清洁验证淋洗法取样回收率验证方案及报告

清洁验证淋洗法取样回收率验证方案及报告第一部分方案类另U取样方法验证方案编号W/ER-1-002-00清洁验证残留物测定淋洗水取样验证方案文件编号:・・W/ER l002-00xi各回收率n测量数

3.5验证结论最终淋洗水取样法用于不锈钢材质的设备表面,样品回收率口大于口小于80%,RSD口大于口小于20%,证明该取样方法口可以口不可以用于生产设备清洁验证的表面取样评价人:日期:

八、变更与偏差控制1如验证过程中出现变更，则按《变更控制标准操作规程》进行处理2如验证过程中出现偏差，则按《偏差处理标准操作规程》进行处理3任何可接受的变更、调查、偏差和采取的措施，均应记录九再验证计划及周期1清洁规程有重要修改2设备形状、材质有重大变更3正常情况下，再验证周期为五年第二部分报告类别取样方法验证报告编号W/ER-2-002-00清洁验证残留物测定淋洗水取样方法验证报告文件编号・・W/ER2002-00验证报告审批表验证项目名称清洁验证残留物测定淋洗水取样法验证报告验证起讫日期年月日至年月日负责验证部门工程设备部人员参加部门生产技术部人员参加部门质量管理部QA人员参加部门综合二车间人员检验部门质量管理部QC人员验证结果概要结论验证小组年月日最终批准验证组组长年月日备注:

一、验证目的

二、验证进度安排

三、验证条件确认1人员培训确认2文件确认3仪器仪表确认

四、验证方案实施情况

五、变更与偏差控制1变更情况2偏差控制情况

六、再验证计划及周期

七、验证证书

一、验证目的通过对清洗消毒后淋洗水取样方法的回收率试验，评价该取样方法的有效性、代表性和科学性，为证明清洁方法的有效性提供基本依据

二、验证进度安排验证小组完全按照已经批准的验证方案，对淋洗水取样方法的取样回收率进行验证验证进度安排如下验证时间年月—日至年—月—日

三、验证条件确认1人员培训确认姓名冈位培训情况UI-I»XXX质量管理负责人□已培训口未培训XXX质量管理部部长口已培训□未培训XXX生产技术部部长□已培训口未培训XXX工程设备部部长口已培训口未培训XXX QC主任□已培训口未培训XXX QC检验员口已培训口未培训XXX工程设备部技术员□已培训口未培训XXX工程设备部技术员口已培训口未培训检查人日期复核人:日期2文件确认文件名称文件编号检查结果《验证管理制度》HF-SMP-001-01□有口没有《清洁验证管理制度》HF-SMP-005-01□有口没有《紫外分光光度法标准操作规程》QR-S0P-2044-01□有□没有检查人日期复核人日期3仪器仪表确认仪器名称仪器编号校验情况高效液相色谱仪口合格口不合格xx-xx检查人日期复核人日期

四、验证方案实施情况1取样方法的验证原因取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性要求取样回收率不低于80%,体现重现性的多次取样回收率的RSD不大于20%o（参照李均编著《药品GMP验证教程》“要求包括取样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50%”，本验证方案中仅做取样回收率试验）取样过程的验证实际上是对溶剂的选择，取样人员的操作，残留物转移到最终淋洗水的全面考察2验证方法

1.1方法高效液相色谱法

2.2仪器高效液相色谱仪

2.3活性组分残留量限度的计算我公司直接接触药品的设备表面大部分为不锈钢材质，选取XX-XX多功能提取罐为验证对象，内总表面积为S=*d*h=

3.14xl60cmx580cm=291392cm2o按有关残留物限量10mg/kg（一般标准），最小生产批量为900kg药材加水煎煮，因残留在容器内壁的物质主要是提取液中的药膏成分，因此以最终收膏量

121.5kg计算，允许残留

121.5kgX10mg/kg=1215mg即XX-XX多功能提取罐内总表面积为291392cm2上允许残留1215mg,则400cm2（不锈钢板试验用面积）上允许残留

1.67mg3取样方法的验证过程以XXXX成分为活性物质,按残留物限量配制成一定浓度的溶液,按XXXX颗粒【含量测定】的法定方法，照高效液相色谱法进行测定

3.1对照品溶液的制备精密称取XXXX成分对照品（中检院，批号）mg（约

12.5mg）,置于50ml容量瓶中，加适量50%甲醇溶解，摇匀，定容至刻度摇匀，再精密量1ml置于5ml容量瓶中，加50%甲醇至刻度，摇匀，即得每1ml含PtgXXXX成分（XXXX成分浓度约为50Ag/ml）

3.2供试品溶液的制备

3.

2.1准备一块250mm X250mm的平整光洁不锈钢板

3.

