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9.黏膜免疫系统黏膜免疫结构和免疫应答特点结构特点黏膜一般由单层上皮组成,上皮下方的结缔组织称为固有层,包含血管、淋巴管和黏膜相关淋巴组织黏膜上皮,特别是其下的固有层,分布有各种免疫细胞,包括淋巴细胞、DC、M(p、肥大细胞和浆细胞黏膜组织的固有层还分散着非包囊化但呈器官化的次级淋巴组织再下面,则是肠系膜淋巴结,属于针对入侵病原体启动和放大适应性免疫应答的场所免疫应答特点1)黏膜上皮与淋巴组织的紧密相连;2)存在分散的淋巴组织和有一定结构的淋巴器官;3)DC启用特殊的抗原摄取机制;4)无感染时存在大量活化性和记忆性淋巴细胞;5)二聚体IgA作为主导的抗体类型发挥作用;6)对无害抗原如食物和共生菌呈现免疫耐受黏膜免疫与临床疾病病原体感染与宿主免疫反应之间的消长决定了感染的结局,如炎症性肠病、乳糜泻、食物过敏、微生物的持续感染与肿瘤的发生等,均与黏膜免疫相关
10.T细胞对抗原的识别APC及兼职APC的概念和特点抗原提呈细胞(APC):指能够摄取、处理加工抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的细胞(指具有加工和提呈抗原能力的细胞)通常APC指专职APC,即表达MHCII类分子和协同刺激信号分子并能向CD4T细胞提呈抗原的细胞,主要有DC、M(p、B细胞通常把能在诱导后表达MHC II类分子和共信号分子,以非专职形式行使抗原提呈功能的细胞称为兼职APC,有血管内皮细胞、皮肤成纤维细胞、胸腺上皮细胞、甲状腺上皮细胞、胰岛细胞、脑小胶质细胞等凡能表达MHCI类分子的有核细胞,皆可实施对内源性抗原的加工和提呈,并激活CD8CTL,这类靶细胞也可看作兼职APC抗原加工提呈的两条主要途径抗原加工与提呈分为针对外源性和针对内源性抗原两条主要的途径(内源性和外源性抗原的区分是根据他们在进入加工途径前所处的位置,即位于细胞内还是细胞外来确定的)内体-溶酶体途径加工提呈外源性蛋白质抗原,大致分为四个阶段,1)外源性抗原的降解--II类分子从内质网向内体转运-11类分子荷肽-外源性抗原的提呈胞质溶胶途径加工提呈内源性抗原,也分为四个阶段内源性抗原肽的加工-内源抗原肽的转运-MHCI类分子荷肽-内源性抗原的提呈MHC、抗原肽、TCR之间的相互作用由TCR分子、抗原肽和MHC分子组成的复合物(或三元体)简称TCR-pMHC,TCR-pMHC是T细胞与APC相互作用中体现T细胞抗原识别特异性最重要的分子结构群这三类分子都显示高度的特异性,直接制约了适应性免疫应答的一系列特性,包括应答特异性、MHC等位基因特异性(即个体特异性)、对TCR受体库选择的特异性,以及T细胞克隆扩增的抗原特异性MHC分子接纳与提呈抗原肽有一定的选择性,导致不同个体对同一抗原出现应答强弱的差异但又显示相当的灵活性,凡结构符合其共同基序的抗原肽,皆可被同一MHC等位基因编码分子所接纳MHC分子与抗原肽结合的亲和力较低,二者的结合与解离均十分缓慢,以确保被TCR识别
11.T细胞激活与分化T细胞激活涉及的膜表面相关分子、信号转导过程和生物学功能TCR,CD3c链”链旄链,CD4/CD8,CD45:解除Src分子C端的抑制活性,直接参与了T细胞激活通路的启动T细胞借助TCR识别与MHC分子结合的抗原肽(pMHC)之后,通过TCR/CD3复合体传递抗原识别信号(第一信号);以CD28为主的T细胞表面受体分子,识别相应配体B7-1和B7-2,传递共刺激信号(第二信号)生物学功能通过膜表面分子的跨膜转运,T细胞识别信号被转化成胞内的生化事件,使信号进入细胞核,引起基因工的转录激活和表达抗原激活信号胞内转导的三条途径钙调磷酸酶途径,NF-KB途径,MAP激酶相关途径T细胞的四种功能性亚群的特征和功能亚群TCR配体诱导细胞因子主要靶细胞表面效应分子分泌性效性分子功能CD4Thl