的进程;长期应用可延缓心衰病情进展、减少复发,并降低心血管死亡和心脏性猝死发生率这种生物学效应和药物药理作用迥异和相悖的现象,在药物治疗中极其罕见,使受体阻滞剂成为心衰治疗B史上又一类具有里程碑意义的药物:醛固酮是的终端产物,心衰时显著增多,可促进心肌纤
1.3MRA RAS维化和心肌重构,推动心衰发生和进展直接拮抗醛固酮的不良作用,MRA在临床研究中证实可显著降低心衰患者的病死率,改善心衰预后LVEFW35%研究和研究;但对于的心衰患者,并RALES EMPHASIS-HF LVEF45%未显著降低心血管死亡和复合终点的风险研究HHF TOPCAT第一代螺内酯于上世纪年代上市,后来又有了第二代依MRA60普利酮和第三代非奈利酮,但在我国一直主要应用螺内酯中国出院患者螺内酯使用率达,在射血分数降低的心力衰竭
87.8%heart failurewith、射血分数轻度降低的心力衰竭reduced ejectionfraction,HFrEF和射血分heartfailure withmildly reducedejection fraction,HFmEF数保留的心力衰竭heart failurewith preservedejectionfraction,患者中使用率分别为、和,远高于美国的;HFpEF
87.8%
77.9%
63.0%42%而受体阻滞剂和阻滞剂的使用率,均低于美国受
082.2%RAS
80.9%B体阻滞剂和阻滞剂均约为这表明中国一线医师已较习惯和熟练RAS92%应用“金三角药物包括螺内酯,并在提高治疗水平上发挥了有益作用;还提示螺内酯这种价廉和高效药物在改善心衰预后上确有疗效、新“金三角”的出现2(血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂angiotensin receptorneprilysin)在临床试验中显示,与依那普利相比,可以显著inhibitor,ARNI ACEI——(降低心血管死亡或的风险研究),使其在心HHF20%PARADIGM-HF衰治疗中以主要药物身份闪亮登场,并被誉为又一种具有里程碑意义的药物具有双靶点调节作用,其中缴沙坦可有效阻断沙库巴曲能抑制在ARNI RAS,心衰时活性增强的脑啡肽酶,从而升高体内利钠肽的水平该药显然与传统神经内分泌阻滞药有所不同,其对的阻断作用和升高内生利钠肽的作用,展RAS现了一种神经内分泌调节药的典型药理功能但其对心衰的有益效应,仍归于缴沙坦,因既往的研究并末证实利钠肽可以改善心衰的预后,故本质上ARNI属于阻滞剂,包括该药在内的新“金三角”便由此而产生RAS随着时间流逝,的局限性逐渐显露出来该药与缴沙坦比较,并未ARNI显著降低患者的心血管死亡和的复合终点发生率HEpEF HHF(研究同样,在心功能级(研究)和心功能级PARAGON-HF IVLIFE I(研究)的患者中,该药分别与缴沙坦或雷米普利比PARAMISE-MI HFrEF较,也并不占优而且,该药有显著降低血压的作用,并已获治疗高血压适应证,而低血压是心衰患者风险增加的标志物;故不宜用于收缩压低于ARNI(为低于)的患者目前,95mmHg ACEI/ARB90mmHg主要用于心功能级和级的,已接受并能良好ARNI IIIII HFrEFACEI/ARB耐受的有症状患者,仍推荐用替代ARNI
五、本世纪年代以来心衰现代治疗阶段,抑制剂和新药迭20SGLT-2出的时代抑制剂现有研究表明,该药治疗心衰的有益效应在糖尿病和
1.SGLT-2非糖尿病患者中保持一致,且对各个范围的患者均有效,包括LVEF HFrEF(研究,达格加」净;研究,恩格歹净)DAP A-HF EMPEROR-Reduced U(和研究,恩格列净;研究,达格HFpEF EMPEROR-Preserved DELIVER列净)将上述两项试验作荟萃作分析显示,抑制剂可显著降HFpEF SGLT2低的心衰患者心血管死亡或复合终点风险(风险比LVEF40%HHF20%)可信区间,也可以显著降低风险
0.80,95%
0.73~
0.87,P
0.0001HHF)(风险比可信区间〜而心血管死亡风险
0.74,95%
0.
670.83,P
0.0001,)呈下降趋势(风险比可信区间;亚组分析
0.88,95%
0.77~
1.00,P=
0.052同样显示,和的心衰也可获益此类药具有类效应,恩HFmrEF LVEF60%格列净和达格列净的疗效无异质性,卡格列净同样有效(研究)CHIEF-HF抑制剂为急性心衰住院患者病情稳定后、出院前后的应用提供有益的SGLT-2证据(研究),但有待更多研究EMPULSE上述一系列研究确立了抑制剂在慢性中的基石地位,SGLT2HFrEF堪比金三角〃,从而形成四联的新治疗方案,并获得国际心衰指南的积极推荐(欧洲心衰诊断和治疗指南和美国心衰管理指南);在20212022。