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2023辅助生殖技术相关风险及其防治和管理中国育龄夫妇的不孕不育率从20年前的
2.5%~
3.0%攀升至近年的
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[1],辅助生殖技术assisted reproductivetechnology,ART的发展为众多不孕不育家庭带来了希望据《中国妇幼健康事业发展报告2019》数据显示,近年来每年通过ART出生的婴儿数超过30万,约占出生人口的3%[21尽管ART经过40余年的发展已经更加成熟,然而,有别于一般疾病和诊疗活动的风险,ART相关的并发症及其他风险有其特殊性和复杂性,其可能涉及多个主体一亲代的夫妻双方及其子代,不同的重要时期——助孕期、妊娠期,以及可能存在的远期潜在风险因此,依然需要从业者的高度重视此外「生育〃作为一个社会、人口和家庭相关问题,涉及复杂的社会、经济、伦理、法律及文化影响诸多方面近年来,人类希望通过ART干预〃的问题更多、涉足的领域更广,使ART相关并发症和风险的深度和广度有所增加如何在提高ART活产率的同时,尽可能识别ART相关并发症及风险,并通过加强管理而使其影响尽量降低,既是ART领域一如既往的目标,又在新技术的不断发展及人口政策的动态变化中不断被赋予新的内涵1ART相关的并发症不孕女性既是ART服务的最主要对象,也是ART相关并发症最险标签,实现同一患者的全流程而非各个环节割裂的管理,使临床医生在治疗的各阶段均可高效识别患者的高危因素同时,方便对患者进行自身纵向比较以及不同患者间的横向比较实验室管理-工作人员管理是ART流程中重要的一环既往不少ART相关的严重不良事件来自ART实验室管理的枇漏和人为错误制定切实可行的ART操作规范并严格执行,通过实时系统监控,结合工作人员权限管理和操作过程中的风险提示,可进一步减少配子混淆、设备故障、培养系统的污染和环境污染等高危事件的发生
2.3建立完整的随访系统如前所述,ART并发症是可能造成跨代影响的长期过程,亦是ART监管中难度最大的一环我国目前的随访系统仍存在诸多问题,如监测追踪的时间短、报告时间不统
一、报告指标不规范、一些遗传及肿瘤发生等相关事件的漏报等建立完善的监测制度及系统来评估ART的长期安全性迫在眉睫只有在高效准确的随访资料数据收集的基础上,结合人工智能大数据分析,开展女性长期健康大样本的研究和子代安全性研究,才能不断反馈ART长期风险问题,不断提高ART的风险防范意识,实现提高ART疗效和降低相关风险的不断优化
2.4统一的上报-监管系统欧美多个国家早已经推行强制性统一登记系统,对ART的发展、安全及监控都起了很大的推动作用我国幅员辽阔、ART治疗患者数量庞大,实行统一监管难度更大但也更为重要,有必要建立更详细的统一实时上报-监管系统该系统应设立ART各环节,包括近期、中期和远期的全面关键技术指标key performanceindication,KPI,以便于对各ART中心进行实时监测通过该系统可有效实现各生殖中心自查、监督管理部门的实时监控、定期检查、不定期飞行检查,并通过系统网络更便于寻找原因和相应诊治疏漏环节,以便进一步制定防范措施,优化诊治和管理流程以上几个系统的有机结合,将使ART诊治的风险识别体系形成一个完整的闭环同时,通过大数据的机器学习进行不断深入探索和系统优化,实现ART诊疗流程和监控系统有效的自我更新迭代相信随着信息技术革命的不断深入和人工智能领域突飞猛进的发展,ART领域的智能化管理和风险监控体系指日可待3结语综上所述,ART过程中伴随着各种并发症和相应的风险虽然ART技术相关的严重并发症发生率相对较低,但其复杂性更高、对患者家庭以及社会的影响更大、监管更难从事ART的临床医生、实验室胚胎学家及相关工作人员,应高度重视ART相关的并发症,注意识别高危因素并积极预防;[35-38]同时,借助信息化技术和人工智能领域的高速发展开发ART领域的一体化的智能系统,使ART向更健康有序的方向发展,使之成为更加造福人类的现代医学技术参考文献略主要的承受者在通过ART获得最终健康活产新生儿的过程中,母体并发症既可能与不孕因素本身相关,亦可能与ART治疗相关;其可能发生在ART治疗的短期过程中,亦可在孕期甚至在远期带来潜在的风险和不良影响
