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血液肿瘤中细胞疗法的现状及优化策CAR-T在过去的几十年里,血液系统恶性肿瘤的治疗策略取得了巨大进展其中T细胞在血液肿瘤免疫治疗中的巨大潜力被有效地发掘出来而通过将基因工程嵌合抗原受体转入细胞直接靶向癌症细胞并激活chimeric antigenreceptor,CAR T对肿瘤的特异性免疫反应的过继细胞治疗方法从实验室成功地走向了临床CAR受体可以识别特定的抗原,导致细胞活化、增殖和杀伤靶细胞由于T其不断发展新的靶点,持续优化的巨大潜力,・细胞疗法是传统疗法化疗、放CAR T射治疗、干细胞移植的有吸引力的替代品细胞疗法在细胞恶性肿瘤患者中显示出显著的效果,包括细胞急CAR-T BB性淋巴细胞白血病、弥漫性大细胞B-cell acutelymphoblastic leukemia,B-ALL B淋巴瘤和套细胞淋巴瘤diffuse largeB celllymphoma,DLBCL mantlecell在多发性骨髓瘤患者中也获得了一定程lymphoma,MCL,multiple myeloma,MM度的疗效经批准的抗白细胞分化抗原疗法在超过的复发/19CD19CAR-T80%难治性患者中实现了客观缓解在超过的患者中达到objective response,OR,65%了完全缓解这是细胞疗法的独特成就靶向细胞成熟抗原CR,CAR-T BBcell的商品化产品艾基维仑赛maturation antigen,BCMA CAR-T idecabtagene在患者中显示出良好的应答率和安全性,其总缓解率达到vicleucel,ide-cel MM其中的患者达到严格意义的完全缓解然而耐药和疾病复73%,33%CR/sCR3]o发的出现,也给细胞疗法提CAR-T出了挑战本文简要概述了目前细胞疗法在中国的审批情况,并探讨提CAR-T高治疗效果方面的研究进展以及细胞治疗的遇到的挑战和未来方CAR-T CAR-T
一、细胞疗法在中的审批情况CAR-T向,为进一步优化细胞治疗疗效及其临床应用的发展提供更好的理解CAR-T阿基仑赛注射液是第一个在中国获批的商业化axicabtagene ciloleucel靶向自体细胞疗法,用于次或次以上复发或难治性大细胞淋CD19CAR-T22B巴瘤患者这个批准是基于单臂、开放标签、多中心桥接试验的结果其中的患者在单次输注阿基仑赛注射液达到了ChiCTR1800019661,
79.2%ORo类似地,瑞基奥仑赛注射液获批用于治疗两线方案失relmacabtagene autoleucel败的复发或难治性大细胞淋巴瘤患者其获批基于研究,瑞基奥仑赛B RELIANCE注射液的总有效率达到完全缓解率为个月总生存率为
75.9%,CRR
51.7%,12OS版中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南将纳入挽救性治疗
76.8%2021CSCO CAR-TO措施中,尤其适合不符合自体干细胞移植条件或对其他挽救性疗法有耐药性ASCT的患者⑷而在针对的靶点方面,信达生物和驯鹿医疗合作开发的伊基MM BCMA仑赛注射液以及科济药业的泽沃基奥仑赛分别于年的月和月获得国家药2022610监局受理,目前正处于审评阶段伊基仑赛注射液的受理审批是基于其单臂、开放标签、多中心的临床研究中展现出优异的安全性和有效性例受试者中,客观ChiCTR180001813779MM缓解率为其中受试者达到非常好的部分缓解ORR
94.9%75/79,
89.9%71/79率为值得关注的是,伊基仑赛注射液对于既往VGPR,CR/sCR
68.4%54/79接受治疗后复发的受试者仍然有良好的疗效例既往接受治疗的CAR-T12CAR-T受试者的为乃其中达至」ORR.0%9/12,
41.7%5/12I CR/sCRo
