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三阴性乳腺癌靶向、免疫治疗策略最新进展2023三阴性乳腺癌()是高度侵袭性的乳腺癌亚型,化疗是其主要治疗方式,TNBC但化疗疗效有限,寻找更有效的疗法刻不容缓近些年,根据表达的特TNBC定分子和信号通路,出现了多种靶向治疗策略,包括抑制剂、PI3K/AKT/mTOR(表皮生长因子受体)抑制剂、抑制剂、抑制剂和抗体-EGFR NotchPARP药物偶联物()等止矽卜,免疫检查点抑制剂,如帕博利珠单抗、ADC阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等,也在临床中被广泛深入探索近日,华中科技大学同济医学院附属同济医院吴孔明、梅齐领衔的研究团队在()上发表了重要综述《Journal ofHematologyOncology IF=
28.5Recent》,汇总了advances intargeted strategiesfor triple-negative breastcancer靶向治疗和免疫治疗的最新进展,旨在为未来患者个体化治疗TNBC TNBC的发展提供参考现丁香园肿瘤时间整理如下的分子分型TNBC(六分型基底样型()、基底样型()、间充质型)Lehmann1BL12BL2MES((间充质干细胞样型免疫调节型()和管腔雄激素受体型)MSL1IM LAR在和试验中,帕博利珠单抗单药治疗KEYNOTE-012KEYNOTE-086mTNBC已显示出抗肿瘤活性和可控的安全性试验显示,与化疗相比,KEYNOTE-119帕博利珠单抗单药治疗并不能延长患者的但的高表达可mTNBC OS,PD-L1能与帕博利珠单抗的有关试验结果表明,与新辅助化CBR KEYNOTE-355疗相比,帕博利珠单抗联合化疗可明显提高过表达组早期患者PD-L1TNBC的率上述研究表明,常规治疗联合免疫抑制剂治疗患者的价值pCR TNBC值得进一步探索和试验结果显示,帕博利珠单抗联合化疗可KEYNOTE-173KEYNOTE-522显著提高患者率,延长无事件生存期试验表明,帕TNBC pCRAGO-B-041博利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合治疗患者的为TNBC pCR
59.3%已批准帕博利珠单抗用于患者的术后辅助治疗或高表达的FDA TNBCPD-L1局部复发、不可切除或患者的进一步化疗mTNBC阿替利珠单抗02Atezolizumab试验显示,阿替利珠单抗联合标准化疗可显著提高患者IMpassion031TNBC的且安全性良好已批准阿替利珠单抗单药治疗或联合白蛋白结合pCR,FDA型紫杉醇的新辅助治疗用于治疗表达阳性的转移性或局部晚期PD-L1TNBC患者另一项试验结果显示,阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗患者的明显更长,高表达组的受益更明显但在TNBC PFSPD-L1OS试验中,阿替利珠单抗与紫杉醇联合治疗并没有改善患IMpassion131TNBC者的和两种检测方法之间的差异所产生的影响值得进一步探讨PFS OS度伐利尤单抗03Durvalumab试验将用于的新辅助治疗,观察到增GeparNUEVO durvalumabTNBC pCR加,和改善,呈良好趋势的iDFS DDFSOS SAFIRO2-BREAST IMMUNO试验评估了在转移性患者中的疗效,结果显示durvalumab BCdurvalumab不能延长患者的和,但能显著延长患者的BC PFS OS TNBC OSo其他免疫疗法众所周知,疗法对血液肿瘤有效,但对实体瘤的疗效仍在探索之中CAR-T目前,针对和的疗法是颇具前景的治疗靶点ROR1MUC1CAR-T TNBC等人设计了针对的,在体内模型中显示出良Harrasser ROR1CAR-T TNBC好的抗肿瘤活性和安全性,相关临床试验正在进行中靶向表皮生长因子受体型突变体的细胞可用于治疗,靶向组织因子的III EGFRvIHCAR-NK BC细胞作为单药治疗的临床前研究显示出良好的疗效止匕外,CAR-NK TNBC靶向的在中显示出潜在的抗肿瘤作用这可能是EGFR CAR-T TNBC TNBC的一种前瞻性免疫治疗策略疗法在中的良好疗效值得进一步CAR-T