pMHC II类IL-12IFN-y受感染的M(p CD40L FasLIFN-y细胞免疫CD4Th2pMHC II类IL-4抗原特异性B细胞CD40L IL-4体液免疫CD4Th17pMHCII类IL-23炎症细胞IL-17炎症反应CD8CTL pMHCI类IL-2感染病毒的靶细胞FasL穿孔素,颗粒酶IFN-y特异杀伤记忆T细胞的分化特征和长期维持的机制记忆T细胞分为效应生记忆T细胞(TEM)和中枢性记忆T细胞(TCM),TEM通常迁移至外周炎症组织,在二次应答中行使速发性效应功能TCM则定居在外周淋巴器官的T细胞区,不直接发挥效应作用,但可以抗原再次刺激时,重新分化成效应细胞,参与记忆性应答所有的记忆性T细胞(CD4TEM、CD4TCM、CD8TEM、CD8TCM)皆为CD45RO+所有的记快性T细胞皆为细胞因子CD7受体(CD127)阳性对CCR7和CD62L这两种表面分子,只有TCM为阳性,而TEM为阴性,以此区分保护性和中恨性T记忆细胞长期维持的机制1)记忆细胞表达的抗凋亡蛋白(Bcl-
2、Bcl-XL)利于长期存活2)特定细胞因子(IL-
7、IL-15)的作用3)表观遗传学因素记忆细胞呈现的表观遗传学改变可以在细胞世代间传递,使得该特征得以长期维持
12.B细胞激活与分化B细胞激活涉及的膜表面相关分子、信号转导过程和生物学功能跨膜分子BCRIga、Igp、CD
2、CD
19、CD
81、CD45分子胞内段的PTP解除PTK Src分子C端对PTK分子活性中心的抑制BCR与Ag结合,并形成BCR-Ag-C3dg-CD21传导第一信号,B细胞B细胞激活过程中T、B细胞膜表面分子相互作用B细胞在淋巴结不同部位迁移、激活、增殖和分化的过程滤泡外B细胞灶在T细胞区借助T-B相互作用而充分激活的B细胞和Tfh细胞进入淋巴滤泡其中B细胞借助中央母细胞迅速增殖,并经过体细胞高频突变产生数量巨大带有各种BCR结构的B细胞(中央细胞),通过与FDC和Tfh相互作用,发生亲合力成熟和类别转换,一部分高亲和力的中央细胞被FDC结合的Ag-Ab复合物选择出进一步增殖分化成记忆细胞和浆细胞,产生抗体大部分低亲和力的中央细胞发生凋亡,并被着色体巨噬细胞吞噬和清除生发中心B细胞的增值和分化B细胞在生发中心的分化与成熟体细胞高频突变、亲和力成熟类别转换、浆细胞的形成、记忆细胞产生抗体亲和力成熟、抗体类别转换的概念及其机制抗体亲和力成熟生发中心微环境中进入中央母细胞阶段的活化B细胞,重链和轻链的V区基因可发生高频率的点突变,突变后产生的各种B细胞克隆,BCR亲和力各不相同,然后再中央细胞阶段,经过FDC捕获抗原的选择,使表达高亲和力的B细胞免于凋亡,其总体结果是,后代B细胞及其产生的抗体对抗原的平均亲和力得到了提升,称为抗体的亲和力成熟,使其分泌的抗体可更有效的保护机体免受外来抗原的再次侵袭抗体类别转换抗体主要履行三项功能中和作用、调理作用、补体激活作用;不同类别的抗体各有侧重,故免疫球蛋白基因发生抗体类别转换,产生不同的抗体发挥不同的免疫功能类别转换不涉及抗体的抗原结合特性,在分子水平,类别转换仅针对免疫球蛋白重链C区基因的重排,通过CU转为CY、Ca或CE而实现类别的改变类别转换主要出现在二次应答之后,由此产生的IgG发生亲和力成熟和含量的上升,两者基本是同步的免疫应答的效应机制抗体的效应机制
1.IgG和IgM介导的效应对抗原的中和作用免疫调理作用补体依赖的细胞毒作用(CDC)抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)
2.分泌型IgA的局部抗感染作用slgA主要功能是与异物、抗原和微生物结合,阻断它们与黏膜上皮的黏附
