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文本内容:
1除前滤质量风险评(古风险评估结论
10.经质量风险评估小组成员共同对以上所列4个项目进行风险评估后,可确认目前我公司采取的过滤除菌工艺合用于公司日常生产操作,可以确定我公司冻干粉针剂生产车间制剂生产过程中使用过滤除菌方式是可靠的同时应注意以下几点
1、在日常工作中要加强对员工的培训与管理,树立严格按照操作规程操作的意识与行为,以保证无菌与无菌状态的维护
2、在除菌过滤验证工作中,应做好除菌过滤验证中过滤除菌的有效性及可行性确认工作,特别对于新增产品、批量改变产品、设备变更等重要情况要做好质量风险评估以确定验证内容的范围及深度此后应每年进行质量风险再评估,以确定在新的情况下生产车间过滤除菌的可靠性,重点放在检查防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的措施并评估其合用性和有效性上评价人日期:批准人:日期:目录
1.前言
2.风险评估目的
3.风险评估范围
4.风险评估小组
5.评估流程
6.风险等级评估方法FMEA说明
7.过滤除菌的相关措施
8.支持性文件
9.风险评估实施
10.风险评估结论.前言1我公司冻干粉针剂生产车间,根据国家药品生产质量管理规范(版)附录及产品特性、工艺流程及相应法律制度要求,采用除菌过滤工艺生产无菌制剂,依据版附录第七十五条(非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合的要求)规定,本着对生产安全和有效性进行风险评估,以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施,使生产质量及风险降低到可以接受的水平.风险评估目的
21.
1.评估除菌过滤工艺的可靠性;
1.
2.提出降低预防微生物污染措施实施过程中可能发生质量风险的措施;23根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度.风险评估范围3本次评估仅限于对冻干粉针剂车间除菌过滤工艺可能存在的潜在风险的评估,其它与除菌过滤无关的质量风险不在此次评估范围内.风险评估小组4本次质量风险评估项目为“除菌过滤工艺”,因此选择的成员的资质应对该项目有相适应的科学知识及经验,为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员质量风险评估小组成员姓名部门职r组内职9r签名日期专
5.评估流程
5.
1.列出公司在除菌过滤工艺采取的防止微生物污染的措施;52对各项措施进行风险等级评估本次进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术(失效模式与影响分析);
5.3,提出预防质量风险发生的措施,以及根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度.风险等级评估方法()说明6FMEA进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术(失效模式与影响分析),它包括以下几点
6.1,风险确认可能影响产品质量、产量、工艺操作或者数据完整性的风险;
6.1风险判定包括评估先前确认风险的后果,其建立在严重程度、可能性及可检测性上;
6.
3.严重程度(S)主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响严重程度分为五个等级严重程度(S)描述毁灭性
(5)直接影响产品质量,此风险导致产品不能使用,直接违反-GMP原则,危害人体健康豆接影响产品质量要素或者工艺与质量数据的可靠性、完整性严重
(4)或者可跟踪性此风险可导致产品不能使用;直接影响GMP原则,危害产品生产活动影响产品质量要素或者工艺与质量数据的可靠性、完整性或者可中等
(3)跟踪性此风险可导致产品召回或者退回,不符合GMP原则,可能引起检查或者审计中产生偏差足管不存在对产品或者数据的相关影响,但仍间接影响产品质弱小
(2)量要素或者工艺与质量数据的可靠性、完整性或者可跟踪性此风险可能造成资源的极度浪费或者对企业形象产生较坏影响尽管此类风险不对产品或者数据产生最终影响,但对产品质量可忽略
(1)陵素或者工艺与质量数据的可靠性、完整性或者可跟踪性仍产牛
6.
4.可能性程度P测定风险产生的可能性工艺/操作复杂性知识或者小组提供的其他目标数据,可获得可能性的数值为建立统一基线,建立以下等级可能性P描述发生率高5基本确定,每次均会发生发生率较高4i6然的问题,几乎每次都发生发生率中度3”义复浮现的问题,通常会发生发生率偏低2彳肯尔浮现的问题,有时会发生发生率低1个太可能浮现的问题,或者很少发生
6.5可检测性D在潜在风险造成危害前,检测发现的可能性,定义如下可检测性D描述无法检测5不可能检测到问题总是检测不到,没有可行的检测手段,可认为是无法检测难检测4到的能检测3问题有时能被检测到,但是更倾向于检测不到较易检测2出门川题有方法能检测到,发生的时候很有可能检测到易检测1只要出了问题就能被检测到
6.6RPN风险优先系数计算将各不同因素相乘;严重程度*可能性程度*可检测性=可获得风险系数RPN=S*P*D
6.
6.
1.RPN36或者严重程度=5高风险水平此为不可接受风险必须尽快采用控制措施,通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行严重程度为5时,导致的高风险水平,必须将其降低至RPN最大等于
186.
6.
2.36RPN18中等风险水平此风险要求采用控制措施,通过提高可检测性及(或者)降低风险产生的可能性来降低最终风险水平所采用的措施可以是规程或者技术措施,但均应经过验证
6.
6.
3.RPN17低风险水平此风险水平为可接受,无需采用额外的控制措施
7.过滤除菌的相关措施
7.
1.冻干粉针剂产品依据产品特性以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺过滤除菌采用
0.22pm(或者
0.2nm)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内除菌过滤器及滤芯在使用前经过灭菌处理,灭菌参数及效果经过验证确认72除菌过滤器在使用前及使用后均对其进行滤芯完整性测试,以便保证过滤过程的完整性测试方法采用起泡点试验法,测试结果均有记录
7.3除菌过滤器滤芯按每一品种采用专用滤芯,防止了污染及交叉污染规定滤芯最大使用次数,防止因过度使用造成的风险因素
7.