二、提高治疗效果的策略CAR-T尽管取得了令人鼓舞的初步成就,但相当一部分受试者的病情缓解是短暂的,缓解后复发仍显著地影响治疗患者的预后由于细胞非霍奇金淋巴瘤CAR-T BB-NHL和发病率较高,且和是在淋巴瘤中探索最多的靶点,有较MM CD19BCMA CAR-T多临床试验以供总结和对比因此,本文主要讨论在和中的发展CAR-T B-NHL MM的细胞疗法:淋巴瘤是一种起源于淋巴细胞的系统性恶性肿
1.B-NHL CAR-T瘤,分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤在中国和的发病率分HL NHLHL NHL别为万人和万人卬几项靶向治疗的临床研究报道
0.46/
104.29/10CD19CAR-T了其在中的为〜为〜尽管NHL ORR50%100%,CRR20%
66.7%CD19CAR-T对有显著疗效,但〜的病例在治疗后因抗原丢失而复NHL20%30%CD19CAR-T发⑹此外,由于的异质性,各患者淋巴瘤细胞上的表达并不一致因NHL CD19此,开发新的淋巴瘤靶点十分必要CAR-T目前,已有同源物、免疫球蛋白关联、、、B73B7-H3B IgB CD79b CD30细胞活化因子、细胞毒性淋巴细胞相关蛋白、和B BAFFT4CTLA4CD20CD70等一系列靶点正处于临床前和临床阶段年,等⑺报道了2014Wang CD20CAR-T在患者中的疗效,在例高肿瘤负荷的患者中例患者达到了个月的DLBCL533~6肿瘤缓解而随着多个淋巴瘤靶点的开发,多靶点结合的疗法被用于克服肿瘤细胞因靶蛋白表达减少或丢失所致免疫逃逸尤其是有高危因素的淋巴瘤患者,例如淋巴结外受累、高危细胞遗传学和挽救治疗反应有限,更容易发生疾病进展,可能从多靶点治疗中获益更多等⑹提出针对复发或难治性双重打击淋巴瘤的CAR-T Wei细胞鸡尾酒疗法改善了患者的长期预后由于是一种个性化CD19/22CAR-T CAR-T的免疫疗法,因此可以根据患者自身的基因表达情况选择具有相应靶点的疗CAR-T法等⑼报道了一种基于特异性肿瘤抗原谱的复发或难治性细胞淋巴瘤的多Jia B治疗方案,从肿瘤活检的、、、双唾液酸神经节昔脂CAR-T CD19CD22CD30GD2和前列腺特异性膜抗原的免疫染色中进行靶点的选择,接受治疗的PSMA CAR-T大约的患者获得了并且所有患者的缓解时间都超过年75%CR,1止匕外,将与其他抗肿瘤疗法进行联合有可能提高的疗效等CAR-T CAR-T Lyu报道,强化去瘤化疗可提高抗在肿瘤体积大的复发或难治性患CD19CAR-T DLBCL者中的短期或长期疗效等提出在高肿瘤负荷的复发或难治性患者中,Qu DLBCL治疗前进行放射治疗可达到较高的和较轻的细胞因子释放综合CAR-T ORR100%征和神经毒性等⑵描述了和抗细胞疗法的联合治CRS Wang1ASCT CD19CART疗对复发或难治性患者有益,中位无进展生存期可达个月除DLBCL PFS
14.82了传统治疗外,将与靶向治疗或免疫疗法结合也是联合方案的研究热点CAR-T细胞在肿瘤微环境中遇到的抑制信号通常会影响治疗的疗效CAR-T TMECAR-T程序性细胞死亡与程序性细胞死亡配体结合后,通过抑制细1PD-11PD-L1T胞中细胞因子的产生和细胞周期的进展,在调节免疫反应中发挥重要作用81Liu等[⑷构建了一种-1抑制的抗在患者中显示出PD CD19CAR-T,NHL
77.8%7/9的和的并且细胞在输注后扩增,在持续的患者ORR
55.6%5/9CRR,CAR-T CR中个月以上时仍可检测到类似地,等门〕构建了表达嵌合转12Liu5PD-1/CD28化受体的通过将结合的抑制性传入信号转变为激活信号,有效CAR-T,PD-1/PD-L1地提高了对的细胞淋巴瘤的疗效此外,将结构通过CAR-T PD-L1+B CD19CAR基因编辑直接整合至基因区域,在给细胞转入结构的同时破坏基PD1T CARPD1因的结构,同样也能有效地提高的疗效[16]而最近等[17]在复发或难CAR-T oRoddie治性大细胞淋巴瘤中进行双靶向联合帕博利珠单抗抗的BCD19/22CAR-T