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文本内容:
1.毒理学toxicology是研究外源化学物对生物机体的损害作用的科学
2.现代毒理学modern toxicology是以实验医学为基础，研究外源因素包括化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、安全性评价和危险性管理riskmanagement的科学
3.卫生毒理学health toxicology是利用毒理学的基本原理和方法，从预防医学角度研究人类环境中可能接触的有害因素对生物机体的损害作用及其机理的科学,亦可称“预防毒理学”
4.外源化学物xenobiotic是指存在于生物机体外即人类生活外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用的化学物质
5.内源性化学物endogenous substance是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成的中间产物或终产物如NH
3、胺类、激素、胆色素、神经递质等
6.毒性Toxicity是指化学物质造成生物机体损害的能力固有的能力-取决于物质的化学结构表示方法用造成生物机体同样损害的剂量Dose来表示
7.中毒poisoning是生物机体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后呈现的疾病状态
8.毒物poison是指在较低剂量情况下，对生物机体包括人体、动物及其他生物体等造成损害的物质
9.健康相关产品Health-related products是指能与人类机体接触并能对健康产生生物学效应的市场产品包括化学性、物理性和生物性产品
10.损害作用adverse effect是指影响机体行为的生物学改变，功能紊乱或病理损害，或对外界环境因素影响的应激能力降低如镉引起的痛痛病
11.非损害作用nomad verseeffect是指化学物质引起机体发生的生物学改变在机体适应代偿能力范围内，机体对外界不利因素影响的易感性不增高等
12.毒效应谱spectrum of toxic effect是指环境毒物或污染物进入机体后，从作用生物大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体所经历的一个从无到有，从小到大，从量变到质变的连续损害发展过程
13.选择毒性Selective toxicity是毒作用的普遍特点，可发生在物种之间，个体内易感器官和靶器官和群体内易感人群为高危人群可分为种属的选择毒性；组织器官的选择毒性
14.毒作用靶器官target organoftoxiceffects指机体容易受化学毒物或终毒物攻击并造成损害的组织或器官或系统或细胞或分子化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往具有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就成为该物质的靶器官
15.高危人群high riskgroup是指容易受环境因素损害的易感群体
16.效应effect是指接触一定剂量外源化学物引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变即量反应graded response有强度与性质差别，为计量资料
17.反应response是指暴露某一化学物群体中呈现某种效应的个体在群体中所占的比率即质反应quantal response“有或无”、“阴性或阳性”、“死或活为计数资料_
18.剂量■效应关系指个体或群体中个体dose-effect relationships表示化学物质剂量与个体中发生量反应强度之间的关系定量构效关系分析
1.致突变试验（筛查致癌物）试验组合:包括各类遗传学终点的一组试验优点简单、快速筛检具遗传毒性的致癌物，帮助选择适当的致癌动物实验受试物缺点不能准确判定无遗传毒性的致癌物，即无法检出非遗传毒性的致癌物，只有通过动物致癌试验才准确判别这类物质的致癌性
2.细胞恶性转化试验是指受试物与正常细胞在体外接触,如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与肿瘤细胞形成相似过程的体外试验，又称恶性转化试验可以弥补致突变试验的不足可检测遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物
3.哺乳动物致癌试验
①哺乳动物短期致癌试验是指在有限的短时间内（而不是终生）完成的致癌试验，又指观察的靶器官限定为一个而不是全部器官和组织类型小鼠皮肤肿瘤、小鼠肺肿瘤、大鼠肝脏转变灶和雌性大鼠乳腺癌诱发试验等优点试验周期短，染毒次数少，肿瘤检出与判断较为简单明了局限性一般均只能检出一种类型的肿瘤，如果受试物攻击的靶器官不是该试验的靶器官则会发生漏检即阴性结果意义较差
②哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物致癌物的经典方法，较为可靠优点化学致癌的一个最大特点是潜伏期长，在啮齿类动物进行1至2年的试验即相当于人类大半生时间；可严格控制试验条件局限性花费大，周期长，动物使用数量大；动物试验暴露水平往往超过人体实际接触剂量；染毒方式也不能模仿人类的实际暴露途径；因此实验结果外推至人存在不肯定性
4.人群流行病学调查,是确定人类致癌物的唯一方法，观察指标多为化学致癌作用的结果，对三早及预防不利利用肿瘤生物标记进行调查方法
