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HBSTICS
11.220CCS B42湖北省毒理学会团体标准T/HBST001-2023兽药食品安全风险评估指导通则General guidelinesfor riskassessment ofveterinary drugsand foodsafety(征求意见稿)XX-XX-XX发布XXXX-XX-XX实湖北省毒理学会施发布目次前言IX1范围I2规范性引用文件I3术语和定义I4兽药食品安全风险评估的基本内容II
4.1危害识别和危害特征描述II
4.2暴露评估V
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2.
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2.
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2.3数据来源V
4.
2.4膳食暴露评估的方法VI
4.3风险特征描述VI
4.
3.
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3.2联合暴露风险评估VI
4.
3.3有遗传毒性和致癌性兽药的健康指导值的建立VI
4.
3.4既有遗传毒性又有致癌性化合物的暴露评估VI
4.
3.5风险特征描述的变异性和不确定性VII本文件按照GB/T
1.1-2020《标准化工作导则第1部分标准化文件的结构和起草规则》的规定起草请注意本文件的某些内容可能涉及专利本文件的发布机构不承担识别专利的责任本文件由湖北省毒理学会提出本文件由湖北省毒理学会归口本文件起草单位华中农业大学、湖北省疾病预防控制中心、湖北省兽药监察所本文件起草人王旭、郝海红、徐小庆、樊柏林、曾勇、黎炎梅、黄玲利、潘源虎、程古月目次前言IX1范围I2规范性引用文件I3术语和定义I4兽药食品安全风险评估的基本内容II
4.1危害识别和危害特征描述II
4.2暴露评估V
4.
2.1定义V
4.
2.2范围V
4.
2.3数据来源V
4.
2.4膳食暴露评估的方法VI
4.3风险特征描述VI
4.
3.
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3.2联合暴露风险评估VI
4.
3.3有遗传毒性和致癌性兽药的健康指导值的建立VI
4.
3.4既有遗传毒性又有致癌性化合物的暴露评估VI
4.
3.5风险特征描述的变异性和不确定性VII本文件按照GB/T
1.1-2020《标准化工作导则第1部分标准化文件的结构和起草规则》的规定起草请注意本文件的某些内容可能涉及专利本文件的发布机构不承担识别专利的责任本文件由湖北省毒理学会提出本文件由湖北省毒理学会归口本文件起草单位华中农业大学、湖北省疾病预防控制中心、湖北省兽药监察所本文件起草人王旭、郝海红、徐小庆、樊柏林、曾勇、黎炎梅、黄玲利、潘源虎、程古月兽药食品安全风险评估指导通则1范围本指导原则主要阐述兽药食品安全风险评估的基本思路和方法,为兽药食品安全风险评估研究提供基本技术指导本指导原则用于兽用化学药品(以下简称兽药)进行食品安全风险评估2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款,其中,注明日期的引用文件,仅该日期对应的版本适用于本文件,不注明日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件FAO.Principles andmethods forthe riskassessment ofchemicals infoodWHO Evaluationof certainveterinary drugresidues infood:Fifty-fourth reportof thejointFA0/WII0expert committeeon foodadditives3术语和定义下列术语和定义适用于本文件
3.1兽用化学药品指用于预防和治疗动物疾病的化学物质及其制剂剂量-反应关系Dose-response reI ati onshi p指一个生物、系统或(亚)人群摄入或吸收某种物质的量与其发生的针对该物质的毒理学改变之间的关系最大无作用剂量No ObservedEffect Leve I s,NOAEL在一定时间内,一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触,用最灵敏的实验方法和观察指标,未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量每日允许摄入量AcceptabIe DailyIntake,ADI人或动物终生每日摄入某种化学物质(食品添加剂、农药等),对健康无任何已知不良效应的剂量,以每千克体重摄入该化学物质的毫克数来表示,简写为毫克/千克(体重)最大残留限量Maximum ResidueLimits,MRL对食品动物用药后产生的允许存在于食品表面或内部的该兽药残留的最高量健康指导值Health-based guidanceva Iues,HBGV指人类在一定时期内(终生或24小时)摄入某种(或某些)物质,而不产生可检测到健康危害的安全限值,通常以每千克体重的摄入量表示分离点Poi ntof departure,POD指从人群资料或实验动物的观察指标的剂量-反应关系得到的剂量值,即剂量-反应曲线上的效应起始点或参考点,用于外推健康指导值,如未观察到有害作用剂量和基准剂量等最小观察到有害作用剂量Lowest-observed-adverse-effect IeveI,LOAEL指在规定的条件下,化学物引起人群或实验动物组织形态功能、生长发育等产生有害效应的最小作用剂量基准剂量Benchmark dose,BMD指依据剂量-反应关系研究的结果,利用统计学模型求得的化学物引起某种特定反应的改变或较低健康风险发生率(通常计量资料为5%,计数资料为10%)的剂量其95%可信限区间下限值为基准剂量下限(Benchmark doselower,BMDL)o
3.10不确定系数Uncertainty factor,UF指在制订健康指导值时,用于将实验动物数据外推到人(假定人最为敏感)或将部分个体数据外推到一般人群时的系数4兽药食品安全风险评估的基本内容
4.1危害识别和危害特征描述
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1.1毒理学和人体实睑
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1.