PD-1试验,达到患者达在中,脊髓灰质炎病毒受体ORR66%,48%CR NHL在肿瘤细胞和内皮细胞上表达,其可以结合细胞免疫球poliovirusreceptor,PVR T蛋白和结构域蛋白并抑制细胞功能,而阻断可以改善ITIM TIGIT T TIGIT CAR-T细胞的抗肿瘤功能[电⑼另一研究中双下调的细胞也显示出PD-1/TIGIT CAR-T强大的抗肿瘤活性和显著改善的体内持久性,并正在进行临床研究评估其安全性和有效性ClinicalTrials.gov NCT04836507[20]的细胞疗法是浆细胞克隆性增殖疾病,占血液系统肿瘤
2.MM CAR-T MM的与类似,针对也进行了多靶点的的研究等对构10%o B-NHL MMCAR-T Zhao建的一种针对个不同表位的双表位结合称为进行了一2BCMA CAR-T LCAR-B38M项期研究,在复发或难治性患者中显示出的和I MM88%50/57ORR68%39/57的等[22]也进行了的期研究,结果显示的CRR XuLCAR-B38M I88%15/17ORR和的等⑵]构建了一种可以同时靶向或的双76%13/17sCR MeiBCMA CD38靶点称为;与表达单个或靶点的细胞相比,CAR-T,BM38BCMA CD38CAR-T BM38对异质性的细胞和异种移植小鼠模型表现出更强的抗骨髓瘤活性,其临CAR-T MM床试验中位随访时间个月,患者达到达到了987%20/23OR,52%12/23sCR另一项和双靶点的临床试验报道患者达至BCMA CD38CAR-T
87.5%14/16ij OR,其中达到中位随访期个月例实现患者中81%13/16sCR,
11.5,13sCR在随访期间没有复发或进展[24]淋巴细胞抗原在最终分化为
76.9%10/13o BCD19浆细胞之前由细胞表达,与骨髓瘤的肿瘤增殖和耐药性增强有关等⑵]进B Yan行了一项期试验,以评估人源化抗和抗细胞的组合在复发或n CD19BCMA CAR-T难治性患者中的疗效,并报道了的包括、MM95%ORR,43%9/22sCR14%3/
22、和部分缓解抗体重链可变结构域是一种CR24%5/22VGPR14%3/22PR小而稳定的单结构域结构,具有与单链可变区片段相当的高亲和力和特异性scFv等〕评估了重链抗体导向的细胞的重链单一可变结构域在复Han126BCMACAR-T发或难治性患者中的疗效,其和为和MM ORRsCR
88.2%30/
3455.9%19/34,中位为个月此外,的其他优化还包括可分泌细胞因子的第四PFS
12.184CAR-T代等构建了表达分泌白细胞介素和人趋化因子基元配体CAR-T DuanIL7C-C-的以便于的扩增、分化、迁移和增强细胞毒性,初19CCL-19BCMA-CAR CAR-T期研究纳入的例患者中例达到另例达到缓解持续时间超过个月21CR,1VGPR,12
三、细胞治疗遇到的挑战和未来方向CAR-T目前的治疗还面临诸多挑战,包括部分肿瘤中难以鉴定理想的靶抗原、CAR-T耐药性、抗原逃逸、细胞的持久性和扩增性降低,细胞对免疫抑制微CAR-T CAR-T环境的易感性以及治疗过程中与细胞相关的危及生命的毒性等上述这些问CAR-T题都影响了的预期疗效和持久性而针对这些问题的相关研究正迅速CAR-T CAR-T发展,国内外学者提出了多种策略以解决这些治疗方面的障碍细胞治疗是一个复杂的过程,而影响治疗的因素贯穿于整个CAR-TCAR-T的治疗流程,包括患者招募和登记、细胞生产过程、交付、细胞采集和输注CAR-T之间的间隔期,以及巨大的成本等尽管治疗的较高,然而后CAR-T ORRCAR-T的复发、耐药仍显著地影响患者的预后的接受治疗的30%~60%CD19CAR-T、、患者在年内复发磔,口接受治疗的DLBCL B-ALL MCL129,30,3BCMACAR-T患者只有有持续的或其中位仅为个月⑶这MM8%~39%VGPR CR/sCR,PFS