3.IgE介导的效应机制肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面表达IgE高亲合力受体FCERI,参与I型变态反应(抗原与IgE结合,可导致IgE及相应的FCERI聚集,激活多种蛋白激酶,并通过受体分子胞内段上的ITAM传递活化信号,使肥大细胞和嗜碱性粒细胞迅速激活,释放多种化学介质,增加血管通透性、引起支气管与血管平滑肌收缩,并引起局部炎症反应)CTL(CD8+)和CD4+细胞的效应机制CTL(CD8+)杀伤靶细胞有细胞裂解性杀伤和诱导凋亡两种机制细胞裂解性杀伤CTL接触靶细胞后,能释放穿孔素,进入CTL与靶细胞空隙处的穿孔素单体,可与靶细胞膜相接触,其构型发生改变,在Ca2+存在下,单位聚集为多聚体,形成许多直径为5-20nm的圆柱形孔胞膜内外渗透压的差异,使电解质、水分子经由圆柱形通道进入靶细胞内,导致细胞因胞膜破裂而死亡类似于补体激活后通过攻膜复合物裂解靶细胞别外活化的CTL可释放多种丝氨酸酯酶,如CTLA-
1、CTLA-3等,通过活化穿孔素而增强杀伤靶细胞的效应诱导凋亡包括Fas途径、TNFR途径和颗粒酶途径CD4+T细胞介导的炎症反应包括Thl介导的以单个核细胞浸润为主的迟发性超敏反应和由Thl7诱导由促炎症因子及中性粒细胞参与的炎症效应Fas介导的死亡信号转导过程FADD(带有死亡结构域的Fas相关蛋白)蛋白以其C端DD和Fas分子胞质区DD(死亡结构域)结合,引起N端的DED(死亡效应结构域)与胱天蛋白酶8酶原(pro-caspase-8)分子上无活性的酶原结构域因嗜同性互作而相互结合,激活的caspase8(胱天蛋白酶)介导的信号转导级联反应,引起细胞凋亡NK细胞和巨噬细胞的效应机制NK细胞1)释放杀伤介质杀伤靶细胞(NK细胞毒因子、TNF、IFN-y)2)颗粒胞吐,释放穿孔素、颗粒酶活o化细胞凋亡途径,多数情况下不受MHC限制3)诱导凋亡通过细胞表面的Fas/FasL和TNF/TNFR途径使靶细胞凋亡4)ADCC作用NK细胞表达FcyRHI,能与IgGl、IgG3的Fc段结合,在靶细胞表面抗原特异性IgG抗体介导下杀伤靶细胞IL-2和IFN-y可增强Nk介导的ADCC作用巨噬细胞1)ADCC作用2)直接杀伤作用3)释放炎症介质刺激急性炎症反应4)分泌细胞因子参与靶细胞如肿瘤细胞的杀伤与慢性炎症反应
14.免疫调节免疫调节和免疫干预的概念免疫调节是免疫系统的正常生理现象,指感知免疫应答的强度并实施调节,是免疫系统的一个重要功能,包括正向和负向两个方面,(是由多种因素参与的生物学现象,任何一个调节环节的失误,可引起全身或局部免疫应答的异常,出现自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病)免疫干预指人为地改变或修正特定的免疫应答格局,包括对正常免疫应答途径和对免疫调节进程实施干预两个方面TLR和细胞因子受体信号转导的调节TLR在固有免疫应答反馈调节中具有双时相的特点,在早期相(效应期)的调节机制是PI3K介导的磷酸化使PIP3(3磷酸磷脂酰肌醇)激活,随之PKB(丝氨酸苏氨酸激酶AKt)活化,使参与死亡信号转导的凋亡信号调节酶1(ASK1)磷酸化,后者阻抑NF-KB和MPK激酶相关的信号途径,遏制炎症反应细胞因子的转录后续相(即耐受期)是多种胞内分子和跨膜分子(IRAK-M、SOCSk MyD88s、ST2和SIGIRR)进一步启动对TLR信号转导的抑制,最终出现持续性免疫低反应细胞因子受体信号转导的调节Jak