①传统流行病学观察主要是分析流行病学调查方法
②分子流行病学观察主要是肿瘤生物标记方法的应用
24.发育毒性作用的特点《一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期
1.着床前期（分化前期）从卵细胞受精、卵裂、形成胚泡的过程期限人类妊娠11〜12天、啮齿类动物妊娠前6天
2.器官形成期胚泡着床后，孕体发育直至硬腭闭合的全过程人类为妊娠后3-8周大鼠、小鼠、兔的着床时间为妊娠第6-7天，硬腭闭合时间为妊娠第15-18天致畸敏感期（critical period）在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段，即器官形成期（organogenesis period）o后果致畸（最突出）、,胚胎死亡作用特点
①.不同器官致畸高峰时间不同，在器官形成期的不同时间给予致畸物会诱发不同器官的畸形；
②.即使同一致畸物，给予的日期不同，可产生不同的畸形，出现不同的器官畸形综合征
3.胎儿期从器官形成结束（人类从56-58天起）一直到分娩的全过程特点组织分化、胎体生长、功能的成熟毒作用主要表现生长迟缓、特异功能障碍、经胎盘致癌和死胎等出生前不明显，需出生后对子代仔细观察和测试
4.围生期和出生后发育期胎儿分娩后生长发育至性成熟的全过程特点快速生长、各项功能逐渐完善和成熟主要表现免疫毒性、神经行为异常和儿童期肿瘤围生期是一生中对致癌物最敏感的时期（细胞增殖快、药物代谢酶的个体发育不全、免疫监视功能低）
（二）发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题致畸带无作用剂量与100%致畸剂量之间的剂量范围致畸带越宽，化学物致畸危险性越大
（三）发育毒性的物种差异发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显的物种差异原因不同物种间的体内代谢、胎盘种类、胚胎发育的速度和方式等的差异
25.母体毒性与发育毒性的关系表现为以下几种情况
1.有发育毒性但无母体毒性；2,有发育毒性和母体毒性；
3.有母体毒性但无发育毒性；
4.在一定剂量下，既无母体毒性又无发育毒性
（1）化学物本身不具有母体毒性和致畸性；
（2）接触剂量未达到最小有效致畸剂量-致畸阈剂量
26.三阶段试验（Three SegmentReproduction Test）I段生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）n段胚体-胎体毒性试验（致畸试验）m段:出生前后发育毒性试验（围生期毒性实验）
27.发育毒性的初筛和替代试验
（一）体外初筛试验
1.全胚胎培养:以胚胎的心跳和血液循环是否存在作为胚胎存活的指标；以卵黄囊直径、颅臀长和头长、体节数和胚胎重作为胚胎生长发育的指标；根据Brown评分对器官形态分化作出评价可以筛试化学物的发育毒性、探讨其剂量反应关系和作用机制
2.胚胎细胞微团培养比较受试物组与对照组数据,评价化学毒物的细胞毒性和发育毒性
3.小鼠胚胎干细胞试验:用于哺乳动物细胞分化、组织形成过程的发育毒性研究
（二）体内预筛试验（CK试验）原理:大多数出生前受到的损害将在出生后表现为存活力（存活率）下降和（或）生长障碍观察出生3天内的新生仔外观畸形、胚胎致死、生长迟缓等发育毒性表现，对新生子代进行外部畸形、生长和生存能力的评估
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33.常见的肝脏毒物（两种分类）
（一）根据肝毒物的化学性质分类•.
1.无机物金属与类金属、碘化物
2、有机物植物毒素、真菌毒素、细菌毒素、药物、非药物
（二）根据肝毒物产生肝损害机理分类•.
1.真性肝毒物直接肝毒物（机理直接损害肝细胞成分；组织表现细胞坏死、脂肪变性）、间接肝毒物（机理干扰特异性代谢途径；组织表现脂肪变性、细胞坏死）
2.体质依赖性肝毒物过敏反应（机理药物过敏；组织表现胆汁疾积、细胞坏死）、代谢异常（机理代谢物引起；组织表现胆汁疾积、细胞坏死）
34.肝脏对外源化学物的毒性反应与机制肝脏对外来化学物的毒性反应依赖于化学物的性质、受损细胞群种类、接触剂量与方式等化学性肝损害按其损伤发生的快慢可分为急性肝损害与慢性肝损害急性肝损害（acute liveriniurv）通常是因短期接触较大剂量肝脏毒物或肝功能不全时接触某种肝脏毒物引起多表现为细胞毒性，由真性肝毒物引起；少数可表现为胆汁淤积,常由药物引起，也有的化学物引起的肝损害表现为混合型慢性肝损害（chronic liverinjury）可因长期接触低剂量肝毒物引起,也可是一次急性坏死引起的后遗症，病理改变包括纤维化、硬变、脂变、癌变等
一、肝细胞坏死化学毒物引起肝细胞死亡的可能机制
①肝细胞膜脂质过氧化
②毒物及其代谢产物与生物大分子发生结合
③影响肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成
④细胞骨架损伤，细胞膜通透性改变，钙稳态失调
⑤通过消耗谷肮甘肮（GSH）损伤肝细胞
二、脂肪变性
①脂肪酸氧化减少
②甘油三酯合成增加
③运脂蛋白合成减少
④肝外游离脂肪酸进入肝脏过多
三、胆汁淤积:
①损伤肝细胞膜的功能
②胆管壁上皮细胞通透性降低
③化学物在胆管内沉淀，形成胆栓，阻塞胆管，胆汁排泄障碍，导致胆汁淤积
四、肝硬化©肝细胞坏死后,细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化；
②肝细胞受损后，激活It细胞，细胞内脂滴减少甚至消失，内质网增多增大，胞内微丝增多，并产生原纤维，在细胞膜下出现平滑肌丝，It细胞变成肌成纤维细胞，最后成为成纤维细胞，胶原合成增多