1.1毒理学试验分类毒理学试验大致可分为两类一是体外试验,用来自实验动物或人体的器官、细胞或组织进行培养并开展的试验;二是体内试验,利用实验动物或人体进行虽然没有一种动物种属能够完全代表人类,但动物试验是评价食品中化学物质潜在毒性的有效手段在动物试验中,应尽可能采用3R原则(减少、优化和替代)实验动物种属和毒理学试验剂量的选择和确定可由试验初期开展的物质吸收、分布、代谢和排泄(ADME)等方面的研究来综合确定
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1.
1.2毒理学试验项目兽药食品安全风险评估中的毒理学试验项目取决于待评估兽药的性质和使用情况为了获得对某一特定物质的风险评估结论,并不一定需要进行所有毒理学试验为了评价物质的系统毒性,通常进行短期和长期毒性试验,以明确毒性靶器官,同时可能提示是否需要进行其他或更特异的毒性试验(例如神经毒性或免疫毒性),要检测受试物对一系列毒性观察终点(包据行为、功能、生物化学和病理学)的效应通常情况下,试验使用两个种属、两个性别的动物,啮齿类和非啮齿类动物各一种或两种,以最大限度地发现可能的影响(危害识别)长期试验通常包括两种啮齿类动物的致癌试验在个案分析的基础上可以用替代试验来替代一种啮齿类动物的实验;致癌试验的替代方法有多种,包括肿瘤的启动/促进模型,新生小鼠模型和转基因小鼠模型等这些替代试验的肿瘤生成反应得到增强,因此可以缩短试验周期
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1.
1.2剂量选择剂量选择应该考虑预期的人类暴露情况、暴露频率以及持续时间对食品中存在的物质,动物试验中的给药方式通常是掺入饲料中、灌胃或饮水理想情况下,设计的剂量水平应该是最高剂量组出现毒性效应而无死亡或严重损伤,而最低剂量组则无不良反应,并呈现出随着剂量的增加而毒性效应加强的趋势试验设计应足以确定危害特征描述的参考点或分离点(point ofdeparture,POD),例如未观察到不良作用水平或基准剂量(BMD),是在基线水平基础上,引起特定外加风险发生的剂量95%可信限的下限值,可利用PR0AST和BMDS等软件获得
4.
1.
1.3试验设计对所有试验设计中均应仔细考虑剂量组间隔、试验分组、受试物最大剂量、各试验组包含的雌雄动物数、对照组的选择、受试物给予方案、确认给予剂量与设定剂量的一致性和受试物的真实摄入量(例如,饲料的适口性、饲料的损耗)
4.
1.
1.4遗传毒性兽药潜在遗传毒性可采用体内外遗传试验进行评价在兽药的遗传毒性试验中,需要采用一组试验进行检测,尽可能防止在遗传毒性检测中出现假阴性和假阳性结果
4.
1.
1.
4.1遗传学终点分类遗传毒性试验的遗传学终点为5类,即
①DNA完整性改变(断裂、交联、形成加合物);
②DNA重排或交换;
③DNA碱基序列的改变;
④染色体完整性的改变;
⑤染色体分离改变
4.
1.
1.
4.2遗传毒性试验组合原则遗传毒性试验组合原则有4个
①应包含5类遗传终点的原则,可选择细菌回复突变试验、微核试验、细菌DNA修复试验和姐妹染色单体交换试验等4种致突变试验;
②包含原核生物和真核生物的原则,试验指示生物包括若干进化阶段的物种,可观察兽药对不同系统发育的多种生物体的致突变性,更具有说服力;
③包含体内试验与体外试验的原则;
④包含体细胞和生殖细胞的原则要判定某种化合物是否具有遗传毒性需根据现有数据进行综合评定如果没有特殊原因(如结构因素,持续的人群暴露等),且所有体外遗传毒性试验结果均为阴性,则可以判定该受试化合物没有遗传毒性若有大于或等于一个体外遗传毒性试验结果为阳性,就需要进行体内遗传毒性试验进一步判定
4.