3.
1.亲水性滤芯的更换(滤芯的完整性合格的情况下)
7.
3.
1.
1.洗瓶机循环水过滤器滤芯正常生产时每两周更换一次,若压差超过规定范围应及时清洗和更换
7.
3.
1.
2.在线灭菌的滤芯(如药液二级过滤系统的滤芯)一级滤芯每次使用更换新滤芯,更换下的滤芯用于二级过滤使用
731.3,工艺用水的过滤器或者滤芯每半年更换一次
7.32疏水性滤芯的更换(滤芯的完整性合格的情况下)
732.
1.聚丙烯疏水性滤芯每两年更换一次
1.
322.聚四氟乙烯疏水性滤芯每一年更换一次
7.
4.过滤除菌工艺应经过验证,每次过滤压力采用
0.20MPa,防止因过压力过大造成的风险因素
1.
323.品种过滤除菌时间均不得超过4小时,防止因使用时间过长造成的风险因素.支持性文件8序号文件名称文件编号备注-1-过滤器滤芯使用管理标准—2除菌过滤系统完整性测试SOPlntegtest
4.0型完整性测试用使3用SOP详见具体产品工相关工艺文件4艺类文件.风险评估实施
99.
1..评估要点
9.
1.
1.滤芯材质
1.
1.
1.过滤过程
9.
1.
3.滤芯处理
9.
1.
4.过滤器处理92风险评估实施内容:除菌过渡质量风险分析采取措施采取措施后IT是否引进新子步骤风降影响S原因P控制措施D RPN风险水平采取的措施SP DRPN状态温号风险可能会对使用者按产品特点选用合适材质且经按现有文件执行,不需采取溶出物质5材质不介用3460高风险1133可接受否造成能害第三方依测额外措施.细菌存活能按产品特点选用台选材质II给按现有文件执行,不需采取影响药从质量5材侦不合用3460高风险1122可接受否力第三方检测额加8施细荫极曲能选用合适材质按现书文件执行,不需采取谑芯影响收用效果4材质不合用2324中等风险1122可接受否01力且给第三方检测额外措施.材质建芯重更使选用合适材质按现有文件执行,不需采取用细菌截留影响岐阳效果4材质不合用2324中等风险1122可接受否且经55三方检测狱外措施.能力与药物的相选用合适材版按现有文件执行,不瑞采取影响药品质量5材城不合用3460高风险1133可接受否潜性且经过企业验正般夕柳眼人员变更、人员人员操作无法达到陈菌月培训不到位或者人防必须是培训介格后方能上按现有文件执行,不解采取52220高风险1111可接受否的不规他.的.污染产品未严格执行清洁岗操作微外措施.程序.过泡的药液
1、控制原辅料带曲及按现有文件执行.不需采取带菌且过细的无法全部裁留5限液过程引入
12.生产器具按要求清洁灭菌315高风险1122可接受否额外措施多
3.过滤后检查无的02除甫过谑影响截留效果,可未按要求操作2QA检有,监控工艺参数216低风险按现有文件执行,不需采取1122可接受否过滤压力孤外措施.能造成产品污4过大按现有文件执行・不需采取染无减压阀5安装压缩空气H;阀120中等风险1111可接受否额外措施.掂现有文件执行,不甯采取影响我用效果,可药液过fit1按生产处选择合适过涉零14低风险1111可接受否过漉时间过额外措施能造成产品污4长按现仃文件执行,不需双以染压力不足1安装配套的压缩空气系统14低风险1122可接受否施外挤诲.按现行文件执行,不需采取可能会污染过油后空调系统存在21制订合理的维护保养制度330高风险■外措施.2228可接受否清净区环
2、定蝴护保养,定期监控药液,从而污5境娟标
1.制定合理的消毒冏染产|»为定期灭菌消期按现有文件执行,不辐采取2330高风险2228可接受否毒
2.定期进行沔密处理,定期欲外措施.监控未严格执行清人员妊培训合格后方能上岗池芯清沾火2220高风险按现有文件执行•加强人员清1122可接受否消灭前程序操作南不彻依生物污染产品5场培训及培训效果的考核底在设备性能抬证中做好性能验进一步完善设备性能验证4360高风险1111可接受否未达到灭菌效果证的评估文件使用前及使用过使用前及使用后分别做起泡按现有文件执行,不儒采取2220高风险1111可接受否程破损点实验就外措施.池芯破损污染产品5完整性测试仪掖现有文件执行.不需采取1定期校验校准设备210高风陂1122可接受否03逑芯性阴性颔外措防.使用次数未规定池芯以
1.规定泄芯质大使用按现有文件执行,不需采取42次数216低风险1111可接受否过多无法保证无萌生产大使用次数领夕描瓯
2.QA监督池芯使用情况需使用池芯时,由岗位操作人使用了其他品按现有文件执行,不需采取选错浊芯交叉污染52员凭生产指令向迪芯管理员领220高风险1111可接受否种的池芯额外措饿.用相附的谑芯多品种使用制订滤芯管理标准,规定每一掖观有文件执行・不需采取冏一浊交叉污染5未使用专用滤芯3345高风险1111可接受否品种使用£用池芯额外措强,芯与滤芯不去选用配套池建立合格浓芯供应商.购入配按现有文件执行,不需采取影响过渡效果44232中等风险1122可接受否配套芯;套流芯假外措施.按现有文件执行・加强人员未严格执行清人员姓培训合格后方能上肉04过池得2220高风险清场培训及培训效果的考核1122可接受否清洁灭菊不洁灭丽程序操作污染产品5彻底未达到火苗效在灭菌设备性能验证中做好灭进一步完善灭菌设笛性健验4360高风险1111可接受否果苗性能胶证的评估证文件。