8.8类患者的最终治疗结果并不完全令人满意作为活细胞药物,其疗效同时会CAR-T受到患者体内的的影响而等通过比较治疗前后的TME Scholler1321CAR-T TME改变构建了一套预测疗效的免疫评分系统,并在个独立的数CD19CAR-T3DLBCL据集中进行验证而单细胞测序技术的出现和发展极大地促进了中肿瘤和免TME疫细胞之间细胞表型和状态多样性的探索例如,联合转录组测序、抗RNA-seq原表位细胞索引转录组测序和单细胞染色质开放性测序数据CITE-seq ATAC-seq已被用于探索决定细胞持久性的分子⑶】而细胞生物学、分子遗传学的进CAR-T步以及高通量测序、单细胞测序技术等新的研究工具的出现为进一步深入了解免疫系统与癌症细胞之间的相互作用铺平了道路目前大部的是由患者自体细胞制备而来,容易因数量(在接受淋巴CAR-TT耗竭和/或化疗的患者中)和质量差而导致治疗效果不佳因此,异基因治疗CAR-T已成为一种有吸引力的替代疗法然而异基因细胞治疗的应用伴随着移植物CAR-T抗宿主病()和移植物排斥反应的挑战多项研究表明,在异基因造血干细GVHD胞移植之前/之后接受异基因定向的复发或难治性患者可以避免/CD19CAR-T ALL最大限度地减少与和移植物排斥反应相关的异基因扩增失败GVHD CAR-T Zhang等[34]介绍了异基因供体来源的抗细胞在例复发或难治性受试CD19CAR-T43ALL者中的安全性和有效性,约()的患者在同种异体移植后达到在79%34/39CR,2例受试者中观察到级的急性另一方面,等首次采用同种异体造血02GVHD Jin“51干细胞移植之前使用人类白细胞抗原()匹配的异基因细胞进行HLA CD19CAR-T治疗的方案乃%()的患者实现了且没有观察到而异基因3/4CR,GVHDo CAR-T细胞的最新研究集中在被称为通用的现成产品上等〔〕开发了一种CAR Hu36编辑的通用双靶向细胞,用于治疗复发或难治性患CRISPR CD19/CD22CAR-T ALL者,()的患者实现了并且不良事件()可控在复发或难治性
83.3%5/6CR,AE淋巴瘤中使用异基因通用细胞也是一种可行的方案等报道了CAR-T Guo13712例在复发或难治性淋巴瘤患者中使用基因组编辑的细胞受体和CRISPR/Cas9T类分子缺失的通用细胞的成功案例HLA-1CAR-T另一个有待充分解决的挑战是和免疫效应细胞相关神经毒性综合征CRS()这是与细胞治疗相关的常见毒性[]对于的管理,研究ICANS,CAR-T38CRS人员积极探索了多种细胞因子抑制剂来管理包括依那西普(肿瘤坏死因子CRS,a抑制剂制托珠单抗(抗)、鲁索利替尼(和抑制剂)[394°]此外,IL-6JAK1JAK2血管内皮激活已被证明有助于细胞治疗后和的发展因此,阻CAR-T CRSICANS断肿瘤坏死因子()和也被作为治疗治疗相关和的TNF aIL-lp CAR-T CRSICANS潜在靶点⑷]止匕外,等描述了成孔蛋白()在导致Lu gasderminE GSDMECRS0过程中释放促炎细胞因子的作用,因此阻断该途径也可能是管理的潜在策略CRS〕治疗后中国人群中的发病率似乎明显低于美国人群对于142CAR-T ICANS治疗的中国复发或难治性患者中的发生率为而MM,BCMACAR-T MMICANS
2.1%,美国人群中报道的发生率为⑷钠〕对于淋巴瘤,在美国和以色列进ICANS17%,行的研究中,的患者报道有神经毒性;级的发生率为〔〕ZUMA-187%23AE31%45然而,在的中国桥接研究中,的患者出现神经毒性axicabtageneciloleucel42%,8%的患者在治疗后出现级因此,了解细胞治疗后中国和美国人CAR-T23AE CAR-T群在潜在方面的差异机制将有助于开发更好的治疗方法以预防不良反应ICANS
四、总结由于不断的科学突破,细胞疗法正在迅速发展改善血液肿瘤患者的预后CAR-T和生活质量诚然,仍存在许多不可忽视的问题,如高成本、耗时的生产过CAR-T程、制造失败的固有风险、免疫相关、复发/难治性风险亟待解决仍需要进一AE步的基础和临床研究增强细胞免疫疗法的疗效,扩大适应范围,降低其成本,从而惠及更多患者。