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癌症的精准医学治疗的关键问题2023高通量测序方法(基因检测、蛋白质谱分析等)的临床应用,迅速将癌NGS症治疗专家推向了精准肿瘤学时代在现在这个年代,如果还没有掌握精准肿瘤治疗学方法的专家已经随时准备好被淘汰精确肿瘤学的独特魅力在于,为了精确,治疗必须个性化,因为每种癌症的复杂分子和免疫特征是因患者而异转化疗法包括了那些针对分子异常的靶向治疗或免疫机制的疗法而且,以前被认为非适应症的药物越来越多地变得可以用药精准医学的临床应用关键是,必须为每位患者选择正确的药物组合,并在疾病的正确阶段使用然而还需面对多种治疗选择复杂化的原因,包括有害突变在正常组织和非恶性条件中很常见的证据
1.宿主对治疗药物的反应也可能是决定治疗反应的关键,特别是免疫治疗
2.最大限度地发挥免疫治疗的影响需要进行分析,以将正确的免疫靶
3.omic向药物与个性化患者和肿瘤设置相匹配)为肿瘤学中最光明的希望之一人类免疫缺陷病毒(感染的出现证实,HIV免疫系统损害会加速癌症的发展,因为获得性免疫缺陷综合征患者容易患上癌症,如卡波西肉瘤,卡波西肉瘤是人类甘米普病毒诱导的内皮细胞肿瘤,在开始治疗艾滋病毒感染时会收缩,并且对检查点封锁免疫治疗敏感有趣的是,患有其他类型严重免疫缺陷的患者只容易感染特定的癌症;例如,慢性粘液皮念珠菌病患者易患口腔癌和鳞状细胞癌,这表明即使被削弱,免疫系统在消除许多新生癌症克隆方面也具有功效癌症免疫治疗的一个关键成就是批准抗抗体彭布罗利珠单抗用于具有高PD1肿瘤突变负担()和/或微卫星不稳定/不匹配修复遗传缺陷的肿瘤尽TMB管这些肿瘤由于大量基因组改变而被传统靶向疗法认为无法治疗,但这些肿瘤最有可能对免疫检查点封锁做出反应其中一些反应非常显著,其他难治性疾病患者的病情得到了持久的完全缓解高肿瘤反应性背后的潜在生TMB物学可能是,只有通过利用使免疫系统失活的检查点才能存在多个突变,一旦该检查点被抑制剂阻断,免疫系统就会被重新唤醒此外,突变负担较高的肿瘤可能会通过人类白细胞抗原向细胞呈现更多突变体衍生的新抗原,T从而增加肿瘤免疫原性然而,我们还缺乏对某些可能在实现有效的癌症免疫治疗方面发挥临床相关和/或可操作的作用的干扰因素的了解,影响了实际疗效的获得虽然高和表达在临床决策中越来越重要,但免疫疗法的使用应TMB PDL1伴随着精准医学的诊断标准,以确保正确的检查点是有针对性突变衍生的新抗原必须是免疫原的一一一个由突变特征和免疫反应塑造的因素患者的主要组织相容性复合物必须能够充分呈现新抗原此外,细胞T受体可能受到新抗原与自我相似等因素的限制,必须能够识别呈现的新抗原试图以个性化的方式利用新抗原发生的临床相关方法可以提高基于细胞的免疫疗法的有效性,目前正处于实验阶段T高癌症的检查点封锁的疗效与基因靶向治疗形成鲜明对比,后者在单TMB一基因改变驱动的等癌症中似乎最为成功然而,免疫疗法可以与基CML因靶向疗法相结合,显示出很高的疗效目前还不清楚在这些情况下,免疫疗法是否与其他疗法相加作用或协同作用,或者不同亚群的患者是否受到这些组合中药物的不同影响最后,一线免疫疗法正在被批准用于越来越多的癌症类型,在非小细胞肺癌方面获得的经验最多在最近一项研究中,研究了使用抗抗体PD1作为直肠癌患者新辅助治疗的效果,所有名患者都实现了dostarlimab12完全缓解,这表明有机会将免疫治疗转移到疾病过程中的早期阶段第题,有个微博网友,咨询要不要接受免疫治疗,他担心的是根治手术后,6现在行免疫治疗,将来会不会无效?