TNBC研究肿瘤疫苗是一种新兴的免疫治疗策略,它通过将肿瘤抗原引入患者体内,激活或增强机体免疫系统,产生有效的抗肿瘤免疫反应,从而杀死或消灭肿瘤细胞目前,正在开发的疫苗主要包括树突状细胞疫苗、多肽疫苗和改良外TNBC泌体疫苗等是一种表达细胞毒性淋巴细胞相关抗原BT-001T-4CTLA-4抗体和的溶瘤病毒疫苗,目前正在进行相关临床试验GM-CSF TNBC除此之外,大量数据表明,靶向核甘酸代谢可增强抗肿瘤免疫反应,比较靶向核甘酸代谢联合免疫疗法或单一免疫疗法治疗患者疗效的临床试验正TNBC在进行中联合治疗除了上述免疫治疗与化疗相结合的治疗策略外,还有一些联合疗法可以最大限度地发挥癌症免疫治疗的优势,以增强的疗效ICIs对于携带突变的患者来说,将与损伤修复抑制剂包括BRCA BCICIs DNA抑制剂相结合是一种有前景的策略在模型中,尼拉帕利PARP TNBC能激活干扰素信号传导,增强抗抗体在NiraparibPD-1BioXCellRMP1-14中的抗肿瘤活性当尼拉帕利与联合使用时,会产TNBC BioXCellRMP1-14生协同抑制肿瘤的效果试验证实,在基因突变的患者中,尼拉帕利与KEYNOTE-162BRCA TNBC帕博利珠单抗联合治疗疗效和安全性良好试验表明,标准化疗+度伐I-SPY2利尤单抗+奥拉帕尼可将患者的提高至根据上述临床试验TNBC pCR20%或相关研究的良好结果,免疫治疗有望为患者带来益处TNBC抗体-药物偶联物ADC戈沙妥珠单抗sacituzumab govitecan,SG试验证实,与标准化疗方案相比,能显著改善患者的ASCENT SGmTNBC个月个月和个月个ORR35%vs.5%\PFS
5.6vs.
1.70S
12.1vs.
6.7月,而且高表达患者更有可能从治疗中获益系列试TROP-2SG ASCENT验证明,对化疗无效的患者在接受治疗后,其和均有显mTNBC SGPFSOS著改善研究的成功使成为全球首个获批用于的靶向ASCENT SGmTNBC的药物Trop-2ADC作为新辅助治疗治疗早期或联合免疫治疗或抑制剂SG TNBC,PARP治疗转移性患者的疗效仍在探索中,期待相关临床研究数据TN BC德曲妥珠单抗deruxtecan,DS-8201a,T-DXd试验表明,在晚期低表达患者中,与化疗相DESTINY-BreastO4HER2BC比,延长了患者的和在激素受体阴性亚组患者中,组T-DXd PFSOS T-DXd的为个月,疾病进展或死亡风险降低了延长至个月,mPFS
5.654%,mOS
9.9死亡风险降低至将疗法扩展到低表达领域,可能为52%T-DXd HER2TNBCO患者带来新的治疗选择总结的特点是侵袭性强、异质性大、恶性程度高,且易产生耐药性,预后较TNBC差既往治疗主要以化疗为主,通过组织学研究和对分子分型的深入TNBC分析,靶向治疗和免疫治疗,以及以分子分型为指导的个体化治疗,TNBC为患者的精准治疗带来曙光,但仍迫切需要全面分析患者的可TNBC TNBC行临床靶点,探索更好的治疗策略,克服耐药性(((复旦分型腔面雄激素受体型间质型免疫调节型LAR\MES\IM1基底样免疫抑制型()BUS多聚腺甘二磷酸核糖聚合酶()抑制剂PARP目前,美国食品药品监督管理局()已经正式批准奥拉帕尼()FDA Olaparib和他拉理帕尼()等抑制剂用于突变的阴性Talazoparib PARPBRCA HER2局晚期或转移性乳腺癌()患者的临床治疗BC试验比较了接受奥拉帕尼单药治疗或标准治疗的阴性转移OlympiAD HER2(性患者的无进展生存期)结果表明,与标准治疗相比,奥拉帕尼BC PFS单药治疗的中位持续时间延长了个月,并将疾病进展或死亡风险降PFS
2.8低了随访结果分析表明,与标准组相比,给予一线奥拉帕尼的患42%BCO者的总生存期()延长在患者中,尽管奥拉帕尼组延长了,OS TNBCOS但差异无统计学意义,对奥拉帕尼的反应可能与低评分、高或高RAD51TIL表达相关PD-L1试验评估了奥拉帕尼与安慰剂相比,在携带种系突变的OlympiA BRCA1/2早期阴性患者辅助治疗中的有效性和安全性结果显示,与安慰剂HER2BC(组相比,奥拉帕尼显著改善了患者的年无侵袭性疾病生存率)OS,3iDFS()及无远处疾病生存率()()明显
85.9%vs.
77.1%DDFS
87.5%vs.
80.4%提高,此外,奥拉帕尼没有严重不良反应试验携带种系突变的局晚期患者服用了他拉嘤帕EMBRACA BRCA1/2BC尼,结果显示,与化疗组相比,他拉嘤帕尼组的明显更长(个月PFS
8.6vs.
