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高尿酸血症HUA与痛风的诊疗实用总结一尿酸的生成与代谢知识尿酸由细胞分解代谢产生的瞟岭核甘酸(90%)以及食物中的瞟岭()10%在肝脏经过多种酶催化代谢形成尿酸,2/3由肾脏排泄/1/3由消化道排泄,尿酸经肾小球滤过/近端肾小管重吸收/未吸收部分从尿液中排出二高尿酸血症病因:HUA是因体内尿酸生成过多和排泄过少所致HUA尿酸生成过多
①原发性尿酸生成过多尿酸生成过程中酶数量及活1性增加或抑制尿酸生成酶数量和活性降低,酶的缺陷与基因变异有关
②继发性尿酸产生过多某些血液病如白血病/多发骨髓瘤/淋巴瘤及恶性肿瘤放化疗后,大量细胞破坏致核酸代谢加速导致继发高尿酸肾尿酸排泄减少
①原发性排泄减少肾病变如肾小球病变导致尿酸滤2:过减少和肾小管病变导致尿酸分泌减少;
②继发性排泄减少利尿剂特别是睡嗪类,其他药物如阿司匹林、叱嗪酰胺、左旋多巴、乙胺丁醇、乙醇等也可干扰肾对尿酸排泄;体内有机酸增加如酮酸、乳酸可竞争性抑制肾小管尿酸分泌三发病机制mg/d,每4周增加50mg/d,最大剂量200mg/d CKD0[]5期eGFR15ml min-1-173m2-1禁用苯滨马隆口服后50%被吸收,其代谢产物主要通过胆道排泄,对轻中度肾功能不全者有良好降尿酸作用且不导致药物蓄积和肾脏进一步损害对于[()]CKD4〜5期eGFR30ml-min-1-
1.73m2-1不推荐使用非布司他口服后主要在肝脏代谢,经肾脏和肠道双通道排泄,与其他降尿酸药物相比,其降尿酸效果及肾脏的保护作用更佳非布司他对合并4〜5期慢性肾脏疾病的痛风患者仍有一定的治疗效果对CKD4〜5期者非布司他推荐起始量20mg/d,最大量40mg/d0:有合并症时药物的选择:5合并高血压发现氯沙坦和钙通道阻滞剂(二氢叱碇类钙通道阻滞剂如氨氮地平,长效钙通道阻滞剂如西尼地平)降压同时兼降尿酸作用,并可降低痛风发作风险排钾利尿剂、B受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和非氯沙坦血管紧张素II受体阻滞剂均明显增加痛风发生风险因此建议降压药物首选氯沙坦和(或)钙通道阻滞剂,不推荐睡嗪类和拌利尿剂等排钾利尿剂单独用于降压治疗合并脂代谢紊乱非诺贝特通过抑制URAT1,抑制肾近端小管尿酸重吸[]收,促进肾脏尿酸排泄90阿托伐他汀钙通过促进肾时,调脂药物建议首选非诺贝特合并高胆醇血症患者,调脂[]脏尿酸排泄91降低血尿酸水平因此推荐合并高三酰甘油血症药物建议首选阿托伐他汀钙合并糖尿病明确具有降尿酸的降糖药物有a-糖昔酶抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶4DPP-4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2SGLT-2抑制剂和二甲双服等胰升糖素样肽lGLP-l受体激动剂利拉鲁肽和艾塞那肽均不影响血尿酸水平,但艾塞那肽可增加24h尿酸排泄量和排泄分数,并改善尿pH胰岛素通过激活URAT1,促进肾近端小管尿酸重吸收痛o风合并糖尿病患者,胰岛素治疗后血尿酸水平平均升高75pmol/L,因此建议合并糖尿病时,降糖药物优先选择兼有降尿酸作用的药物,次选对血尿酸水平无不良影响的药物七痛风的治疗痛风急性发作期抗炎镇痛治疗1
①一线药:尽早用小剂量秋水仙碱、尽早足量/短疗程用
②二线药NSAIDO糖皮质激素急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时首选全身糖皮质激素;如两类药秋水仙碱及NSAID不耐受/疗效不佳/存禁忌时也用全身糖皮质激素()