这是个好问题关于好问题不在于问题本身,而在于问问题时候的思路传统治疗思维模式□精准个体化医疗的思维模式的差距不得不说,给他做手术的外科医生提供的建议治疗措施具有超前意识,但极有可能被某些网红神医所批判本来以为这种人应该很快被国家正确的科普和正确的科学观所消灭,现在看来,在将来很长一段时间内,科学和伪科学的斗争都将持续下去全文结论关键信息癌症治疗的关键目标是开发专门针对癌细胞而不对正常组织造成伤害的疗法两种主要治疗方法已经开始实现这一目标基因靶向疗法和免疫疗法这些方法在战略和最易受其影响的癌症类型上是不同的基因靶向疗法影响癌症的特定遗传改变,在基因组进化发生产生额外的副驱动因素之前,对早期癌症最有效成功基因靶向治疗是,这是一种以前致命的白血病,现在预期寿命接近CML正常治疗的成功需要三种成分发现潜在的分子遗传缺陷CML(融合基因);开发一种疗法,以减弱该缺陷引起的增强激酶活性BCR-ABL(伊马替尼和第二代/第三代激酶抑制剂);以及该疗法(伊马替BCR-ABL尼)在尚未经历基因组进化的新诊断疾病中的应周对存在特定基因异常的固体肿瘤的研究产生了药物靶点的能力,如以前被认为是不可抗的,因KRAS,此概括了中成功治疗的前两个成分然而,对结果的有益影响可能有CML限,因为这种靶向疗法通常适用于转移性疾病——恶性肿瘤有多个共同驱动因素的设置——而不是新诊断的疾病实体癌症的清楚地表明,晚期恶性肿瘤有多种改变,这些改变因患者NGS而异,这可能会限制基因靶向疗法的有效性此类癌症的主要进展将需要使用转录组学等技术来分析判断,这些技术比基因组学更深入地研究生物学,并允许定制的治疗组合,以反映肿瘤异常信号的粒度,或使用细胞疗法或抗体-药物结合物,利用表面标记的表达增加一种新的临床试验方法——试验在出现,每个患者都会获得量身定制N-of-1的药物鸡尾酒组合;由于数百万种组合是可能的,临床试验的目的是分析该策略的有效性,而不是特定组合的疗效重要的是,免疫检查点封锁可能最适合由于不匹配修复基因缺陷而具有高突变负担的复杂肿瘤——正是那些对基因靶向治疗反应最不可能的癌症这是因为免疫疗法通过重新唤醒免疫系统来发挥作用,免疫系统被肿瘤灭活,使其得以生存;一旦免疫系统被重新激活,癌症越是产生新抗原的基因组缺陷,免疫系统就越有可能将肿瘤识别为与正常组织元素不同,并针对它进行根除总结我们的武器就是我们的知识但请记住,这可能是我们可能不知道我们拥有的知识未来癌症的精准治疗成功概念需要在正确的时间将正确的药物提供给正确的患者后记:自从美国国家人类基因组研究所估计单个人类基因组测序的成本下降已经超过了摩尔定律以来,人们普遍认为测序是负担得起的,因此可以广泛使用在年年中,每个基因组的平均成本约为美元,或每兆基美元;然2021500而,这些价格估计代表基准值,很少适用于现实世界此外,近年来,测序成本的下降速度已达到稳定阶段这给单个患者实现高覆盖率测序带来了挑战,并推动了基于液体活检的无细胞分析的成本,这是一项对监测分DNA子靶向治疗成功与否至关重要的技术组织基因组学以外的其他新技术,如转录组学、单细胞分析、表观基因组学和功能分析,都进一步增加了成本,并面临技术障碍,如复杂的样品制备,以使其易于访问并快速读出大约一个世纪前构思,类似于现代肿瘤学的最大野心针对肿瘤以及可能促进其周围生长的微环境,而不会对正常组织造成伤害过去三十年的技术进步可能是实现这一期待已久的目标的基石;即下一代测序()以及计NGS算能力和相关生物信息算法的进步虽然年人类基因组的第一次测序2001花了大约年时间,花费了大约亿美元1327但现在测序可以在几个小时内完成,只需这一成本的一小部分这使得使用测序来识别单个患者甚至肿瘤中不同克隆人群中致癌的遗传因