2.2在钢板上用钢锥划出200mmX200mm的区域，（400cm2）每隔50mm划线形成16块50mmX50mm的方块（每块25cm2）

3.

2.

32.3取XXXX颗粒稠膏（批号XXXX成分含量）,精密称定（折算后约含XXXX成分

1.67mg）,加50%甲醇25mL超声处理15分钟

3.

2.4将约25ml溶液用吸管尽量均匀滴在200mniX200nini（400cni2）的区域内

3.

2.5自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板

3.

2.6模拟冲洗过程:在洁净的收集容器（1000ml烧杯）上方悬挂已涂布XXXX颗粒稠膏物质的不锈钢板试样，然后将100ml水从不锈钢板表面冲过，冲洗液收集在烧杯中，水浴蒸干至约25ml,转移至50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得供试品溶液同法制备另外5份供试品

3.3测试过程与结果记录取对照品溶液、供试品溶液照高效液相色谱法检验测试结果记录如下:保留时间分离度峰面积峰面积平均值相对标准偏差（RSD）目\\项名称\RSD=对照品-1对照品-2RSD=供试品

①-1供试品

①-2RSD=供试品

②-1供试品

②-2RSD=供试品

③-1供试品

③-2RSD=供试品

④-1供试品

④-2RSD=供试品

⑤-1供试品

⑤-2RSD=供试品

⑥-1供试品

⑥-

23.4结果计算选择对照品溶液和供试品溶液的峰面积，计算回收率和回收率的RSDo校正因子计算

1.67X103%66850X50回收率计算:供试品

①峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

②峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

③峰面积义校正因子100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

④峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

⑤峰面积义校正因子100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

⑥峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积平均回收率回收率的RSD:n•2xi2—[2xi]2n•n—1回收率的RSD=X100%回收率的平均值xi各回收率n测量数

3.5验证结论最终淋洗水取样法用于不锈钢材质的设备表面，样品回收率□大于口小于80%,RSD□大于□小于20%,证明该取样方法口可以口不可以用于生产设备清洁验证的表面取样评价人:日期:

五、变更与偏差控制1变更情况2偏差控制情况六再验证计划及周期1清洁规程有重要修改2设备形状、材质有重大变更3正常情况下，再验证周期为五年七验证证书验证证书附后，详见《验证证书》（验证证书编号W/ER-3-001-00）验证方案审批表验证项目名称清洁验证残留物测定淋洗水取样验证方案验证方案编号W/ER-1-002-00验证类型取样方法验证起草人起草日期年月日方案会审会审人部门日期生产技术部年月日质量管理部QA年月日质量管理部QC年月R工程设备部年月日会审结果口同意按此方案进行确认□不同意按此方案进行确认批准人批准日期年月日颁发部门工程设备部生效日期年月日验证证书文件编号H-WW-002-00验证证书编号W/ER-3-002-00验证项目清洁验证残留物测定淋洗水取样方法验证采用紫外分光光度法测定设备不锈钢材质表面清洗消毒后最终淋洗水取样方法获得的样品溶液吸光度，计算回收率，评价淋洗水取样方法的有效性、代表性和科学性，为证明清洁方法的有效性提供基本依据验证要求及目的验证报告编号W/ER-2-002-00验证报告名称清洁验证残留物测定淋洗水取样方法验证报告该验证报告已经审核无误，予以批准特此证明！验证小组组长年月日XXXXXX制药公司验证组主要成员及其职责职务姓名部门职责组长XXX质量管理部负责验证方案及报告的批准XXX质量管理部QA负责方案及报告审核，审核相关文件小组长XXX生产技术部组织方案实施，审核相关文件XXX工程设备部负责方案及报告审核XXX QC主任负责验证的相关检验及复核，审核相关文件XXX QC检验员参与方案实施，理化检测成员XXX工程设备部方案起草、参与方案实施XXX工程设备部方案起草、参与方案实施目录

一、验证概述

二、验证目的

三、验证过程中使用到的相关文件

四、验证范围

五、验证时间计划

六、合格标准

七、残留物测定淋洗水取样方法的验证

1.取样方法的验证原因

2.取样方法的验证方法

3.取样方法的验证过程

3.1对照品溶液的配制

3.2供试品溶液的配制

3.3测试过程与结果记录

3.4结果计算

3.5验证结论

八、变更与偏差控制

九、再验证计划及周期、验证概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求，检验残留物的限度有两种方法:一是最终淋洗水取样；二是擦拭取样最终淋洗水取样为大面积取样方法，其优点是取样面积大，对于不便拆卸、不宜经常拆卸的设备、大型密闭系统、管道等也能取样因此其适用于与擦拭取样不易接触到的表面尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备为评价淋洗水取样法的可行性，特制定此验证方案并根据方案对淋洗水取样法的回收率进行验证