③如果一种药物疗效差者,或疼痛视觉模拟评分法VAS评分7分,或N2个大关节受累,或多关节炎,建议两种抗炎镇痛药联合用,如小剂量秋水仙碱与NSAID或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用不建议口服NSAID和全身糖皮质激素联用小剂量秋水仙碱首剂后追加后改1mg,1h
0.5mg,12h为
0.5mg qd或bid秋水仙碱是CYP3A4和P-糖蛋白的底物,在CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂存在时血中秋水仙碱浓度增加故正使用P-糖蛋白或强效CYP3A4抑制剂(如酮康嘤、红霉素、克拉霉素、环徇素、那非那韦、利托那韦、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米等)及经CYP3A4代谢的药物(如他汀类降脂药)者慎用秋水仙碱或减量使)用(注细胞色素P4503A4酶(简称CYP3A4是一种重要酶存在于肝和小肠,氧化外源有机小分子如毒素或药物以便其排出体外)因有消化道不良反应及影响肾功能,故既往有消化道溃疡/出血/NSAID:穿孔、肾功能不全者慎用
①选择性COX-2抑制剂(依托考昔)胃肠道不良反应及头晕发生率低、且因不影响小剂量阿司匹林抗凝活性,故有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林者优先用选择性环氧化酶2()COX-2抑制剂与非选择性NSAID(口卯朵美辛和双氯芬酸)效果相当
②所有NSAID均可能致肾缺血诱发和加重肾功能不全,对合并肾,,功能不全者慎用或禁用GFR60mhmin不建议长程用GFR30ml-min时禁用糖皮质激素效果与NSAID相似但能更好缓解关节活动痛,故欧美多推荐为一线抗炎镇痛药我国为防止激素滥用及反复使用增加痛风石发生率推荐为二线镇痛药物仅当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时,推荐全身应用糖皮质激素,建议口服强的松
0.5mg/kg,qd,3~5d停药;其他激素按等效抗炎剂量交换当痛风急性发作累及1~2个大关节时有条件者抽关节液后行关节腔激素治疗关节腔糖皮质激素注射可与其他任何形式组合:痛风者用降尿酸药初期应预防痛风发作,措施如下2痛风者开始降尿酸药后因血尿酸波动可致关节痛风石或尿酸盐结晶溶解致(痛风关节炎反复发作降尿酸初期个月)可现3~6痛风反复发作,个月发作频率显著降低8~12
①建议小剂量起始降尿酸药物、缓慢加量,以避免或减少痛风发作()
②推荐首选小剂量
0.5〜1mg/d秋水仙碱预防痛风发作、不耐受秋)水仙碱用小剂量NSAID(不超过常规量50%或糖皮质激素(强的松)W10mg/d预防发作至少维持3〜6个月;(肾功能不全者建议据eGFR调整秋水仙碱量,eGFR35〜59ml-min时最大用量
0.5mg/d;eGFR10〜34ml时最大用量
0.5mg/次,隔日1次,eGFR10ml-min禁用)
③对于秋水仙碱和NSAID不耐受或存在禁忌者,如慢性肾功能不全时推荐)小剂量糖皮质激素(强的松410mg/d预防@NSAID和糖皮质激素长期使用需同时口服胃粘膜保护剂,且密切关注心血管安全性、肝肾毒性、胃肠道反应及骨质疏松等药物不良反应:难治性痛风的定义和治疗原则:3难治性痛风指具备以下三条中至少一条⑴单用或联用常规降尿酸药物足()量、足疗程,但血尿酸仍2360pmol/L;2接受规()范化治疗,痛风仍发作之2次/年;3存在多发性和(或)进展性痛风石治疗建议
①降尿酸将聚乙二醇重组尿酸酶制剂用于难治性痛风的降尿酸;
