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文本内容:
药品检验方法的验证与再验证制药企业药品检验方法的验证与再验证管理目的确认所用分析方法的有效性范围所有用于与产品和验证有关的分析方法均应验证责任质量部、工程部负责实施内容
1.定义药品质量标准分析方法验证是证明采用的方法适合于相应检测要求
2.验证对象所有用于与产品和验证有关的分析方法
3.验证范围在建立药品质量标准时,分析方法需经验证;在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时,则质量标准分析方法也需进行验证方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中
4.验证的分析项目鉴别试验,杂质定量检查或限度检查,原料药或制剂中有效成分含量测定,以及制剂中的其他成分(如防腐剂等)的测定药品溶出度、释放度等功能检查中,其溶出量等的测试方法也应作必要验证
5.验证的内容准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性视具体方法拟订验证的内容附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考
6.验证组织和职责质量保证室确定分析方法的验证条件、标准、限度及检验方法,起草分析方法验证的验证方案,指导验证质量控制室负责执行验证,检验仪器运行和保养,同时培训、考核人员,起草相关规程制药企业药品检验方法的验证与再验证管理设备部负责检验仪器的安装调试和校正管理,检验仪器的维修保养质量部负责验证结果评价和验证有关文件的归档管理
7.验证程序分析方法的验证内容
8.《中国药典》检验项目及验证内容
8.
1、准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(%)表示准确度应在规定的范围内测试
8.
1.
1.含量测定方法的准确度制药企业药品检验方法的验证与再验证管理原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定,或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定如不能得到制剂的全部组分,可向制剂中加入已知量的被测物进行测定,或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性,在准确度也可推算出来的情况下,这一项可不必再做
8.
1.
2.杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定如不能得到杂质或降解产物,可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较,如药典标准方法或经过验证的方法在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子情况下,可用原料药的响应因子应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比(对或面积比(%)
8.
1.
3.数据要求在规定范围内,至少用9个测定结果进行评价如,设计3个不同浓度,每个浓度各分别制备3份供试品溶液,进行测定应报告已知加入量的回收率(%),或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限
8.
2、精密度精密度系指在规定的测试条件下,同一个均匀供试品,经多次取样测定所得结果之间的接近程度精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示在相同条件下,由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性;在同一个实验室,不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度,称为中间精密度;在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度,称为重现性含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度
8.
2.
1.重复性制药企业药品检验方法的验证与再验证管理在规定范围内,至少用9个测定结果进行评价,例如,设计3个不同浓度,每个浓度各分别制备3份供试品溶液,进行测定或将相当于100%浓度水平的供试品溶液,用至少测定6次的结果进行评价
8.
2.
2.中间精密度为考察随机变动因素对精密度的影响,应设计方案进行中间精密度试验变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备
8.
2.
3.重现性法定标准采用的分析方法,应进行重现性试验,例如,建立药典分析方法时通过协同检验得出重现性结果协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素,以免影响重现性结果
8.
2.
4.数据要求均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限
8.
3、专属性专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下,采用的方法能正确测定出被测物的特性鉴别反应、杂质检查、含量测定方法均应考察其专属性如方法不够专属,应采用多个方法予以补充
8.
3.
1.鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分不含被测成分的供试品,以及结构相似或组分中的有关化合物,应均呈负反应
8.
3.2,含量测定和杂质测定色谱法和其他分离方法,应附代表性图谱,以说明方法的专属性,并应标明诸成分在图中的位置色谱法中的分离度应符合要求在杂质可获得的情况下,对于含量测定,试样中可加入杂质或辅料,考察测定结果是否受干扰,并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果对于杂质测定也可向试制药企业药品检验方法的验证与再验证管理样中加入一定量的杂质,考察杂质能否得到分离在杂质或降解产物不能获得的情况下,可将含有杂质或降解产物的试样进行测定,与另一个经验证了的或药典方法比较结果用强光照射、高温、高湿、酸(碱)水解或氧化的方法进行加速破坏,以研究可能的降解产物和降解途径含量测定方法应比对二法的结果,杂质检查应比对检出的杂质个数,必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测,进行峰纯度检查
8.
4、检测限检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量药品的鉴别试验和杂质检查方法,均应通过测试确定方法的检测限常用的方法如下
8.
4.
1.非仪器分析目视法用已知浓度的被测物,试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量
8.
4.
2.信噪比法用于能显示基线噪声的分析方法,即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较,算出能被可靠地检测出的最低浓度或量一般以信噪比为31或21时相应浓度或注入仪器的量确定检测限
8.
4.
3.数据要求应附测试图谱,说明测试过程和检测限结果
8.
5、定量限定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量,其测定结果应具一定准确度和精密度杂质和降解产物用定量测定方法研究时,应确定方法的定量限常用信噪比法确定定量限一般以信噪比为101时相应浓度或注入仪器的量确定定量限
8.
6、线性线性系指在设计的范围内,测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度制药企业药品检验方法的验证与再验证管理应在规定的范围内测定线性关系可用一贮备液经精密稀释,或分别精密称样,制备一系列供试样品的方法进行测定,至少制备5份供试样品以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图,观察是否呈线性,再用最小二乘法进行线性回归必要时,响应信号可经数学转换,再进行线性回归计算数据要求应列出回归方程、相关系数和线性图[医学教育网搜集整理]
8.
7、范围范围系指能达到一定精密度、准确度和线性,测试方法适用的高低限浓度或量的区间范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定原料药和制剂含量测定,范围应为测试浓度的80%120%;制剂含量均匀度检查,范围应为测试浓度的70%130%,〜〜根据剂型特点,如气雾剂、喷雾剂,范围可适当放宽;溶出度或释放度中的溶出量测定,范围应为限度的±20%,如规定了限度范围,则应为下限的-20%至上限的十20%;杂质测定,研究时,范围应根据初步实测,拟订为规定限度的±20%如果含量测定与杂质检查同时进行,用百分归一化法,则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度(或上限)的+20%.
8.
8、耐用性耐用性系指在测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的承受程度,为把方法用于常规检验提供依据开始研究分析方法时就应考虑其耐用性如果测试条件要求苛刻,则应在方法中写明典型的变动因素有被测溶液的稳定性,样品的提取次数、时间等液相色谱法中典型的变动因素有流动相的组成和pH值,不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱,柱温,流速等气相色谱法变动因素有不同厂牌或批号的色谱柱、固定相,不同类型的担体,柱温,进样口和检测器温度等经试验,应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验,以确保方法有效制药企业药品检验方法的验证与再验证管理附表检验项目和验证内容1已有重现性验证,不需验证中间精密度2如一种方法不够专属,可用其他分析方法予以补充
③视具体情况予以验证
9.再验证下列情况,一般需要进行再验证一一检验仪器发生改变时需要进行验证;一一检验方法发生改变需要进行再验证;一一定期再验证。