PTK和转录因子STAT是细胞因子受体相关信号转导中普遍启用的信号分子,是细胞因子发挥效应功能的主要启动因素,有四种因素或途径对Jak-STAT信号途径实施反馈调节1)发挥脱磷酸化作的的蛋白酪氨酸磷酸(PTP)2)针对已激活STAT的蛋白抑制分子(PIAS)3)细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)4)泛素-蛋白酶体途径对Jak蛋白激酶的降解抑制性受体与激活性受体介导的免疫调节及涉及的主要信号转导分子激活性受体一带有ITAM->招募PTK一启动激活信号的转导,抑制性受体一带有ITIM一招募PTP一终止激活信号的转导如T细胞激活性受体CD28,抑制性受体CTLA-4B细胞抑制性受体FcyRII-B和CD22,杀伤细胞抑制性受体-杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR),杀伤细胞凝集素样受体(KLR),肥大细胞抑制性受体FcyRII-B表免疫细胞的激活性受体和抑制性受体16-1免疫细胞激活性受体抑制性受体细胞B BCRFcyRII-B,CD22,CD72细胞T TCR,CD28CTLA-4,PD-1,KIR*细胞NK CD16,NCRKIR,CD94/NKG2A肥大细胞Fc£RI细胞Fc YRII-B,gp49BlY6T VY9V62TCRCD94/NKG2A*仅表达于某些CD8+CTL特点诱导自然调节T细胞适应性调节T细胞外周部位CD25胸腺-/+表达+++4-转录因子Foxp3+++组织特异性抗原和外来抗原抗原特异性自身抗原(胸腺中)主要依赖细胞因子发挥效应主体细胞接触,分泌细胞因子自然调节T细胞与适应性调节T细胞的主要特征和生物学功能功能抑制自身反应性T细胞应答抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应,有利于肿瘤生长独特型网络的应用价值通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答,发展高度特异的、安全的免疫干预手段通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答,主要用于防治自身免疫病,如多发生硬化症其调控的实质是淋巴细胞克隆在BCR或TCR间引发的相互作用通过Id和Aid相互识别、相互刺激和相互制约对免疫应答进行调节,使正和负作用相互制约,最终使免疫应答保持在正常生理状态效应细胞功能行使的负调节作用机制激活诱导的细胞死亡(AICD):活化的T、B细胞被清除的一种自杀性程序受体饥饿引起的细胞凋亡(
1.激活诱导的细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节Fas相关信号转导调控淋巴细胞的克隆容积Fas又称CD95,作为一种普遍表达的受体分子,可以出现在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面,但FasL的大量表达通常只见于活化的T细胞(特别是活化的CTL)和NK细胞因而已被激活的CTL,往往能够最有效地以凋亡途径杀伤表达Fas分子的靶细胞被抗原激活而大量表达FasL的效应性CTL,在采用所分泌的FasL杀伤Fas阳性的靶细胞后,对于因抗原激发的同样表达Fas分子的T、B细胞,必然存在自我杀伤的潜在危险,这种同时清除活化T、B细胞的自杀程序,称为激活诱导的细胞死亡,具有高度特异性的生理性反馈调节,目标是限制抗原特异性淋巴细胞克隆的容量
2.受体饥饿引起的细胞凋亡由线粒体、细胞色素c和caspase9参与的死亡信号途径在细胞因子作用下,带有相应受体的免疫细胞可大量扩增并分泌效应分子,一旦完成任务,由细胞因子驱动的克隆扩增需要以凋亡来实施克隆收缩相关机制涉及及细胞因子受体无配体与之接合,进而通过线粒体途径迅速死亡)免疫干预在疾病防治中的意义免疫干预针对需要调变的部分而不危及整个机体的免疫应答能力和内环境的稳定例如,在器官移植中对受者使用皮质激素和抗淋巴细胞等免疫抑制剂进行免疫干预,虽可保住移植物,但也提高了受者因全身免疫功能低下而患肿瘤和感染的风险,使移植受者可能死于各种免疫抑制剂长期使用所产生的并发症随着对免疫调节机制的深入了解,发展出高度特异性的免疫干预手段,将对疾病防治有重大意义。