②改善症状疼痛反复发作且常规药无法控制者,可考虑用白细胞介素)()1QL-1或肿瘤坏死因子a TNF-a拮抗剂;如痛风石出现局部并发症(感染、破溃、压迫神经等)或严重影响生活质量时,可考虑手术普瑞凯希(聚乙二醇重组尿酸酶制剂)对大部分难治痛风有较好疗效,且药代动力学不受年龄、性别、体重和肌酊清除率影响,可用于传统降尿酸治疗无效的难治性痛风普瑞凯希8mg,每2周给药1次疗效最好,不良反应最小普瑞凯希静脉注射的不良反应(肌肉骨骼疼痛、脸红、红斑、恶心/呕吐、呼吸困难、头疼、血压变化、尊麻疹)发生率为20%~40%,该现象多发生于抗普瑞凯希抗体滴度高的患者,因此在用药前需给予抗组胺药物和糖皮质激素预防以降低不良反应对于葡萄糖6磷酸酶()G-6-pase缺陷者避免用普瑞凯希,以防增加溶血和高铁血红蛋白血症发生风险对伴有心血管疾病者应避免用普瑞凯希防加重心衰虽然尿酸氧化酶在中国尚未上市,但原研药已引入且仿制品正在开发,故建议普瑞凯希用于难治性痛风降尿酸新型痛风抗炎镇痛药物IL-1拮抗剂国际上已批准用于风湿性疾病的IL-1拮抗剂主要有阿纳白滞素、卡那单抗和利纳西普,但均未在中国上市对痛风石并出现局部并发症(感染、破溃、压迫神经等)或严重影响生活质量者考虑手术治疗尿酸盐浓度超过血液或组织液饱和浓度420umol/l(不分性别)时尿酸盐结晶析出,尿酸盐晶体可直接黏附沉积于关节局部及其周围软组织、肾小管、血管等部位,趋化中性粒细胞/巨噬细胞后释放致炎症因子及金属蛋白酶9/水解酶等,引起关节软骨、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症:临床表现:高尿酸血症者最常见表现为痛风性关节炎,但长期HUA可致多器官损伤,如并发肾病变(急/慢性尿酸性肾病、尿路结石病)、动脉硬化心脑血管病、高血糖等>五诊断:高尿酸血症():无论男女非同日两次空腹血尿酸水平HUA420umol/lo痛风HUA者出现尿酸盐结晶沉积关节局部导致局部炎症反应和组织破坏关节B超检查关节腔内可见典型的〃暴雪征”和〃双轨征〃,具有诊断价值关节内点状强回声及强回声团伴声影是痛风石常见表现;双能(源)CT:特异性区分组织与关节周围尿酸盐结晶,具有诊断价值亚临床痛风HUA者如影像学发现尿酸钠结晶沉积或痛风性骨侵蚀可诊断尿酸性肾病尿酸盐在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质性肾炎或肾结石(注和痛风是一个连续的病理过程)六高尿酸血症的治疗HUA(-)生活方式控制(治疗核心包括饮/食、运动/减肥)饮食结构调整低瞟岭饮食观念需要更新,不能单纯以瞟吟含量来界1定食物的选择,目前强调每日饮食瞟吟含量控制在200mg以下
①食物建议避免吃动物内脏、甲壳类、浓肉汤和肉汁、酒(急性发作期和慢性痛风石者)限制吃红肉、鱼、含果糖和蔗糖的食品、酒(尤其是烈酒和啤酒)酒精总量男性28g/d/女性14g/d鼓励吃鸡蛋1个/d、脱脂或低脂奶制瞅300ml/d)、低生糖指数谷物(粗粮/豆类)(注豆类及豆制品因加工方式不同而瞟吟含量各异,不推荐也不限制豆制品摄入如豆腐)、新鲜蔬菜500g/do
②蔬菜及水果蔬菜鼓励新鲜蔬菜500g/d;水果含果糖的水果明显增加血尿酸水平增加痛风风险,因富含钾元素及维生素C可降低痛风发作风险,可食用含果糖较少水果如草莓、樱桃、桃子、菠萝、西瓜等(
③饮品每日饮水>2000ml包括茶和不加糖咖啡)避免饮含果糖饮料和含糖软饮料、果汁和浓汤饮酒痛风急性发作和慢性痛风石性关节炎避免饮酒;痛风间歇期尿酸水平达标后仍应控制酒精摄入尤其是啤酒和(烈性酒,男性<28g/d/女性<14g/d1个酒精单位*14g纯酒精):运动及减肥2
①规律运动:可降低痛风发作次数鼓励HUA者坚持适量运动(建议每周至少进行150min30min/dx5d/周)中等强度有氧运动,运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱发痛风发作
②肥胖体重增加HUA者痛风风险减体重有效降低血尿酸水平,建议HUA者体重控制在正常范()围BMI
18.5~
23.9kg/m2六高尿酸血症的治疗(-):生活方式控制(见上篇)
(二)药物治疗药物治疗起始及控制1>