1.1ART相关近期并发症
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1.1ART相关的女性近期并发症ART相关的近期母体并发症是众多问题中较为直观且容易识别的,主要包括超促排卵相关的医源性并发症,如卵巢过度刺激综合征ovarian hyperstimulationsyndrome,OHSS1卵巢囊肿、卵巢扭转、影响排卵和月经周期等;ART手术操作相关风险,包括取卵手术、胚胎移植、减胎操作的相关并发症等;以及一系列相关的衍生问题,如手术操作的辅助麻醉风险、内膜活检、宫腔镜操作相关并发症等[31运用促排卵药物诱发多卵泡发育是目前为提高ART效率而常规应用的技术,在此过程中OHSS风险难以完全消除大样本的研究数据显示,控制性卵巢刺激controlled ovarianstimulation,COS患者的OHSS总体发生率可高达20%,其中达中度者约占1%~10%,重度约
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2.0%[4L OHSS可继发性张力性腹水、血栓栓塞、肝肾功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍等,甚至可致罕见但严重的病例死亡[5L OHSS的发生主要取决于患者个体特征和超促排卵药物两方面通过对COS人群进行标准化的卵巢反应性分类,有助于准确识别OHSS高危人群并选择合适的促排卵方案及给予个体化的促性腺激素Gn剂量,结合扳机药物的优化可很大程度降低OHSS风险[61作为补救措施,必要时的全胚冷冻、取卵后使用药物等方案,可进一步降低中重度OHSS的发生率文献报道,即使对于多囊卵巢综合征PCOS等0Hss高风险患者,采用拮抗剂方案结合全胚冷冻可近乎达到中重度0HSS零风险OHSS free的目标[61此外,与超促排卵相关的近期医源性并发症还包括卵巢囊肿蒂扭转、继发囊肿的破裂出血、内分泌紊乱及药物其他的副反应等[31其中超促排卵药物对近期女性内分泌和月经周期的影响相当普遍,发生率可高达65%[3L主要由于垂体降调药物对卵巢排卵功能的延迟抑制或超生理水平的雌孕激素作用等影响,患者常出现cos后数月的月经周期紊乱、水钠潴留和体重增加,还可出现与大剂量或超长时间垂体降调后的心理状态改变、失眠、骨质疏松等低雌激素状态相关问题[7-8],这些仍是生殖医学临床医生和护理团队需进一步共同优化的细节ART手术操作相关风险主要来自取卵操作经阴道超声引导下穿刺取卵术虽然创伤小、操作方便,但包括穿刺点出血、盆腔感染、脏器损伤等相关并发症并不少见[9L如何在操作过程中预防,以及在出现相关并发症时做到尽早识别,是降低以上并发症发生率和尽可能减小其不良影响的关键环节,需要生殖中心建立规范化的操作培训体系和风险管理系统
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1.2ART相关的男性近期并发症除了女性不孕患者外,需进行取精手术的无精子症、射精障碍等男性不育患者也可能出现相关并发症,但发生率较低目前临床常用的取精手术有睾丸穿刺取精术、经皮附睾穿刺取精术、显微镜下睾丸切开取精手术睾丸穿刺取精术,可能会出现疼痛、晕厥、睾丸血肿、阴囊皮下淤血、创口出血、创口感染等并发症疼痛是最常见的并发症,手术前用利多卡因行精索神经阻滞麻醉,可预防和减缓疼痛,但要注意避免将利多卡因注射到血管中,以免出现晕厥等麻醉药不良反应[10]经皮附睾穿刺取精术,可能会出现疼痛、附睾损伤和附睾梗阻等并发症梗阻性无精子症患者,可能会因为经皮附睾穿刺取精术导致附睾损伤,从而降低显微镜下附睾输精管吻合术的成功率,增加手术难度,因此一般不再推荐行经皮附睾穿刺取精术[111显微镜下睾丸切开取精手术,一般在全身麻醉或硬膜外麻醉下进行,因为对睾丸损伤较大,手术后可能会出现睾丸血肿、睾丸萎缩、血清睾酮水平下降、勃起功能障碍、性欲减退等并发症[