素,并允许选择药物来对已识别的脆弱性采取行动,如肿瘤细胞或肿瘤免疫细胞中的放松管制的途径或蛋白质,这改善了一些癌症的预后尽管我们在癌症治疗方面取得了实质性进展,甚至能够通过利用基因组学和精确肿瘤治疗范式找到几种癌症类型的“灵丹妙药,最突出的是慢性骨髓)性白血病(,一种以前致命的恶性肿瘤,现在预期寿命接近正常CML传统的恶性肿瘤治疗方法,如化疗、放疗和手术切除,仍然被大量依赖作为大多数癌症的治疗方法治疗模式改变可以作为目前及将来肿瘤精确CML医学的范本有必要简要概括这种革命性疗法的历史年,和观察到白血病患者细胞的遗1959David HungerfordPeter Nowell传病变——号染色体异常短费城染色体以其发现的城市命名,是第一22个与特定癌症类型相关的遗传缺陷大约十年后,在年,1973Janet描述了这种缺陷根源的易位()导致识别了融合Rowley t9;22,BCR-ABL(基因也称为),这导致融合蛋白和酪氨酸激酶的异ABL ABL1BCR-ABL常表达尽管确定了独特的肿瘤发生机制,但针对的药物开发工作几乎都BCR-ABL被终止,因为针对特定激酶结构域会影响其他结构域并导致毒性作用最终,抑制剂伊马替尼被合成,获得授权,他于BCR-ABL BrianDruker1998年启动了第一项临床试验仅仅年后,美国食品药品监督管理局批准在
2.5患者中使用伊马替尼通过用伊马替尼和后代的抑制剂CML14BCR-ABL(例如,尼洛替尼、达沙替尼和波那替尼)靶向中异常的CML BCR-ABL激酶,以颠覆其活性并防止获得继发突变,已从死刑转变为一种主要是CML慢性疾病,在患者一生中相对容易管理基于治疗效果的革命性变革,给我们的启示CML治疗癌症的精准医学六个关键谜题,以优化精确肿瘤学对致命恶性肿瘤的临床应用效果是时候开启精准医学治疗了吗?
1.治疗慢性骨髓性白血病()的显著成功可以作为实体肿瘤(癌症)精准CML医疗的范本治疗的成功以三个成分为特征以融合基因CML BCR-ABL的形式识别可靶向分子驱动因素(部分),识别针对该分子驱动因素的治a疗(),以及诊断时的早期治疗(部分)在针对实体肿瘤癌症时atinib c应考虑这些成分用伊马替尼治疗新诊断的患者的细胞遗传d,CML,CML/分子反应率明显高于爆炸危机患者爆炸危机可能相当于实体肿瘤的转移性疾病,因此应考虑这些癌症的治疗时间.什么时候有害突变是致病的?2一个关键问题是哪些有害突变与恶性肿瘤的转化有关——将健康细胞转化为癌细胞的体细胞突变肿瘤启动子和抑制子的平衡最终塑造了细胞通过克隆选择过程获得癌症特征的动态过程这以结直肠癌的腺瘤-癌序列为代表,其中恶性组织病理学进展从单个肿瘤抑制剂()的丧失开始,并在几次APC获得性致癌性命中后完全转变为恶性癌多重获得性突变最终导致癌细胞的各种异常特征,如异常增殖、逃避细胞死亡、血管生成和组织入侵,这些都是密集研究和治疗靶向的主题大量癌症基因组和转录组正在广泛研究,二代测序技术的出现导致了NGS关于致癌突变的致病作用的大量有趣数据出乎意料的是,在非恶性疾病中可以看到有害的基因组变异,这混淆了在治疗恶性肿瘤时应针对哪些分子异常的确定例如,子宫内膜异位症几乎没有转化风险,通常在包括、、和经典致癌基因中存在驱动突变ARID1A PIK3CA KRASPPP2R1A是与癌症转化有关的最常见的基因,其突变经常可以在类风湿性关TP53节炎患者的滑膜中发现,这是一种非癌症疾病,几乎没有恶性进化的风险(类风湿性关节炎可能由突变TP53依赖性白细胞介素-6诱导--------种炎症性细胞因子,是经批准的类风湿性关节炎治疗靶向的靶向\癌症突变是否具有组织倾向性?