①无症状高尿酸血症开始药物治疗控制HUA:540|imol/L<至!以下旦如果有下列合并症之一(高血压、血脂异常、I420nmol/L糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损(><害NCKD2期))时,480pimol/L开始降尿酸药控制在360pmol/Lo><
②痛风者开始降尿酸药物控制在如果480nmol/L360p mol/L;合并下列情况之一(痛风发作次数22次/年、痛风石、慢性痛风性关节炎、肾结石、慢性肾脏疾病、高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、缺血性心<脏病、心力衰竭和发病年龄40岁时血尿酸之420pmol/L开始用药控<<(制在300pmol/L;不建议将长期控制在180pmol/注建议痛风o急性发作完全缓解后2〜4周开始降尿酸药物治疗,正在服用降尿酸药物的痛风急性发作者不建议停药):降尿酸药选择2推荐别瞟醇或苯溪马隆为无症状高尿酸血症降尿酸一线药;推荐别瞟醇、非布司他或苯漠马隆为痛风者降尿酸一线药;单药足量足疗程仍未达标考虑联合应用两种不同作用机制降药物,不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药(>)物联用(慢性肾病按肾小球滤过率分期1期90ml/min2期((()(<60〜90)3期30〜60)4期15~305期15ml即尿毒症需肾脏替代)
①抑制尿酸生成药物(黄噤吟氧化酶抑制剂减少尿酸合成)别噤醇尤其适用尿酸生成增多者成人初始剂量50mg,一日1~2次,每2周可((递增lOOmg1片),最大量不超过600mg6片)/日,分2~3次服每2周测血尿酸水平,达标后可逐渐减量用最低有效量维持目标水平肾功能不全者减量起始剂量每日不超过
1.5mg/eGFR(估算的肾(小球滤过率),eGFR60ml/min G3-4期)推荐减量50~100mg(/d;eGFR15ml/min G5期)或透析者禁用不良反应包括过敏、肝功能损伤和骨髓抑制等应关注超敏反应,重度过敏(迟发性血管炎、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症等)者可致死,超敏反应发生与HLA-B*5801存明显相关性,汉族人群携带基因型频率为10%〜20%,条件允许应筛查HLA-B*5801基因,阳性者禁用,特别是eGFR60ml/min的高尿酸血症和痛风患者如无法行基因筛查应仔细询问过敏史,从50mg/d甚至更小剂量开始用,一旦出现皮疹立即停药非布司他新型选择性黄瞟岭氧化酶抑制剂初始剂量20mg,1次/日,每2周递增20mg,最大剂量80mg/d(优于别瞟醇40mg相当于别)瞟醇300mg,每2周测尿酸因其主要通过肝脏清除,在肾功能不全(和肾移植患者中具有较高的安全性,轻中度肾功能不全G1〜3期)患者(无需调整剂量,重度肾功能不全G4—5期)患者慎用不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等
②促尿酸排泄药物-苯溪马隆:抑制近端肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄,特别适用肾尿酸排泄减少者因排尿酸故增加尿酸性肾结石风险,注意大量饮水及碱化尿液减少肾结石发生苯漠马隆成人起始量25mg/d,每2周可25mg/d,最大剂量为100mg/d早餐后服用,每2周测尿酸因白种人有爆发性肝坏死报道建议监测肝功能,在慢性肝病患者中谨慎使用泌尿系结石和肾功能不全属相对禁忌,对eGFR30ml/min者推荐成人起始剂量为25mg、l次/d,最大剂量为75~100mg/do接受促尿酸排泄药物治疗时常常联合碳酸氢钠以碱化尿液,减少肾结石发生此外,慢性肾功能不全合并高尿酸血症和/或痛风、尿酸性肾结石的患者,必要时也可碱化尿液起始剂量