五、肝癌变化学物诱导的肝癌变的机制可能是毒物及其代谢产物对大分子特别是DNA造成损害或与生物大分子结合或活化肝细胞癌基因或抑制癌基因
35.化学性肝损害的检测与评价方法㈠体的武验方法是将肝毒物给予受试动物，然后处死动物或在动物存话的情况下进行各种生物检测，如动物染毒后的血清酶学分析、肝排泄与分泌功能测定、肝化学组成分析以及肝损害的组织病理学检查等
1.血清酶学检查基本原理在于肝损害时酶由细胞内大量释放入血血清酶学方法较其他生化测定或组织学检查简便，可用于早期肝损害的检测，甚至可通过某些标志酶的测定，初步判定相应的受损细胞器
2.肝排泄功能检查
3.肝细胞内的变化
1.脂肪含量2,糖原
3.组织酶活性及辅基（酶）含量
4.其它如不饱和脂肪酸含量减少，饱和脂肪酸的增加，共钝二烯、冰二醛增加都为肝损伤的脂质过氧化理论提供了依据RNA和DNA中喋吟和喀咤的烷化和芳基化是某些致癌物的作用基础
4.病理学检查
1.一般检查肉眼观察肝脏颜色和外观，可发现脂肪肝、肝硬化等改变肝脏系数是一个较为敏感的观察指标
2.光镜观察是确定肝损害的传统方法，可发现许多病理改变，如脂肪变性，坏死，硬化，结节增生，肿瘤等是中毒性肝损害的最重要的观察方法
3.电镜观察能提供早期损伤的形态学改变依据，识别光镜下难于发现的各种亚细胞结构的变化，结合生化检查结果，可为研究中毒机理提供依据㈡每力诫驳是指采用某种实验技术从动物机体分离出肝、肝细胞或肝细胞的亚细胞结构，让其在体外与肝毒物接触一定时间，然后进行各种检测如动物的窝体肝灌流试验（研究毒物对肝生物合成功能、物质代谢、转运与排泄等过程的影响也可用来研究某些药物对肝的损害作用）、肝细胞原代培养（可用于检测化学毒物对肝细胞的毒性试验研究）与肝细胞毒性试验（主要用于肿瘤标志物与药效性研究）、肝匀浆毒物代谢试验（可用于毒物代谢、蛋白合成能力及脂质氧化作用的研究）肝薄片孵育试验（可用于检测肝损害，特别是被用来观察毒物对肝细胞膜的损伤和对脂质分泌功能的抑制作用）等
36.常见的肾脏毒物按化学性质L金属和类金属镉、砌、锂、汞、铭、金、钱、锢、铅、银、铭、睇、硅、碑及碑化氢等
2.有机溶剂卤代燃类（漠二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、二澳氯丙烷、1,2-二漠乙烷、1,2-氯乙烷、环氯丁二烯、戊氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、四氟乙烯等）、芳香煌类（甲苯、二甲苯、苯、乙苯、联苯等）、脂肪烧类（汽油、煤油、柴油等）、脂环燃类（润滑油、松节油、环己烷等）3,农药五氯苯酚、百草枯、敌草快、氯丹、甲醛菊酯、氟乙酰胺等
4.生物毒物黄曲霉素B、洁霉素、细菌内毒素、蛇毒等
5.药物庆大霉素、万古霉素、头抱菌素、甘露醇、丝裂霉素、非那西丁等
6.其他毒物苯酚、乙烯二乙二醇、二乙烯乙二醇、乙醛、环氧丙烷、月青化物、亚硝胺等按引起的肾损害类型肾损害类型毒物名称急性肾衰竭碑、镉、汞、铭、金、铅、铀、钿、磷一氧化碳、四氯化碳、氯仿、四氯代甲烷、二氯甲烷、三氯乙烯、乙二醇、甲醇、乙烯二醇、苯胺、对硫磷、除莠剂二甲苯双叱咤双甲基肾病综合症汞与有机汞、镉、氯酸钠、高氯酸钾肾小管综合症铅、镉、铀、铜、汞、对硫磷
37.肾脏对毒物的易感性肾脏尤其是肾小管对能造成细胞窒息的因素特别敏感;肾皮质与肾髓质、肾小管与肾小球
38.肾损害的检测与评价
一、整体动物实验
（一）肾功能检查
1.肾浓缩-稀释试验（如果某种化学物引起尿量增多伴尿比重下降，提示肾浓缩功能受到损害,可能是由于血管升压素分泌不足或释放障碍）
2.肾小球滤过率（肾小球滤过率GFR可直接通过测定菊糖或内生肌酎清除率来反应，也可间接地用测定血中肌酎或血尿素氮BUN来反应）
3.肾脏清除率（肾脏清除率即单位时间内完全清除血中某一物质所需的血浆量反映了肾小球滤过和肾小管的总过程）对氨基马尿酸（p-aminohippuric acid,PAH）清除试验血中PAH几乎全部通过肾清除，血中PAH经过肾时，被清除的量与肾血浆流量密切相关，故它的清除值一般就看作有效肾血流量（effective renalplasma flow,ERPF）,用红细胞压积校正，就可得出肾血流量
4.酚红排泄试验（若尿中此染料排泄量减少，说明肾小管功能紊乱）
（二）尿液分析1,尿蛋白:尿蛋白质一般被认为是肾脏毒性损害的敏感指标生理情况下，尿蛋白的来源是原尿中未被肾小管完全吸收的少量小分子蛋白质、部分来自肾小管脱落的细胞等若尿中以大分子蛋白（如清蛋白）为主或出现大量蛋白质，提示肾小球的选择性滤过功能障碍或结构不完整；如果以小分子蛋白（常见的如B2-微球蛋白和视黄醇结合蛋白）为主，则提示损伤部位主要在近曲小管，但要除外血中小分子蛋白异常增加的可能性
2.葡萄糖尿和氨基酸尿如果血糖不高而出现尿中葡萄糖浓度增高，尿中出现大量氨基酸，提示肾小管重吸收功能障碍3,血尿尿中出现红细胞，可能是肾小球损伤的指征但只有同时出现颗粒性或透明的红细胞管型时，才能确认尿中红细胞是来自肾脏
4.尿酶（尿酶是肾损害早期和敏感的指标之一不同的酶来自肾的不同部位，可以作为肾损害的标记酶）一般而言，大鼠肾酶分布较接近人类，宜作尿酶研究的首选动物在收集尿样时必须注意防止粪便污染，因为有些酶（如从ALP,LDH等）在粪便中的活性比尿酶高得多
（三）血液分析
1.血尿素氮（BUN）（是一种衡量肾小球功能的标准测定方法当肾小球滤过作用降低时，BUN含量增力口，提示肾小球损伤）
2.血肌酎（当肾脏功能发生明显障碍时，血肌酎水平升高）
（四）病理形态学和酶组织化学检查
二、离体实验
（一）肾皮质薄片或肾组织片段培养
（二）离体灌注肾小管技术