1.
1.5生殖毒性兽药的生殖毒性研究有助于揭示其对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响
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1.
1.6发育毒性兽药的发育毒性有助于揭示出生前暴露于受试物、发育成为成体之前(包括胚期、胎期以及出生后)出现的有害作用,表现为发育生物体的结构异常、生长改变、功能缺陷和死亡
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1.
1.7干扰营养吸收、损伤神经、免疫等系统的兽药食品安全风险评估除了开展急性毒性、遗传毒性、短期毒性、长期毒性、繁殖致畸毒性和致癌试验外,对于一些可能具有干扰营养吸收、损伤神经、免疫等系统的兽药,有必要对其开展相应的毒性效应、毒性机制或作用模式的研究,这将有助于该兽药的食品安全风险评估的推进
4.
1.
1.8毒理学试验终点的评估兽药食品安全风险评估中常采用证据权重方法评估毒理学试验终点,它是对所有可利用研究中获得的数据进行研究不同研究中的剂量-反应关系的证据和结果的相似性都会增加危害特征描述的权重剂量-反应评估
4.
1.
2.1剂量-反应评估的主要作用形成风险评估意见,推导出健康指导值
4.
1.
2.2剂量-反应评估的首要内容确定剂量与反应之间的关系如果有相关证据表明剂量与反应之间存在因果关系,那么就需要提供可靠的试验数据在解释试验数据时,要说明暴露剂量的增加与不产生任何效应的暴露水平、效应属性以及效应发生率或严重程度的增加之间的关系
4.
1.
2.3建立剂量-反应模型的基本步骤数据选择、模型选择、统计关联、数据分析、结果的实施与评价在对数据进行分析时,通过某一方法对剂量-反应的数据建模,模型建立后既可预测在特定剂量下的反应水平,也可预测引起一定反应水平所需的剂量获得健康指导值的方法健康指导值是由在最相关物种中进行的最相关终点的剂量-反应评估推导出来的确定N0AEL或观察到不良作用的最低水平L0AEL作为P0D是获得健康指导值最常用的方法另外还有一些其它方法,例如计算暴露限值MOE、用基准剂量单侧可信限的下限BMDL作为POD等
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1.
3.1每日允许摄入量ADIs的建立ADIs是以最敏感物种的最低NOAEL为基础建立的食品添加剂及食品中兽药残留的健康指导值,用每公斤体重摄入的量如毫克来表示,其范围从0到某一上限,通常用含1位有效数字的数值表zj\O
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1.
3.2最大无作用剂量NOAEL的确定选择适当的数据和确定NOAEL是经由NOAEL方法获得健康指导值的关键步骤由于毒性试验资料从实验动物外推到人类以及人类个体之间的差异都存在不确定性,因此在计算健康指导值时可以采用安全系数或不确定系数作为一个保守的安全界值数据的不确定系数是利用种属或人群在毒效或毒代动力学方面的差异数据推导出来的,也被称为化学特异性调节因子
4.
1.
3.3基准剂量BMD方法BMD方法也可用来获得健康指导值,是NOAEL的替代方法BMD方法可以确定风险评估中可以测量的低效应的暴露水平或POD的反应水平该方法在统计分析中能够使用所有的剂量-反应数据,可以量化信息的不确定性高度不确定性的数据如样本量较小或组内个体差异大等可通过较低的健康指导值来反应
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1.
3.4建立健康指导值的范围最好能覆盖整个人群因为它通常是以最敏感的关键指标为基础进行建立的,可以有效保护最敏感的亚人群但实际上,最敏感的关键指标往往不是同一亚人群因此在某些情况下需要针对发育毒性和亚人群的观察终点来确定第二个健康指导值或较高的健康指导值
4.2暴露评估
4.