1211.2ART相关中期并发症ART相关的中期并发症主要包括发生在孕期和围产期的母胎并发症[91,通过ART妊娠的女性,其孕期风险增加早已成为共识[13然而,其风险主要来自不孕相关疾病本身抑或来自ART一直是医学上难以完全阐明的复杂问题近年来,通过大数据分析结合统计学方法校正,该问题的大致结论是ART可能在不同程度上进一步增加原不孕疾病相关的妊娠期并发症风险[13-14L由ART直接导致且对母体及胎儿影响最显著的莫过于多胎妊娠[151—般的统计资料中,ART后多胎妊娠率高达10%~35%[91通过一致的努力,近年来全,球ART多胎妊娠率虽有下降趋势但我国ART多胎妊娠风险仍较突出众所周知,多胎妊娠对母胎健康的影响显著,可显著增加妊娠高血压综合征、妊娠期糖尿病、前置胎盘、早产和产后出血等严重产科并发症风险,也显著增加胎儿宫内生长受限、新生儿低体重、脑瘫及中枢神经系统发育异常的子代风险,还显著增加新生儿病率和死亡率,同时也将给家庭造成较大的经济负担[16]以高质量的胚胎培养及有效的胚胎选择技术体系为基础的选择性单胚胎移植技术为降低多胎妊娠发生率提供了相当有效的策略近期研究显示,冻融周期使用人工周期子宫内膜准备,缺乏自然黄体的情况下可能致子痫前期风险增加[17]此外,还有更多潜在问题随着ART技术的发展和人口政策的变化逐渐出现,比如胚胎植入前遗传学检测K PGT技术中的胚胎活检、长时间胚胎冷冻保存复苏、嵌合体胚胎移植等,其是否直接导致ART妊娠期和围产期的母胎风险增加,仍需要更长时间的检验以明确,临床上仍需抱以谨慎的态度此外,一些妊娠期并发症可能与ART技术间接相关,使一些问题的孕期风险进一步增加,如自然流产、妊娠期高血压疾病、胎盘并发症包括前置胎盘、胎盘早剥和妊娠晚期出血、早产和需要剖宫产终止妊娠的风险[9L部分不孕症的原发疾病本身即存在较高的孕期并发症风险,如PCOS、子宫腺肌病等[18]在此基础上,新鲜周期超生理的雌激素水平可能进一步导致不恰当的滋养细胞侵袭和随之而来的血管重塑改变,影响胎盘和血管形成,导致后期并发症风险增加[]1913ART相关的远期并发症远期并发症同样混杂着不孕症疾病本身和ART相关治疗两方面的因素,影响对象包括男女双方和子代在内的整个家庭显然,由于更多的混杂因素参与其中,时间维度的影响被进一步放大、随访难度明显增加,阐明该问题的难度亦显著增加
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3.1ART相关的远期女性并发症目前,备受关注的ART相关的远期女性健康问题主要包括ART对女性肿瘤发生的影响及对卵巢功能的影响[20-22L虽然多数研究认为ART并不显著增加乳腺癌、子宫内膜癌、浸润性卵巢癌的风险,但由于不孕症本身即是某些类型肿瘤的独立危险因素[23],面对相对‘高危的患者,如肿瘤家族史、高龄、多周期治疗的患者,应提前识别相关风险,选择适合的促排卵方案,严密监测并保持长期随访[24L止的卜,随着ART适应证有所外延的倾向,癌前病变患者的助孕治疗、特殊肿瘤基因携带患者的生育治疗、肿瘤患者生育力保存、肿瘤幸存者的ART助孕治疗等逐渐成为更多生殖中心的服务内容因此,所有生殖医学中心应建立并不断完善特殊病例数据库以及相关生物样本的收集,加强监督和随访,以便及时、更大规模地收集相关临床资料,为进一步分析资料、改善技术、确立新的策略奠定基础ART对卵巢储备功能的影响亦是备受关注的问题[251虽目前尚无明确证据说明ART可导致卵巢储备功能下降,但该问题的探讨一方面可以为目前存在的疑问提供明确答案,另一方面也将深化对卵泡发育动力学及卵巢生理学等方面的认识,需要继续更深入研究此外,ART治疗相关的女性长期健康问题[26],包括对全身各系统的疾病甚至精神心理的影响,虽然目前证据仍不充分,但已经并必定会在不久的将来被更加重视,以便临床上有效识别高危患者〃,制定个体化的ART治疗策略