（三）其他如离体肾灌注、原代肾细胞培养、亚细胞器分离以及建立肾细胞株等方法
19.剂量■反应关系（指群体）（dosewesponse relationships）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系
20.绝对致死剂量（LD100）是指化学物质或毒物引起全部受试动物死亡的最低剂量
21.最小致死剂量（LD01）是指化学物质或毒物引起个别受试动物（1%）死亡的（最小）剂量
22.最大非致死剂量（LD0）是指化学物质或毒物不引起受试动物死亡的最高剂量
23.半数致死剂量（LD50）或浓度（LC50）是指化学物质或毒物引起一半受试动物（50%）死亡所需要的剂量（浓度）
24.阈值（threshold）阈剂量指外源化学物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量低于这一剂量都不应产生损害作用，故又称“最小有作用剂量”
25.急性毒作用带（Zac）意义Zac小,发生急性中毒死亡的危险性大
26.慢性毒作用带（Zch）意义Zch大,发生慢性中毒的危险性大
27.靶分子（target molecule）能与终毒物结合并发生反应导致生物体功能障碍的内源性生物学分子
28.终毒物（Ultimate toxicant）指能直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或引起生物学微环境的改变，导致机体结构和功能紊乱并表现出毒性的物质
29.亲电子剂指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，并能与亲核物中的富电子原子通过共享电子对共价结合的化学物
30.自由基在其外层轨道含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段
31.急性毒性是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应
32.毒性效应一般行为和外观改变；病理形态学改变；死亡
33.蓄积作用（accumulation）当化学物反复多次给动物染毒后，化学物进入机体的速度（或总量）超过机体代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学物就有可能在机体内逐渐增加或储存，这种现象称为化学物的蓄积作用
34.食物利用率指动物每食入lOOg饲料所增长的体重克数，用“g体重/100g饲料”表示
35.脏器系数（又称脏/体比值）指受试动物某个脏器的湿重与其体重的比值,通常用每100g体重中某脏器所占的重量来表示
36.诱发突变由已知的某种化学物理生物因素所引起的突变其特点是发生过程短，频率高，既可被人类利用，也可能对人类产生危害
37.碱基置换（basesubstitution）指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变当DNA链上某一碱基由于致突变物作用而脱落或配对性能发生改变，在DNA复制过程中该DNA互补链上的相应位点配上一个错误碱基，即错误配对这一错误配对的碱基在下一次DNA复制时仍按正常规律配对，于是原来的碱基对被错误碱基对所置换，称〜
38.移码突变（frame shiftmutation）指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译为不正常的氨基酸的突变
39.
40.染色体畸变chromosome aberration指染色体的结构改变即由于染色体或染色单体断裂，造成染色体或染色单体缺失或引起各种重排，从而出现染色体结构异常
41.多倍体polyloid指染色体数目以染色体组为单位的成倍增加类型三倍体3n、四倍体4n后果染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常发生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的
42.非整倍体aneuploid指细胞丢失或增加一条或几条染色体类型缺体2n-
2、单体2n-l、三体2n+l、四体2n+2后果:染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常
43.基因库gene pool指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和
44.遗传负荷genetic load指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平
45.易错修复SOS repair是指DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误较多，因而是一种错误修复后果使细胞有较高的突变率
46.Ames试验原理检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株his-回复突变成野生型his+的能力即组氨酸突变菌his-在不含组氨酸的最低营养平皿上不能生长；回复突变成野生型his+,可在不含组氨酸的最低营养平皿上生长计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性观察终点:应用最广泛的检测基因突变的体外试验
47.S9是指经酶诱导剂处理大鼠后制备的肝匀浆，再经9,000g离心分离所得上清液，其中含有微粒体和胞溶质
