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糖尿病血管内微循环障碍的早期干预1糖尿病患者微循环障碍的防治糖尿病慢性并发症可导致肾衰竭、昏迷、截面积、心脑血管疾病,致残率和死亡率高,严重威胁着患者的健康和生活微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一,改善微循环障碍,对于预防、延缓、治疗糖尿病各种慢性并发症具有十分重要的意义《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》2糖尿病和微循环障碍的定义
2.1动-静脉模型微循环是循环系统的最基本结构和血液与组织间实现物质交换的主要场所血液微循环是指微动脉与微静脉之间的微血管中的血液循环一个典型的微循环由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、动-静脉吻合支和微静脉组成微循环的血液灌流除了受全身性的神经体液因子和心脏、血管功能变化如心输出量、循环血量、血压等的影响外,生理条件下主要受局部微环境因素的调节,局部器官组织通过自动调节机制,使组织可以根据代谢需要调节血流,其调节机制属于一种局部反馈调节由于微循环结构和功能的异常,导致其不能与组织和器官代谢水平相适应,影响组织的物质交换和器官功能状态,称之为微循环障碍
2.2糖尿病微循环障碍的表现由糖尿病相关因素导致的微循环障碍称为糖尿病微循环障碍,其不仅在糖尿病血管并发症的发生中发挥重要作用,而且参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生发展3糖尿病视网膜病变临床上,糖尿病微循环障碍不仅在以微血管病变为主的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变,还在由大血管病变和微血管病变共同参与的糖尿病足的发生发展中发挥重要作用
3.1肾损害的临床糖尿病肾病的主要病理改变表现为肾小球基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质沉积,最终肾小球硬化伴或不伴肾小管间质纤维化肾小球受累临床主要表现为进行性肾小球滤过率降低和尿白蛋白排泄增多°微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期临床表现,也是诊断糖尿病肾病的重要依据糖尿病肾病自然病程分为5期(具体分期标准参考相关指南
3.2血管单元破坏、视力异常、血管新生糖尿病视网膜病变的病理特征为周细胞丢失、血管内皮细胞凋亡及血-视网膜屏障破坏、神经元血管单元破坏、视神经异常和血管新生糖尿病视网膜病变的主要临床表现为微动脉瘤、出血斑点、硬性渗出、棉絮斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常以及黄斑水肿等广泛出血会引起视网膜或视盘的新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离,其中微血管瘤出现最早
3.3糖尿病和帕金氏症糖尿病神经病变主要累及周围神经、自主神经、脑神经,脑和脊髓也可受累,早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性
3.4感染的发生与形态糖尿病足患者通常合并糖尿病周围神经病变和/或外周血管病变,足底过高的机械压力可导致足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成如果合并不同程度的感染,可发展至严重坏疽等如不及时治疗,最终可导致截肢糖尿病足是目前非创伤性截肢的主要原因糖尿病足预防胜于治疗,应重视早期筛查与管理,强调多学科协作诊断与治疗(具体参考相关指南
3.5并发症及其发病机制糖尿病心肌病变是在代谢紊乱及微血管病变的基础上引发心肌慢性缺血,表现为不良的结构重塑(包括心脏肥大和纤维化),出现早期舒张功能障碍和晚期收缩功能障碍加之心脏自主神经病变可影响冠状动脉血管系统的血液循环,损害心肌功能,最终可进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克,重症患者甚至猝死糖尿病皮肤病变也是糖尿病的并发症,微血管病变是其重要的发病机制之一,晚期糖基化终产物蓄积、炎性反应、生长因子改变等因素也参与了其病理过程临床可表现为胫前色素斑、类脂质渐进性坏死、糖尿病性水疱病、硬肿病和皮肤感染4糖尿病和糖尿病患者的药物治疗
3.6疗的基础、中学发展积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终,改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则
(1)早期一旦诊断为糖尿病,需尽早筛查并发症,早诊断,尽早使用改善微循环障碍的药物2个体化根据不同患者的临床表现特点和药物作用机制,针对性选择药物,并给予适当疗程治疗在医师指导下用药和停药3合理组合一般不建议联合用药,如需联合,应遵循机制互补的原则,避免作用机制相同的药物联合,同时注意药物间的相互作用4注意安全严格掌握药物的适应证与禁忌证,注意药物的不良反应,尤其需考虑患者的药物配伍、肝肾功能和年龄等因素
3.7改善糖尿病微循环障碍的药物改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等改善糖尿病微循环障碍药物的临床推荐意见见附表1,常用改善糖尿病微循环障碍药物的简要说明见附表2和药品说明书
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2.1血管扩张药1治疗血液流变学PK水解激肽原形成缓激肽,通过扩张小动脉增加毛细血管血流量;激活纤溶酶,降低血液黏度,改善血液流变学;改善组织灌注临床用于治疗糖尿病引起的肾病、视网膜病变等国外研究提示,PK可以抑制血管增生,有利于控制糖尿病患者视网膜病变进程2前一位地即前列腺素E3慢性远端动脉狭窄与闭塞性疾病引起的并发症通过作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体,发挥抗血小板和扩张血管作用,从而改善微循环,临床上用于改善慢性远端动脉狭窄与闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛及冷感等症状一项多中心、随机对照试验显示,贝前列素钠治疗36个月可以显著改善间歇性跛行患者〜的PFWD和最大行走距离其他血管扩张药,如己酮可可碱和钙通道阻滞剂尼莫地平和桂哌齐特等,也具有改善微血管痉挛、纠正缺血的作用,但其相关的临床研究质量较低