3.精准肿瘤学最有趣的特征之一是其组织不可知论的方法在特定组织学中发现和靶向的几种突变已成功靶向了起源于其他部位的癌症事实上,肿瘤的分子畸变可能与其起源组织一样重要,甚至更重要一个明显例子是最近批准的对一系列肿瘤实体的治疗,这些肿瘤实体与抑制剂融合突变通常被认为是组织不可知范NTRK larotrectinibBRAF式的例外,因为针对这些突变是毛细胞白血病和黑色素瘤的有效策略,而突变的结直肠癌对抑制剂反应不佳然而,事实证明,BRAF BRAF结直肠癌对抑制的较低反应是由于介导的BRAFV600E BRAF EGFR途径的再激活,当联合激活途径为靶向时,抑制剂对结直肠癌MAPK BRAF有效这一发现最终导致抑制剂恩科拉非尼与抑制剂西妥昔BRAFEGFR单抗联合治疗突变结直肠癌的批准BRAF在携带抑制剂敏感癌症(如黑色素瘤)但对抑制剂没有反应或BRAF BRAF确实有反应并产生继发耐药性的患者中,靶向共同改变信号也很重要因此,分子畸变可能是癌症发病学的基础不同的治疗阶段应该针对哪种肿瘤的亚克隆虽然很明显,各种致癌性畸变在癌症之间是共同的,因此可以代表药理学靶向的共同焦点,但有趣的是,为什么一些分子畸变几乎是特定癌症类型所独有的最突出的例子之一是易位,这是的标志,很少在其BCR-ABL CML他癌症中发现,费城阳性急性白血病除外最近一份引人注目的报告描63述了抑制剂伊马替尼对患有突变的胶质母细胞瘤患者BCR-ABL BCR-ABL的有益治疗总体而言,上述示例表明,仅根据癌症的起源地来预测单个癌症的潜在基因组基础是困难的,对每个肿瘤进行通用测试是检测意外获得可治疗方NGS案,以及适合药物的改变提供合理解决方案不同的治疗阶段应该针对哪种肿瘤的亚克隆?