5.6)((个月,并且客观缓解率)明显提高ORR
62.6%vs.
27.2%X试验探讨了他拉嘤帕尼单药用于具有种系突变的NEOTALA BRCA1/2HER2阴性患者的新辅助治疗的有效性在可评估人群和意向治疗人群(所有BC患者)中,其病理完全反应()率显著较高(分别为和)TNBC pCR
45.8%
49.2%,且安全性良好他拉理帕尼和卡粕的序贯联合治疗抑制了患者原发性TNBC癌细胞生长和远处转移,为治疗早期奠定了基础TNBC虽然抑制剂对有效,但临床耐药不容忽视,需要进一步探讨耐药PARP TNBC机制,寻找更好、更有效的治疗策略(雄激素受体)抑制剂androgen receptor,AR约的阳性患者中存在阳性表达患者接受比卡鲁胺治疗,临12%HR BCAR床获益率()为为个月,且患者耐受性良好恩杂鲁胺CBR19%,mPFS3在阳性患者中和分别为和个月,严重不良事AR TNBCmPFS mOS
3.
317.6件发生率为因此,建议恩杂鲁胺可用于治疗阳性患者2%,AR TNBC试验评估了阿比特龙联合泼尼松治疗阳性局晚期患者UCBG12-1AR TNBC有效性结果表明,接受阿比特龙治疗的患者为个月,为mPFS
7.5ORR达且不良事件可控
8.22%,CBR20%,试验旨在研究恩杂鲁胺和治疗阳性患者的有TBCRC032taselisibin ARTNBC效性研究表明,联合治疗有效提高了患者的为TNBC CBR
35.7%,mPFS个月
3.4抑制剂CDK已批准抑制剂用于治疗患者,其中包括哌柏西利FDA CDK4/6TNBC和瑞博西利Palbociclib Ribociclib既往试验和试验证实哌柏西利联合内分泌治疗可显PALOMA-2PALOMA-3著改善了患者的与哌柏西利类似,瑞博西利联合氟维ER+/HER2-BC PFS司群显著改善患者的与哌柏西利相比,阿贝西利联合ER+/HER2-BCOS内分泌治疗可能会延长患者的且具有良好的安全性ER+/HER2-BC iDFS,止的卜,阿贝西利联合氟维司群治疗患者可显著改善和ER+/HER2-BC PFS抑制剂治疗患者的临床试验仍在进行中ORR CDK4/6TNBC信号通路抑制剂据报道,大约的存在PI3K/AKT/mTOR10%TNBC PI3KCA突变,在和亚型中更为常见目前,相关研究正在探索LAR MES信号通路抑制剂,包括和某些抑PI3K/AKT/mTOR capivasertibipatasertib制剂仍处在临床前研究或临床试验中是第一个合成的抑制剂,是的一种化学LY294002PI3K SF1126LY294002修饰形式,可抑制体内肿瘤发生和血管生成邓等人发现,与吉非替SF1126尼联合通过阻断通路诱导细胞凋亡EGFR-PI3K-AKT-mTOR TNBC除了抑制剂,还有几种抑制剂正处于临床试验中和PI3K AKTLOTUS PAKT研究表明,在的一线紫杉醇治疗中添加抑制剂或mTNBC AKTipatasertib可延长患者的携带突变的患者的capivasertib PFS,PIK3CA/AKT1/PTEN更明显研究还评估了新辅助联合紫杉醇治疗早CBR FAIRLANEipatasertib期的有效性,结果表明,对于信号通路突变患者,TNBC PI3K/AKT/mTOR组的高于安慰剂组目前,包括依维莫司和西罗莫司在内的第ipatasertib pCR一代抑制剂已被批准用于治疗,但靶向的抑制剂仍处mTOR BCTNBC PI3K于期临床试验中I(表皮生长因子受体)信号通路抑制剂EGFR是患者的有效治疗靶点,尤其是对于过表达的EGFR89%TNBC EGFR亚型肿瘤靶向药已被批准用于治疗癌症患者,包括酪氨酸激BL2EGFR(酶抑制剂)吉非替尼和单克隆抗体西妥昔单抗等TKI吉非替尼抑制细胞增殖并增加卡粕和多西他赛的细胞毒性止匕外,联合BC使用吉非替尼、卡粕和多西紫杉醇三种抑制剂可能会协同增加细胞的细TNBC胞毒性在转移性患者中,西妥昔单抗联合卡粕或西妥昔单抗联合顺TNBC饴可使加倍,并延长和pCR PFSOS成纤维细胞生长因子受体()FGFR中存在或的扩增的激活与的预后有关TNBC FGFR1FGFR2,FGFR1OS等人发现或扩增的细胞系对抑制剂Turner FGFR1FGFR2TNBC FGFR高度敏感抑制剂多韦替尼(),可抑制PD173074FGFR1/2Dovitinib FGFR扩增的细胞系的增殖研究表明BC,FGFR靶向治疗在乳腺癌治疗中有显著疗效,尤其是当扩增时FGFR血管内皮生长因子受体()VEGFR目前,常用的抗药物是贝伐珠单抗的期试验表明,贝伐VEGF RIBBON1III珠单抗与卡培他滨、慈环类或紫杉类药物联合使用均可改善患者的mTNBC进一步随访分析显示,与安慰剂组相比,贝伐珠单抗联合组患者PFS TNBCO(的明显延长个月个月,并且mPFS