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2.2影响血液流变学的药物1批格雷的临床研究具有抗血小板作用的药物甚多,临床常用的有阿司匹林、氯毗格雷等,其主要作用为抑制血小板功能,阻止血栓形成阿司匹林和氯毗格雷用于心脑血管疾病一级预防和二级预防的证据较为充分,但鲜见其在改善微血管病变的临床报道盐酸沙格雷酯主要抑制5-羟色胺2受体导致的血小板凝聚,可改善包括糖尿病周围血管病变引起的疼痛、冷感等多种症状荟萃分析显示,盐酸沙格雷酯治疗下肢血管病变,能减小患者溃疡面积,增加踝肱指数、足背动脉血流量及PFWD其他抗血小板药包括口塞氯匹定、双嚓达莫、西洛他嗖等2合成a因子抑制剂包括抗凝血因子、抗血小板因子及凝血因子Xa和Ha抑制剂临床常用的抗凝血药为低分子肝素通常静脉给药、新型口服抗凝血药Xa因子抑制剂如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班和Ha因子抑制剂如达比加群酯偶有低分子肝素单药或联合治疗糖尿病肾病的小样本临床报道,鲜见新型口服抗凝血药用于改善糖尿病微循环障碍的临床报道舒洛地特中含有低分子肝素和硫酸皮肤素两个主要成分,二者协同增效,具有抗凝、抗栓和保护血管内皮等作用临床用于血栓性疾病和血管内皮损伤引起的糖尿病肾病和视网膜病变研究显示,口服舒洛地特治疗4个月可显著降低患者的蛋白尿,并存在量效关系3治疗闭塞性血管病和微循环障碍
①巴曲酶具有降低纤维蛋白原浓度、血液黏度,抑制血栓形成的作用临床可用于治疗各种闭塞性血管病和微循环障碍疾病小样本的临床研究结果提示,巴曲酶联合阿司匹林治疗糖尿病下肢缺血性病变12个月可提高保肢率,改善踝肱指数
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2.3保护血管内侧的药物1vegf与血管内皮相关羟苯磺酸钙通过抗氧化应激作用,减轻炎症来改善血管内皮功能紊乱,减轻微血管渗漏;减少血管内皮生长因子vascular endothelialgrowth factor,VEGF与受体结合,抑制新生血管生成临床用于治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病一项多中心、随机双盲对照研究显示,伴有早期糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月,后玻璃体穿透率较基线进行性降低
13.2%,微动脉瘤和出血进展平均值均显著低于安慰剂组2视网膜病变
①康柏西普是新型的融合蛋白类抗VEGF药物,临床上用于治疗多种原因引起的黄斑水肿如糖尿病性黄斑水肿、视网膜新生血管、脉络膜新生血管和新生血管性青光眼等疾病荟萃分析显示,康柏西普可以显著提升糖尿病性黄斑水肿患者的视力,降低视网膜中心凹厚度
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2.4治疗糖尿病微循环障碍一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于治疗糖尿病微循环障碍,如银杏叶制剂、复方丹参滴丸、渴络欣胶囊、三七制剂、血塞通、津力达颗粒、木丹颗粒、英明颗粒和百令胶囊等1神经系统疾病具有降低血液黏度,抑制细胞膜发生脂质过氧化,抑制血小板聚集,保护神经细胞的作用临床上主要用于治疗脑动脉硬化导致的脑功能障碍、糖尿病视网膜病变以及周围血管病变导致的间歇性跛行研究显示,银杏叶提取物能够有效改善2型糖尿病视网膜病变患者的视网膜毛细血管血流量2糖尿病视网膜病变由丹参、
三七、冰片等药物组成,具有提高机体抗凝和纤溶活性,抗凝血和抑制血栓形成,阻止脂质过氧化等作用临床上用于治疗糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变荟萃分析显示,在常规治疗基础上加用复方丹参滴丸,可显著减少24h尿蛋白总量,但对血肌酎和血糖无影响3渴络欣胶囊治疗糖尿病肾病由黄芭、女贞子、水蛭、大黄、太子参、枸杞组成系统评价显示,在常规西药治疗的基础上使用渴络欣胶囊,可显著改善糖尿病肾病患者的糖脂代谢,降低血肌酎水平和尿白蛋白排泄率4阴两虚证,血流变学由
三七、丹参、黄黄、玄参等组成临床上用于血瘀兼气阴两虚证,能抑制血小板聚集,改善血液流变学,降低血液黏度,发挥改善微循环的作用临床研究显示,注射用血塞通可以改善视网膜中央静脉阻塞瘀血阻滞证患者的视力5金立达粒由人参、黄精、苍术、苦参、麦冬等组成,临床上用于2型糖尿病气阴两虚证苏雁等5障碍的药物及循证证据本共识在2017版共识的基础上,结合近年来改善糖尿病微循环障碍药物一些新的临床证据进行了更新,以期帮助临床医生提高对糖尿病患者微循环障碍的重视程度,在临床实践中实现早期识别、早期诊断、早期预防和早期治疗,改善糖尿病患者的预后但改善微循环障碍的药物包括本共识引用的最新文献仍缺乏足够的循证医学证据,仍需今后开展更多基础研究和相关大型前瞻性临床研究来补充和完善临床循证依据,以更好地指导临床应用声明本共识代表中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(2021年版)》编写组的立场在缺乏随机对照试验或临床实践问题特殊说明的情况下,参加讨论的专家使用的是他们的判断和经验制定本共识是为了提供临床指导和参考,而不是对所有个体患者的规定,不能代替临床医生的判断本共识对推荐级别定义借鉴了欧美糖尿病相关指南本共识对证据级别水平定义表述如下,证据水平A证据基于多项随机临床试验或荟萃分析;证据水平B证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究;证据水平C仅为专家共识意见和/或基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果附录。