2.1定义暴露评估是在动物组织中检测出兽药残留后,按照国际统一规定的食物消费系数,计算出估计摄入量Estimated DailyIntake,EDI,并与ADI进行比较,从而判断MRL制订是否合理范围膳食暴露评估不仅要覆盖一般人群还要覆盖重点人群,其中重点人群包括对受试化合物的危害比较敏感以及相比一般人来说暴露水平有显著差异的人群,例如素食者、婴儿、儿童、孕妇和老年人
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2.3数据来源
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3.1食品中化合物含量的数据来源该数据来源多样,即包括建议的最大残留限量、总膳食研究、数据库、监测数据、兽药残留消除试验,也可以来源于科学文献最精确的数据通常源于检测即食状态的食物所得到的结果通过调查获取食物中的化合物含量时需要有效的采样计划和分析方法常用的食物分析方法有两类,一是对混合食物的样品进行分析,二是对单一食物的样品进行分析
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3.2食物消费资料的获取从食物平衡表中可以获得食物消费资料,这些数据资料均是来源于我国食物生产、损失和使用情况的国家统计资料膳食分类是基于食物平衡表建立的,并通过人均食物消费量表示膳食暴露评估中使用的含量的数据格式应与食物消费的数据格式相匹配膳食暴露评估的方法
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2.
4.1对消费者暴露的全分布进行描述该方法要求数据能反映出简单的食物经验分布估计,可以用数据集建立概率模型、随机采样蒙特卡洛模拟法、分层采样和拉丁超正方体模型
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2.
4.2单一的点估计该方法可以描述一些消费者的暴露参数如人群的平均暴露水平,但只是一个单一的数值点估计的方法有三种一是筛选法;二是以对消费量进行粗略估计的暴露评估方法,例如理论最大添加每日摄入量TAMDI和其它膳食模型;三是依靠实际食物消费数据以及食品中化合物含量数据的精确暴露评估方法,例如双份饭研究、个体食物选择性研究和总膳食研究等
4.3风险特征描述
4.
3.1要求风险特征描述是整合危害特征描述和暴露评估的信息之后,向风险管理者提出合理建议
4.
3.2联合暴露风险评估混合兽药所引起的联合暴露风险日益引起人们的关注某些以混合物形式存在的兽药,应对其进行食品安全风险评估,并根据受试混合物的资料建立兽药残留的ADI值毒性当量因子法TEF是评估兽药剂量相加作用时的一种常用方法,它将兽药混合物中的每种成分与指示化合物的毒性相比较,用来计算其暴露量
4.
3.3有遗传毒性和致癌性兽药的健康指导值的建立一般认为有遗传毒性和致癌性的兽药可以不设定其健康指导值,因为它在任何暴露水平都会有不同程度的风险并且没有阈值剂量,但是对那些可通过非遗传毒性机制来诱导实验动物发生癌症的有阈值的化合物,可设定健康指导值既有遗传毒性又有致癌性化合物的暴露评估既有遗传毒性又有致癌性的化合物,一般不适合作为兽药对这类化合物的暴露评估与其它类型的污染物相同风险特征描述可采取三种不同的形式
①计算人体估计暴露量与引起较低但确定的肿瘤发生率通常来自于动物实验剂量之间的M0E;
②用超出动物实验中观测剂量范围的剂量-反应分析来计算与预定的肿瘤发生率(例如一生中癌症风险增加百万分之一)有关的理论暴露量或与人体估计暴露值有关的理论肿瘤发生率;
③由P0D(如BMDL)进行的线性低剂量外推这三种方法中第三种由POD进行的线性低剂量外推和MOE是最实用和有效的既有致癌性又有遗传毒性的化合物的有关建议应以估计的MOE为依据提出,在给风险管理者提供建议时,应同时指出用于计算MOE数据时所固有的优缺点,并附上针对MOE解释的建议
4.
3.5风险特征描述的变异性和不确定性风险特征描述应考虑到变异性和不确定性,并加以描述这两者虽然都可以用概率分布进行描述,但其实他们是不同的概念变异性的模型使用的是一种描述性统计分析,它可以得到一个针对人群而不是针对个体的模型例如人群膳食暴露变异性的特征描述,可以通过获得更多的信息改善,但是这种变异性无法消除随着现有信息的数量和质量的提升可以使不确定性降低;风险特征描述应包括对暴露和健康效应不确定性的描述性评价对那些不确定性影响程度最大的因素(如浓度或食物消费数据)可采用敏感性分析这种定量技术来发现参考文献VICH Guidelineon environmentalimpact assessment(eias)for veterinary medicinalproducts-phase IEMAEnvironmental riskassessment forveterinarymedicinalproducts otherthan GMO-containing andimmunological products。