48.前致癌物precardnogens间接致癌物在代谢活化前也称前致癌物即化学物本身并不直接致癌，必须在体内经体内代谢转化，其所形成的代谢产物才有致癌作用多数化学致癌物属于此类
49.近致癌物proximate carcinogens即前致癌物代谢活化过程形成一种或一系列的中间代谢产物近致癌物必须经进一步代谢活化才能形成终致癌物
50.终致癌物ultimate carcinogens指不需代谢活化的直接致癌物和前致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称
51.发育毒理学developmental toxicology研究出生前曝露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的发病机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等是毒理学的重要分支学科
52.畸形malformation指发育生物体在解剖学上形态结构的异常肉眼可见致畸物Teratogen:能引起子代畸形的环境因素致畸性Teraotogenicity和致畸作用teratogenic effect致畸物引起畸形的过程和特性
53.胚体■胎体毒性:即胚胎毒性embryo-fetal toxicity胚体毒性Embryotoxicity指外源性理化因素对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响胎体毒性Fetoxicity指器官形成期结束后的因素引发的毒性表现包括死亡、体重下降、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常等
54.发育毒性（Development toxicity）指出生前后经父体和（或）母体接触外源性理化因素引起的在子代发育为成体前诱发的任何有害影响，包括发育生物体死亡、生长迟缓、结构异常（畸形）、功能缺陷等
55.出生缺陷（Birth defect）是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异常）
56.不良妊娠结局（adverse pregnancyoutcomes）是指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代包括所有的不良后果
57.致畸敏感颗critical period）在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段，即器官形成期（organogenesisperiod）o
58.致畸带无作用剂量与100%致畸剂量之间的剂量范围致畸带越宽，化学物致畸危险性越大
59.肝脏毒理学（Hepatotoxicology）是利用毒理学的基本方法和技术，研究外源化学物对肝脏的损害作用特点及其机制的学科
60.肝毒物（hepatotoxicant）凡是能引起肝损害的化学物质
61.细胞坏死（necrosis）是一种肝细胞的被动病死过程，可把它描述为“细胞他杀”，即直接由化学毒物或其他外来因素引起的细胞死亡细胞形态学主要表现为细胞核与线粒体肿胀、染色质块状凝聚、脑浆出现空泡、细脑膜破裂，并伴有炎症反应
62.细胞凋亡（apoptosis）亦称程序性细胞死亡（programmed celldeath）,是机体为了维持自身组织中细胞生成与细胞消亡的平衡，所出现的一种细胞基因指导下的主动自我消亡过程即通过细胞自身基因控制，使生理上一些不需要的细胞如衰老的或受损的细胞能自动有序地清除，可描述为“细胞自杀，主要表现细胞收缩、相邻细胞膜融合，染色质向核膜凝缩、内质网肿胀、凋亡小体形成，但没有炎症反应
63.对氨基马尿酸（p・aminohippuric acid,PAH）清除试验血中PAH几乎全部通过肾清除，血中PAH经过肾时，被清除的量与肾血浆流量密切相关，故它的清除值一般就看作有效肾血流量（effective renalplasma flow,ERPF）,用红细胞压积校正，就可得出肾血流量
1.选择毒性主要原因
（1）物种细胞结构的差异；（细菌有细胞壁）
（2）生物转化过程的差异；（细菌叶酸合成）
（3）组织器官对毒物亲和力的差异；
（4）组织器官对毒物损害的修复能力的差异
2.靶器官形成的主要原因
（1）器官所处解剖位置与功能（吸收与排泄器官）；
（2）血液供应丰富的器官；
（3）具有特殊的摄入系统；
（4）活化解毒系统；
（5）特殊代谢酶系统；
（6）与特殊生物大分子结合；
（7）对损伤的修复能力、特异损害易感性等
3.半数致死剂量（LD50）或浓度（LC50）是指化学物质或毒物引起一半受试动物（50%）死亡所需要的剂量（浓度）伏虎a.代表性好；b.灵敏度大；c.稳定好缺点不能直接反应化学物质或药物的安全剂量水平用途a.评价化学物质或毒物的急性毒性；b.为长期毒性试验或特殊毒性试验的剂量分组提供依据表示LD50时应注意标明:动物品系；染毒途径；95%可信限范围LD50±
1.96S
4.外源性化学物吸收
（一）经胃肠道吸收••1吸收的方式:主要通过简单扩散,其次是主动转运，少数化学物可通过滤过、吞噬和胞饮作用而吸收2吸收的特点小肠具有巨大的表面，绒毛和微绒毛使表面积增加了大约600倍首过消除作用，经小肠、肝脏生物转化后，才进入血循环存在主动转运系统参与化学物的转运影响因素多，胃酸、酶、肠道菌丛，食物、胃肠蠕动与排空等3影响因素:
①脂水分配系数脂水分配系数较大的化学物吸收的速度快、数量大
②溶解度三氧化二碑与三硫化二碑、金属汞与汞化合物
③电离常数苯甲酸胃与苯胺小肠
④内容物、胃肠的蠕动与排空速度牛奶可增加铅的吸收，高脂膳食有助于亲脂性化学物如TCDD、DDT、PCB的吸收，EDTA等螯合剂能增加铅等重金属离子的亲脂性