二、验证目的本验证是验证最终淋洗水取样方法，通过对清洗消毒后取样方法的回收率试验，评价淋洗水取样方法的有效性、代表性和科学性，并为证明清洗方法有效性提供基本依据

三、验证过程中使用到的相关文件1《药品生产质量管理规范》2010年修订2《药品GMP指南》3《验证管理制度》HF-SMP-001-014《清洁验证管理制度》HF-SMP-005-01

四、验证范围

1.范围本方案适用于最终淋洗水取样法回收率验证

2.选择样品XXXX颗粒中的XXXX成分

五、验证时间计划验证计划于年月日起至年月日实施

1.文件确认文件名称文件编号检查结果《验证管理制度》HF-SMP-001-01口有口没有《清洁验证管理制度》HF-SMP-005-01口有口没有《紫外分光光度法标准操作规程》QR-S0P-2044-01口有口没有检查人日期复核人日期

2.仪器及仪表确认仪器名称仪器编号校验情况高效液相色谱仪口合格口不合格xx-xx检查人日期复核人日期

六、合格标准回收率工80%回收率的RSDW20%

七、残留物测定淋洗水取样方法的验证1取样方法的验证原因取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性要求取样回收率不低于80%,体现重现性的多次取样回收率的RSD不大于20%o（参照李均编著《药品GMP验证教程》“要求包括取样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50%”，本验证方案中仅做取样回收率试验）淋洗水取样过程的验证实际上是对冲洗溶剂的选择，取样人员的操作，残留物转移到最终淋洗水过程的全面考察2验证方法

2.1方法高效液相色谱法

2.2仪器高效液相色谱仪

2.3活性组分残留量限度的计算我公司直接接触药品的设备表面大部分为不锈钢材质，选取XX-XX多功能提取罐为验证对象，内总表面积为S=Ji*d*h=

3.14xl60cmx580cm=291392cm2o按有关残留物限量10mg/kg（一般标准），最小生产批量为900kg药材加水煎煮，因残留在容器内壁的物质主要是提取液中的药膏成分，因此以最终收膏量

121.5kg计算，允许残留

121.5kgX10mg/kg=1215mg即XX-XX多功能提取罐内总表面积为291392cm2上允许残留1215mg,则400cm2（不锈钢板试验用面积）上允许残留

1.67mg3取样方法的验证过程以XXXX成分为活性物质，按残留物限量配制成一定浓度的溶液,按XXXX颗粒【含量测定】的法定方法，照高效液相色谱法进行测定

3.1对照品溶液的制备精密称取XXXX成分对照品（中检院，批号）mg（约

12.5mg）,置于50ml容量瓶中，加适量50%甲醇溶解，摇匀，定容至刻度摇匀，再精密量1ml置于5ml容量瓶中，加50%甲醇至刻度，摇匀，即得每1ml含PtgXXXX成分（XXXX成分浓度约为50pig/ml）

3.2供试品溶液的制备

3.

2.1准备一块250mm X250mm的平整光洁不锈钢板

3.

2.2在钢板上用钢锥划出200mmX200mm的区域（,400cm2）每隔50mm划线形成16块50mmX50mm的方块（每块25cm2）

1.

1.13取XXXX颗粒稠膏（批号XXXX成分含量）,精密称定（折算后约含XXXX成分

1.67mg）,加50%甲醇25ml,超声处理15分钟

1.

1.4将约25ml溶液用吸管尽量均匀滴在200nmX ZOOmniMOOcm）的区域内

1.

1.5自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板

1.

1.6模拟冲洗过程:在洁净的收集容器（1000ml烧杯）上方悬挂已涂布XXXX颗粒稠膏物质的不锈钢板试样，然后将100ml水从不锈钢板表面冲过，冲洗液收集在烧杯中，水浴蒸干至约25ml,转移至50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得供试品溶液同法制备另外5份供试品

3.3测试过程与结果记录取对照品溶液、供试品溶液照高效液相色谱法检验测试结果记录如下:\项相对标准偏差保留时间分离度峰面积峰面积平均值（RSD）名称RSD=对照品-1对照品-2RSD=供试品

①-1供试品

①-2RSD=供试品

②-1供试品

②-2RSD=供试品

③-1供试品

③-2RSD=供试品

④-1供试品

④-2RSD=供试品

⑤-1供试品

⑤-2RSD=供试品

⑥-1供试品

⑥-

23.4结果计算选择对照品溶液和供试品溶液的峰面积，计算回收率和回收率的RSDo校正因子计算

1.67X103=

0.66850X50回收率计算:供试品

①峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

②峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

③峰面积义校正因子100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

④峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

⑤峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积供试品

⑥峰面积校正因子X100%=--------------------------------------------------X对照品峰面积平均回收率:回收率的RSD:n•S xi2—[2xi]2n•n—1回收率的RSD=xioo%回收率的平均值。