4.尚未进行治疗的癌症最重要的特征之一是克隆进化在这个过程中,完DNA整性监测机制的丧失,例如由突变造成的机制,是恶性进展的一个重TP53要特征治疗压力下的克隆生长是复发和治疗耐药性的主要原因,是重要的治疗挑战从精确肿瘤学的角度来看,这个概念尤为重要,因为基因组测试确定的可操作目标通常代表仅存在于一小部分肿瘤细胞中的亚克隆事件这一认识提出了关于靶向治疗可以预期的治疗效果的问题,因为大块组织中确定的基因组改变可能与肿瘤的某些部分无关因此,精确肿瘤学的NGS成功在很大程度上取决于一次可以瞄准多少克隆,同时避免与治疗相关的毒性影响单细胞测序可以比大块组织在治疗前和治疗期间提供更精细的克隆性NGS特征,还可能以更详细的方式反映细胞状态和谱系,这对靶向治疗的反应和检查点封锁的反应都很重要血液检测,液体活检也可以用于对多个NGS转移部位脱落的进行基因组测序DNA在由许多克隆组成的肿瘤中靶向单个克隆对姐妹克隆的后果知之甚少人们可以想象,一旦消除一个临床目标克隆,姐妹克隆对氧气或营养的克隆间竞争就可以得到缓解,这可能会加速现在受益于竞争优势的无目标克隆的生长,从而受益于整个肿瘤这种混合反应是精准肿瘤治疗的一个重要难题,可以为此设计可能的干预措施例如,从假定不受致癌突变影响的途径中共同靶向野生型蛋白质可能是一种有趣的实验方法,可以提高对肿瘤整体的压力,尽管对正常组织元素的毒性影响可能是有限的?.肿瘤治疗医生还应该对患者的了解哪些5一切都必须被考虑在内,如果事实不符合理论——那就放弃理论吧对宿主-肿瘤关系进行精准分析研究,特别关注宿主的基因型,对于了解特定基因组变异在癌症中的作用至关重要关于纳入患者的基因组背景是否有利于治疗干预的问题仍然没有得到充分解决,但似乎可以合理地假设影响免疫力、毒性和突变功能的基因组背景十分重要精准肿瘤学家已经开始更刻意地考虑患者人口统计学,因为很明显,癌症发病率和肿瘤的遗传景观在不同的遗传背景和地理位置上有很大差异,可能是由于不同的生殖系倾向和接触不同的传染性和有毒物质受基因组背景和地理位置影响的致癌变的一些最佳特征例子是,不同国家头颈癌或由病毒引起的宫颈癌和食管癌的驱动突变分布不同许多人口差异的原因,例如亚洲裔年轻女性非吸烟者中酪氨酸激酶突变的高发生率,仍然机制不清在某种程度上,在了解患者的遗传背景如何影响癌症进展方面,非白人患者和少数民族患者在测序工作中代表性不足阻碍了该人群的治疗考虑到生物性别和年龄对优化精确肿瘤学至关重要,因为治疗反应率和发病率因性别而异,但这些因素的治疗影响尚未得到充分认识最后,个人特定的生活方式,如与吸烟或特定西方饮食相关的生活方式,可能会从根本上增加患癌症的风险,这些生活方式的后果应该在肿瘤遗传景观和测序知情疗法方面进行探索过去十年中引起关注的一个关键的肿瘤外变量是微生物群微生物群,包括噬菌体、其他病毒、真菌和细菌,与大量疾病有关关于癌症,已经发表了许多相关关联尽管将特定微生物群物种与表型联系起来的功能研究仍然很少,但已经建立了有趣的临床可操作的关联例如,据报道,肠道微生物会改变荷尔蒙代谢,从而调节前列腺癌的进化和治疗反应止矽卜,微生物群可能在确定特定基因组异常的结果方面发挥作用,例如突变的影响,突变可能是肿瘤促进或肿瘤抑制,具体TP53TP53取决于当地菌群肠道微生物群也可能影响检查点封锁和嵌合抗原受体细胞免疫治疗的结果,T,现在有大量证据表明等特定细菌分类群的丰度与有利的免Akkermansia疫治疗结果有关此外,已发表将检查点治疗与微生物群的疗效联系起来的研究,用于上皮肿瘤和黑色素瘤今天,微生物群对免疫治疗疗效的重要性已日益被接受,在精准治疗的临床研究中观察到了恢复有益微生物群的治疗效果免疫治疗的合适时间是什么时候?
6.关于癌症免疫治疗的首批临床观察之一是美国外科医生在William Coley十九世纪末进行的,他指出,向癌症患者注射红斑培养物将减少肿瘤负担尽管这一策略很快就被放弃了,但利用免疫系统对抗癌症的首要原则已成。