0.5〜
1.0g、3次/d,与其他药物相隔1~2h服用,主要不良反应为胀气、胃肠道不适,长期服用需警惕钠负荷过重及高血压切忌过度碱化,尿pH值过高增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险
③新型降尿酸药物尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂尿酸酶将尿酸分解为可溶性产物排出,包括拉布立酶和普瑞凯希拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶,主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA,尤其适用于放化疗所致的HUA使用拉布立酶可诱发抗体生0成而使疗效下降普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿酸氧化酶,适用于大部分难治性痛风,可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌证的成年难治性痛风患者普瑞凯希主要不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应选择性尿酸重吸收抑制剂RDEA594通过抑制URATI和有机酸转运子4OAT4发挥疗效用于单一足量使用黄瞟岭氧化酶抑制剂仍不能达标的痛风患者,可与黄瞟岭氧化酶抑制剂联合使用服药的同时加强水化,服药前须评估肾功能,G3b〜5期患者不建议使用:高尿酸血症/痛风碱化尿液方法和控制目标当高尿酸血症与痛风者晨3尿pH值
6.0时,建议碱化尿液推荐高尿酸血症与痛风者最佳晨尿pH值为
6.2〜
6.9以降低尿酸肾结石风险和利于尿酸性肾结石溶解尿pH7虽然增加尿尿酸溶解度但却增加钙盐结石发生率低尿尿pH pHv6是尿酸性肾结石形成重要原因已有肾结石者,需保持任意时间尿pH值在
6.1〜
7.0便携式pH仪与实验室台式pH仪具有较好的一致性可适合家用,但需注意电极维护尤其正在服用促尿酸排泄药物时应定期监测晨尿pH值促尿酸排泄药物如苯漠马隆,可导致尿尿酸浓度明显升高,增加尿酸性肾结石形成的风险碱化尿液是预防和溶解尿酸性肾结石的主要方法常用碳酸氢钠和枸檬酸制剂碳酸氢钠适用慢性肾功能不全合并代酸者血碳酸氢根浓度26mmol/L增加心衰风险;血碳酸氢根浓度22mmol/L增加肾脏病风险,故应该维持在22〜26mmol/L剂量
0.5〜
1.0og口服,3次/不良反应主要为胀气、胃肠道不适;长期用需警惕血钠升高及高血压枸椽酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸檬酸尿患者,使用剂量根据尿pH值决定,一般用量9〜10g/d,疗程2〜3个月第一次使用前需检查肾功能和电解质,当与保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂ACEI降压药、非苗体类抗炎药NSAID联用时,易引起高钾血症,应注意监测禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用患者:合并慢性肾功能不全时药物的选择4为避免肾功受损影响药物代谢和排泄而致药物蓄积中毒,据肾功能分期合理选择降尿酸药物及剂量;建议eGFR30ml-min时优先选非布司他别噂醇在肝脏代谢为有活性的羟瞟吟醇后全部经肾排出体外,肾功能不全[时易蓄积增加药物中毒风险建议CKD1〜2期eGFR60ml-min-]1-
1.73m2-1时别瞟醇起始剂量为100mg/d,每2〜4周增力口100[mg/d,最大剂量600mg/d CKD3〜4期eGFR15-59ml-min-o]1-
1.73m2-1时起始剂量50。