⑤胃酸、消化酶与肠道菌丛的影响亚硝酸盐与仲胺在酸性环境中易形成致癌物亚硝胺，肠道菌丛可还原芳香基团为芳香胺，具有致甲状腺肿与致癌作用㈡经呼吸道吸收\吸收的方式:主要是简单扩散，也存在吞噬和胞饮作用2_吸收的特点:
①吸收速度快肺泡总面积很大50-100M2；肺泡壁极薄l-|Lim；血流速度快，通过肺毛细血管网仅需34秒
②酸碱化学物的电离程度和分子脂溶性大小对呼吸道吸收影响较小，因为气体扩散通过细胞膜没有限速
③鼻对水溶性气体或高反应气体具有“清洁器”的作用，能部分保护肺免遭潜在的危害，但其本身可能遭受严重损害
④不经肝脏生物转化直接进入血液循环而分布全身3影响因素
①血气分配系数blood gaspartition coefficient指化学毒物在呼吸膜两侧分压达到动态平衡时,血液内化学毒物浓度与肺胞气中浓度之比值决定气态化学物的吸收量、吸收速度与达到平衡的时间乙烯=
0.14；二硫化碳=5；苯=
6.85；氯仿、乙醛=15；乙醇=1300；甲醇=1700高血气分配系数的气体，血液中溶解量大，吸收速度快，吸收量多，达到平衡需要的时间长至少lh,增加呼吸率可使吸收率增加低血气分配系数的气体，血液中溶解量小，吸收速度慢，吸收量小，达到平衡需要的时间短8〜20min,增加血流速度可使吸收率增加
②溶解度:影响气态化学物毒性作用的部位氨气、氯气可引起明显的上呼吸道刺激与腐蚀症状；二氧化氮、光气主要引起呼吸道深部的刺激与腐蚀症状
③分散度颗粒物影响其在呼吸道的沉积部位三经皮肤吸收1吸收方式:简单扩散2吸收特点:
①可通过表皮层与皮肤附属器汗腺、皮脂腺、毛囊吸收表皮的角质层透性不高，是吸收的限速屏障但沙林、四氯化碳、有机磷农药等可通过完整的皮肤吸收皮肤附属器吸收速度较快，但仅占皮肤总面积的
0.1%〜1%,处于次要地位
②可分为穿透与吸收两个阶段穿透阶段是指化学物通过被动扩散通过角质层的过程，极性物质经含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散，非极性物质则通过溶解于蛋白细丝间的脂质基质而扩散吸收阶段是指通过表皮深层、真皮层并吸收进入血循环的过程容易通过多孔非选择性的的水相扩散介质而扩散，速度快3影响因素:
①脂水分配系数角质层是由75〜80%适度亲脂性材料所构成少量的甘油三酯
0、较多的胆固醇
26.9%与胆固醇酯10%,以及神经酰胺411%,一般脂水分配系数接近于1的化学物易于经皮吸收，高水溶性或高脂溶性的化学物经皮吸收比较困难，对于极端亲脂性或亲水性化学物，角质层几乎是不可渗透的屏障
②角质层的厚度阴囊〈手、腿、背、腹部8〜15um＜手掌、脚掌400-800umo
③皮肤的完整性与含水量酸、碱、芥子气、DMSO可破坏皮肤的完整性，增加通透性如DMSO可移去大量角质层的脂类基质，造成渗透屏障上的人造分流孔，置换部分水分子导致蛋白结构的可逆性变化，或具有溶涨剂的作用正常皮肤含水量为7%,当增加额外外水时，含水量可增加3〜5倍，通透性可增加2〜3倍
5.外源性化学物蓄积常见部位⑴血浆蛋白（主要是白蛋白、其次转铁蛋白、铜蓝蛋白、-、B-脂蛋白、酸性糖蛋白等）
①与血浆蛋白结合是暂时的、可逆的
②结合能力具有饱和性、可竞争性
③不同化学物与血浆蛋白结合程度差异大⑵肝肾组织:肝脏、肾脏较其他许多组织与器官具有较强的富集外源性化学物的能力如单次给药30min后，肝脏中的铅浓度较血浆高50倍左右
①与代谢或排泄有关
②存在多种转运系统或配体蛋白，参与外源性化学物的摄取如已确认的一种配体蛋白能与多种有机酸结合，同时可与偶氮染料致癌物、皮质类固醇激素相结合
③可诱导合成的金属硫蛋白（metallothionein）金属、氧化应激等多种因素可诱导MT的合成，对镉、锌、汞、铅等金属,具有很强的亲和力⑶脂肪组织:高脂溶性的化学物易于蓄积在脂肪组织中，如氯丹、DDT、PCB、多澳联苯等，通过溶解于中性脂肪而蓄积，一般对蓄积部位无生物学作用，但快速脂肪动员时，可突然增加血浆中的浓度，因此造成靶器官的损伤如先前持续接触有机氯的动物在短期饥钺时，可表现出中毒征象⑷骨骼组织:骨组织是铅、锯、氟化物等化学物的主要储存部位，在穿过骨表面的羟磷灰石结晶时，通过置换反应取代钙（铅、锯），或取代OH-（F-）而沉积锢、氟对骨组织具有毒性，铅没有明显毒性；储存的化学物可通过离子交换或破骨活动而释放入血如给予甲状旁腺激素可诱导羟磷灰石结晶的动员增加，增加毒物的血浆浓度
6.蓄积的毒理学意义⑴蓄积部位可能是化学物的靶器官，也可能仅仅是相对无害的储存部位⑵蓄积是发生慢性毒作用的基础，化学物通过物质蓄积或功能蓄积造成慢性危害⑶化学物在贮存库的储存具有双重意义，对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学毒物的量；但贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物、靶器官毒物间保持动态平衡，因此具有潜在的慢性危害性
7.生物转化的意义
（一）代谢解毒或代谢活化:1代谢解毒（metabolic detoxication）外源性化学物经生物转化后所形成的代谢产物毒性明显降低2代谢活化（metabolicactivation）夕卜源性化学物经生物转化后所形成的代谢产物毒性明显增强
（二）外源化学物溶解性的变化:在大多数情况下，经生物转化后的代谢产物其水溶性增加，降低了其在排泄过程的重吸收，避免亲脂性化学物在体内的长期蓄积在I相反应中，化学物通过各种每促反应通常获得一些功能基团，如-OH,-COOH,-NH2,-SH等，在H相反应中可与内源性的基团结合，如葡萄糖醛酸、硫酸根等结合，其水溶性通常显著增加