6.0vs
2.7有改善趋势os试验对患者给予阿帕替尼和新辅助化疗(多西他赛+表柔比星LANCET TNBC+环磷酰胺),结果显示疗效极佳且毒性可控此外,试验表明,对一线NAN/二线治疗失败的晚期患者加用阿帕替尼可改善其且安全性良好TNBC PFS,等人验证了卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗可有效提高晚期患者Liu TNBC的上述试验表明,阿帕替尼对部分患者治疗有效ORR TNBC信号通路抑制剂Notch受体在中过度表达,受体的表达和激活与的侵袭性、Notch TNBCNotch TNBC临床病理学和生物学表型(如侵袭性和化疗耐药性)密切相关单克隆抗体()抑制信号传导的研究表明,它能有效降低mAb Notch-1TNBC细胞中和家族的表达,抑制细胞增殖,促进治疗诱导的细胞凋亡HES HEY-L信号通路的异常激活与的恶性生物学行为和预后有关因此,Notch TNBC深入探讨在该信号通路中的作用,将进一步加深对发病机制的TNBCTNBC认识,从而探索新的靶向治疗策略信号通路抑制剂STAT3在干细胞进展中很重要,可维持与干细胞表型相关的基因表STAT3BC达的激活或的抑制可促进的放射抗性,而可乐定STAT3ROS TNBCclonidine通过抑制并增加体夕卜的表达而发挥有效的增敏作用STAT3TNBC ROS这提示可乐定联合放射治疗可有效改善细胞的放射抗性,从而提高疗TNBC效新型抑制剂可抑制磷酸化,从而降低STAT3WZ-2-033,PY705-STAT3依赖性转录活性,并抑制下游基因的表达通过阻STAT3STAT3WZ-2-033断的活化,在体内和体外都能显著抑制的增殖和致瘤性STAT3TNBC转化生长因子抑制剂TGFP与患者的预后呈负相关等人提出,是耐药的TGF-p TNBCXu TGF-0TNBC关键因素,它调控肿瘤细胞的干性、上皮-间质转化和凋亡抑制了化TGF-P疗耐药肿瘤启始细胞的启动和增殖,这为患者采用联合化疗奠定了基TNBC,础在细胞中过度表达导致肿瘤转移这表明,抑制TGF-P TNBCTGF-P剂对转移患者至关重要止匕外,还会导致的免疫逃避和免疫TGF-P TNBC治疗耐药性在肿瘤微环境中,调节性细胞、巨噬细胞、和成纤维T MDSC细胞共同表达和双功能融合蛋白旨在同时抑TGF-p1PD-L1Bintrafusp alfa0制肿瘤微环境中的两种免疫抑制途径的研究表明,与单药治疗相比,Lan能更有效地阻断并显示出更强的抗肿瘤反应此外,Bintrafusp alfaTGF-P,等人构建了一种抗Yi TGF-双特异性抗体,该抗体可促进细胞浸润,对表现出P/PD-L1YM101T TNBC更强的抑瘤活性鉴于在中的作用,抑制剂可能是治疗TGF-P TNBCTGF-0的有效方法TNBC表观遗传修饰表观遗传修饰,如甲基化和组蛋白修饰,参与了多种癌症的发生、发展,DNA也有人假设这可能是的一种治疗策略TNBC地西他滨可诱导低甲基化,已被批准用于治疗骨髓增生异常综合DNA FDA征,它在治疗患者中也发挥着作用等人还发现,化合物同时靶BC JiangA6(向组蛋白去乙酰化酶)和四倍体()能显著抑制细胞HDAC G-G4,TNBC的增殖,并在小鼠模型中表现出良好的安全性此外,抑制剂与电离HDAC辐射联合使用可能会使患者受益目前还有几种抑制剂正在进TNBC HDAC行临床试验,如贝利司他(西达本胺(罗米地辛belinostat1chidamide\()和恩替诺特(romidepsin entinostat\有前景的治疗策囚口上述研究表明抑制剂或甲基化抑制剂可能是患者,HDAC DNATNBC(免疫检查点抑制剂)IQs帕博利珠单抗(药)01Pembrolizumab,K。