13.2ART相关的中远期子代健康ART子代的健康问题应被视为ART相关远期风险之一对子代而言,即使是单胎妊娠,其早产、低出生体重、小于胎龄儿、死产和围产期死亡率均有所增加[9,27-28L无可否认,不断更新的ART技术从开发到被应用于临床的时间逐渐缩短技术更新意味着突破的同时也可能带来子代健康的不确定性风险如卵胞浆内单精子注射ICSI男性子代的出生缺陷增加[29-30]、胚胎的体外培养和显微操作可能使子代印迹基因受影响的风险增加,如Beckwith-Wiedemann SyndromeBWS以及Angelman SyndromeAS的发生[31-321PGT技术适应证在不断扩展的同时,胚胎活检导致表观遗传学的改变也被报道[31];嵌合体胚胎移植后活产的报道越来越多[33],然而,临床上嵌合体胚胎移植后不良妊娠结局风险仍相对增加[34],其更为精准的应用策略和远期安全性问题尚不可能在短时间内获得明确的答案此外,ART适应证的外延扩展带来的其他子代远期风险——非医学指征的卵子冷冻、胚胎活检、ART妊娠后的各种名目繁多的〃安胎”治疗等,在增加女性不必要健康风险的同时,也带来不同程度的子代风险ART技术的终极目标应该始终如一:在不影响亲代健康的前提上,孕育身心健康的后代如果仅看见眼前的“成功率而偏离了ART的初衷,则是本末倒置除了保持初心克服急功近利思想的影响外,更重要的是建立必要的管理制度,开发便于对母亲和子代有效长期追踪随访的机制,建立大数据临床研究平台,制订并不断更新完善各种诊疗指南,以便在技术完善和进步的同时不断进行审视和反思,认识、减少乃至杜绝不同的风险事件的发生
1.4ART相关的其他风险除了以上ART直接或间接相关的并发症风险外,还存在一些严格意义上不属于并发症,但与ART操作密切相关且可能造成患者严重损失的不良事件,也需要加强识别和管理例如,IVF患者的身份识别问题;再如实验室不良事件包括配子或胚胎混淆、设备故障、培养系统或环境污染问题等以上风险事件虽发生率极低,但一旦发生将造成系统性的灾难事件,导致难以弥补的损失此外,随着ART的发展和生育政策的变化,ART第三者的引入,如卵子捐献、精子捐献、线粒体移植技术等使管理难度进一步增加如何通过现代化的管理手段,预防各种无意的甚至不良动机引致的人为错误相关的ART不良事件,始终是ART管理的核心管理问题2ART相关并发症的预防策略和风险管理相对于其他一些医疗操作和治疗手段,ART鲜有危及生命的并发症然而如上所述,ART相关并发症的总体发生率并不低,且管理难度甚至比一般医疗技术更大个人的疾病可能导致需整个家庭承受的风险;短暂的助孕治疗可能涉及下一代甚至好几代人的健康安全问题因此,ART风险问题涉及的对象多、事件跨度长ART领域的风险管理,需建立标准制订-风险识别-预防/治疗-随访-策略优化〃的完整闭环体系人工智能飞速发展的时代,辅助生殖行业如何利用其优势,构建宏观、综合、一体化、全流程的智能管理体系,也应该是我们重视的方向
2.1建立统一的高危标准和风险识别体系减少并发症的发生,最关键的环节在于识别和预防要做到高危因素和高危患者的有效识别,需建立行业内统一的诊断和监测指标,制订高危患者识别系统,做到ART相关并发症的一级预防未来的ART管理系统,应更多地利用智能信息技术,通过高效的临床大数据信息的全面收集和长期随访平台,分析风险因素,同时结合临床实践指南确立ART过程中的各个高危环节及相应的监测指标,并通过大数据机器学习不断进行反馈式修正和调整例如在ART治疗开始前,高危环节至少应包括ART指征确认〃〃患者身份识别基础疾病和ART禁忌证识别通过标准化诊断分类、人脸特征识别、术前检查关键指标异常识别等信息化智能协助,可很大程度上减少不必要的人为疏漏及相关风险事件的发生;在ART促排卵治疗时JOHSS高危患者的识别”则是显而易见的高危环节基于大数据分析结果,通过计算机智能识别该环节的“高危指标,可为临床医生提供即时决策参考;在手术取卵移植、胚胎培养、妊娠监测、长期随访等各个环节,均可明确相应的高危环节和高危指标,通过标准化流程和关键指标的智能化把控,尽可能降低严重不良事件的发生率
2.2完善风险管理系统完善患者管理-临床管理-实验室管理-工作人员管理各环节,既减少了人为错漏的发生,又可通过高效的风险管理体系实现使用统一标识进行一体化的患者档案管理,为患者分配相应的〃风。