8.急性毒性试验目的
1.评价急性毒性大小及毒性分级（求出LD50）
2.阐明急性毒作用性质（毒效应特征、靶器官、剂量-反应关系、危险性等）
3.为进一步试验（亚慢性、慢性、特殊毒性试验的剂量设置提供参考
4.提供毒理学机制研究的初步线索
9.急性毒性试验方法要点B实验动物的选择:原则
①尽量选择急性毒性反应与人近似的动物
②易于饲养，试验动物操作方便
③繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应
④价格较低，易于获得实验动物选择的基本要求
1.物种和品系最好用两种种属的动物啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔；非啮齿类狗或猴；急性经口、经皮或吸入毒性试验首选大鼠；皮肤刺激、眼刺激试验首选家兔；皮肤致敏试验首选豚鼠
2.年龄和体重通常要求选择刚成年而且须是未曾交配和受孕的动物进行试验，通常用体重来表示大鼠180〜240g小鼠18〜25g家兔2〜
2.5kg豚鼠200〜250g狗10〜15kg
3.性别一般要求雌、雄各半；如果在研究中发现不同性别的动物对受试物的敏感性有明显差别时，则应分别进行试验；如果急性毒性试验是下一步试验的基础试验与预备试验（精子畸形试验、致畸试验），可选择单一性别的动物
4.检疫通过1周以上的检疫期，观察动物的一般情况，如行为活动、饮食、大小便等目的增加实验动物在实验条件下的适应性选择健康动物；检疫期大、小鼠、豚鼠、兔1周，狗、猴等2〜3周
⑦分组和剂量设置叱散设置5〜7个剂量组，在利用不同的方法测定化学物LD50时，实验设计中对动物分组和数量的要求不同
②组距适当，使试验剂量涵盖〜100%或10〜90%死亡率的剂量范围，一般采用等比级数
③对于不同的化学物测定应根据其相应的试验规程确定实验动物数量动物分组要求随机化每只动物分散到各组去的机会是均等的，以避免成见或系统误差均衡性要求各组动物的平均体重及体重的离散度尽可能一致剂量设置
①查阅文献找出与受试化学物化学结构与理化性质近似的化学物的毒性资料，并以其LD50（LC50）值作为受试化学物的预期毒性中值
②预试验剂量以此预期毒性中值为待测化学物的中间剂量组，再上下各推1〜2个剂量组做预试验
③预试验测定致死剂量范围即死亡率从0%〜10％（10%〜90%）的剂量范围
④正式试验剂量确定组距法西染毒途径和方法:要求:尽可能的模拟人类的实际接触途径经口染毒不挥发性液体和固体化学物一灌胃；呼吸道染毒气体、蒸气以及气溶胶（烟、雾、粉尘）；经皮肤染毒具有致敏、刺激与经皮吸收的化学物；经注射染毒人类的实际接触途径或特定设计要求⑷毒戏应视察内容与物痰「主要观察内容］
①中毒症状
②体重（消化道染毒每3天称重1次）
③死亡情况与数量（死亡数用于计算LD50）
④病理形态学变化［急性毒性试验观察期限］——一般为14天
10.常用的LD50（或LC50）计算方法经典实验方法有霍恩（Horn）法、改良寇氏（Karber）法、概率单位图解法、Bliss法，替代实验法有固定剂量法、急性毒性分级法、上-下移动法（序贯法）
11.局部毒性常规检测项目眼刺激试验（方法Draize试验）、皮肤原发性刺激试验、皮肤致敏试验
12.外源化学物致突变的类型
1、基因突变指基因中DNA序列的变化，即DNA碱基组成和排列顺序的改变因基因突变限制在一特定的部位又称点突变（pointmutation）o光镜下观察不到，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断，目前可直接用DNA测序进行分析两种类型有碱基置换和移码突变
2、染色体畸变（chromosome aberration）指染色体的结构改变即由于染色体或染色单体断裂,造成染色体或染色单体缺失或引起各种重排，从而出现染色体结构异常其类型有裂隙、断裂、断片和缺失、微小体、无着丝点环、环状染色体、双着丝点染色体、倒位、易位、插入、重复、辐射体染色体结构畸变缺失、重复、倒位和易位；染色体数目改变非整倍体、多倍体
13.化学毒物致突变作用的后果
1.生殖细胞突变的后果•.⑴致死性突变:主要影响后代的数量显性致死突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡（流产与死胎）隐性致死需要纯合子或半合子才能出现死亡效应引起生育功能障碍（不孕、不育）⑵非致死性突变，主要影响后代的质量显性遗传后代遗传性疾病增加或出现新遗传病病种隐性遗传增加下一代基因库的遗传负荷生殖毒性畸胎、胚胎功能不全及生长迟缓
2.体细胞突变的后果,
①肿瘤体细胞突变是细胞癌变的重要基础，在许多肿瘤中都可观察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、易位、倒位等染色体畸变致癌作用过程包括细胞突变过程
②致畸胎致突变物可透过胎盘作用于胚胎体细胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是亲代生殖细胞突变的后果
③其他不良后果体细胞突变可能与动脉硬化、衰老等有关
14.修复与突变的关系任何DNA损伤，只要修复无误，突变就不会发生，如果修复错误或未经修复，损伤就固定下来，于是发生突变突变模式DNA损伤----修复----突变
15.常用的致突变试验Ames试验、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、彗星试验
16.常见致突变试验遗传学终点分类遗传学终点现象致突变试验试验Ames基因突变碱基序列改变DNA果蝇伴性隐性致死试验微核试验、染色体畸变分析显染色体畸变染色体受损断裂等性致死试验微核试验、染色体组畸变整倍体或非整倍体染色体畸变分析显性致死试验彗星试验、试验程序外SCE原始损伤形成加合物断裂交联DNA合成试验DNA
17.Ames试验MS检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株his-回复突变成野生型his+的能力即组氨酸突变菌his-在不含组氨酸的最低营养平皿上不能生长；回复突变成野生型his+,可在不含组氨酸的最低营养平皿上生长计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性观察终点:应用最广泛的检测基因突变的体外试验
18.微核试验:是观察受试物能否产生微核的试验其主要可检出DNA断裂剂染色体畸变和非整倍体诱变剂染色体组畸变试验方法有体内试验和体外试验方法常规试验啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞PCE微核试验PCE是红细胞成熟前的一个阶段，此时红细胞的主核已排出，微核仍保留在细胞质中，容易辩认PCE胞质含RNA,染色与成熟红细胞易于区别，为骨髓微核试验的首选细胞群
19.单细胞凝胶电泳试验彗星试验在单细胞水平上定量检测DNA损伤的方法原理:在电泳槽中，DNA断片在电场的作用下，由细胞核中移出，并向阳极移动，断裂的DNA片段比大片段DNA迁移的更快，经荧光染色后见到细胞核和移出的DNA断片，形成如彗星一样的彗头和彗尾，故又称彗星试验comet assay观察终点:DNA原始损伤
20.化学致癌过程各阶段及其特征:
1、引发阶段:化学致癌物诱导细胞的基因突变或表观遗传异常，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程它是化学致癌作用的始发阶段，不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤通常是一相对迅速的过程
2.促长阶段（promotion）为化学致癌作用的第二阶段，即单克隆的引发细胞（癌细胞）在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程
3.进展阶段:指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程特点癌细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志是核型的不稳定性增加和出现染色体异常，在临床上可观察到肿瘤的自主性和异质性增加，生长加速、侵袭性加强，出现浸润和转移的恶性生物学特征
21.
22.化学致癌物的分类方法及有关概念1•根据化学物致癌性证据的充分性（证据权重）的分类方法国际癌症研究所（IARC）根据物质对人类致癌性资料（流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性资料分为四级组」-致癌性证据充分（确证的人类致癌物）指在人类及动物致癌性均有充分证据的致癌物，有95种代表物黄曲霉毒素等组2A-致癌性证据有限（很可能是人类致癌物）动物致癌性证据充分，而人类致癌性证据有限的致癌物，有66种，代表物丙烯酰胺组2B-致癌性证据有限（可能是人类致癌物）:动物致癌性证据充分或有限，而人类致癌性证据缺乏或不足的致癌物，有241种，代表物丙烯晴组0-致癌性证据不足（现有证据不能对人类致癌性进行分类）动物实验及流行病学调查其致癌性均不足或缺乏的物质，有497种，代表物丙烯醛组4-非致癌物:按目前的试验结果，未见有致癌性的物质，有1种.己内酯胺
2.按化学致癌作用模式分类透浅爸性致癌期•.指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质大多数致癌物属于此类，因其作用机制是损伤遗传物质，故可利用致突变试验来检测这类致癌物遗传毒性致癌物的类型
①直接致癌物本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌如各种烷化剂
②间接致癌物本身并不直接致癌，必须在体内经代谢活化以其活性代谢产物起作用有天然和合成化合物如多环芳烽、芳香胺类、黄曲霉毒素等
③无机致癌物有些可能是亲电子剂，可能是通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA而致癌如银、铭、钛、镒等金属及其盐类2,表观遗传毒性致癌物:指不作用于机体遗传物质的化学致癌物包括以下几种
①促长剂本身不致癌、但可促进启动物的致癌作用如佛波醇酯、苯巴比妥、多氯联苯、DDT和糖精等
②内分泌调控剂改变内分泌系统的平衡，破坏细胞去分化、促进细胞生长如雌二醇、乙烯雌酚、硫月尿等
③免疫抑制剂免疫系统受抑制，使启动的细胞和肿瘤细胞得以增殖如硫唾喋吟、6-筑基喋吟、环泡素A等
④细胞毒剂引起慢性细胞杀伤、导致细胞增生和癌变如四氯乙烯、次氮基三乙酸、氯仿等
⑤过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖可导致细胞内氧自由基生成如邻苯二甲酸乙基己酯、氯贝丁酯
⑥固态物质确切机制不明，通常是对间质细胞和组织起作用，物理形态是关键的因素如石棉，金属箔，高分子聚合物纤维或箔3,未分类:如二恶烷、美舍毗伦等助致癌物即无引发作用也无促长作用，但可促进或增强全部致癌过程的化合物如乙醇、S02等
23.判断化学物致癌性的试验方法快速筛查化学致癌物的短期试验或方法有致突变试验（遗传毒性试验）、细胞恶性转化试验、哺乳动物短期致癌试验、。
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