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第六讲液体药剂了解
1.表面现象:表面张力:使液体表面分子向内收缩至最小面积的力;溶液的表面张力因溶质的加入而发生变化;无机盐(t)、低级醇
(3)、肥皂水(II);表面活性:使液体表面张力降低的性质重点
2.表面活性剂定义(surfactant):具有很强的表面活性,能使表面张力急剧下降的物质如肥皂水溶液重点3表面活性剂结构特点:表面活性剂分子一般由非极性的煌基和极性基团组成非极性基团烧链长度一般在8个碳原子以上极性基团可以是解离的离子基团,也可以是不解离的亲水基团了解
4.表面活性剂种类:离子型表面活性剂(阴离子型活性剂eg.肥皂类,硫酸化合物,磺酸化合物;阳离子型活性剂,作用杀菌防腐eg.苯扎氯镂(洁尔灭)和苯扎漠镂(新洁尔灭);两性离子型eg.卵磷脂,氨基酸型和甜菜碱型;非离子型表面活性剂eg.脂肪酸甘油酯,蔗糖脂肪酸酯,脂肪酸山梨坦(司盘类),聚山梨酯(吐温),聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽类),聚氧乙烯脂肪醇醛类(苇泽类,西土马哥,平平加,埃莫尔弗),聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(商品名普流罗尼克类))掌握
5.表面活性剂基本性质:生胶束(micelles)当表面活性剂分子数目不断增加时,疏水部分相互吸引,缔合在一起,亲水部分向着水,多个分子缔合在一起形成缔合体,称为胶束重点b.临界胶束浓度(criticalmicellconcentration,CMC)开始形成胶束时溶液中表面活性剂的浓度与表面活性剂的结构、组成有关重点c.亲水亲油平衡值[HLB]HLB(hydrophile-1ipophilebalance)系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力,是表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值数值范围:HLB0~40,其中非离子表面活性剂HLB020,即石蜡为3聚氧乙烯为20〜特性与应用、亲油性表面活性剂的HLB低,亲水性表面活性剂的HLB高;亲油性或亲水性很大的表面活性剂易溶于油或易溶于水;38者适合作W/0型乳化剂;〜8~16者适合作0/W型乳化剂;15者适合作增溶剂;79者适合作润湿剂〜值计算:非离子表面活性剂的HLB具加和性HLB⑴对非离子型表面活性,可通过经验式求得:HLBab二(IILBa XWa+HLBb XWb)/(Wa+Wb)⑵理论计算法HLB=2(亲水基团HLB)+2(亲油基团HLB)+7d.Krafft点:当温度升高至某一温度时,离子型表面活性剂在水中的溶解度急剧升高,该温度称为krafft点,相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)krafft点是离子表面活性剂的特征值,是离子型表面活性剂应用温度的下限,即只有高于krafft点,表面活性剂才能较好地发挥作用重点e.起昙(cloudingformation)与昙点(cloudpoint)聚氧乙烯型非离子表面活性剂,温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂,当温度上当乳化剂与油水混合时,乳化剂被吸附在油-水界面上,乳化剂分子定向排列,亲水基团转向水层,亲油基团转向油层,形成吸附薄膜乳化剂具有较大的亲水性时,可强烈地降低水的界面张力,对油的界面张力降低不多,油呈球形,得0/W型乳剂反之,得W/0型乳剂
四、乳剂的稳定性一影响乳剂稳定性的因素
1、乳化剂的性质与用量应使用能显著降低界面张力或形成牢固界面膜的乳化剂一般用量为乳剂量的
0.5~10%
2、分散相的浓度与乳滴大小一般分散相浓度为50%左右,25%以下或74%以上不稳定乳滴越小,乳剂越稳定
3、黏度与温度黏度大稳定,以室温贮存为佳二乳剂的不稳定现象
1、分层1概念在放置过程中,由于分散相与连续相存在密度差,分散相会逐渐集中在顶部或底部这种现象称为分层,又称析乳分层的乳剂,经振摇后应能很快均匀分散分层在良好的乳浊液体系内应该很缓慢2降低分层速度的方法
①减小乳滴的直径;
②增加连续相的黏度;
③降低分散相与连续相之间的密度差;
2、絮凝1概念乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象乳滴聚集成团称为絮凝2原因主要是粒子表面的电位降低的结果,乳滴和乳化膜仍保持完整,尚未出现合并现象但预示乳剂稳定性下降
3、转相变型1概念0/W型NW/0型2原因由外加物质使乳化剂的性质改变而引起3影响乳化剂亲水性的因素如温度、盐、醇等均可使乳剂发生相转变;4转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点例:钠皂例/W乳剂+氯化钙一钙皂W/
04、合并与破裂1概念合并乳化膜破坏导致乳滴变大破裂合并进一步发展,使乳剂分为油、水两相2原因
①温度过高而引起乳剂的水解、凝集、黏度下降,促进分层;过冷可引起乳化剂失水作用,使乳剂破裂
②加入相反类型的乳化剂
③添加油水两相均能溶解的溶媒
④添加电解质
⑤离心力的作用
⑥微生物的增殖,油的酸败等均可引起乳剂的破裂
5、酸败系指受外界因素(光、热、空气、微生物等)影响,使乳剂中油或乳化剂发生变质的现象可通过添加适当的抗氧剂、防腐剂等,或者采用适宜的包装及贮存方法,可防止乳剂的酸败
6、陈化油、水两相在放置过程是产生的相互扩散、互溶使液滴长大的现象
五、乳剂的制备
(一)处方设计原则
1、连续相体积大于分散相体积
2、乳化剂的HLB二油相的HLB
3、根据不同的给药途径要求考虑乳化剂的刺激性、粘度
4、选择适宜的防腐剂和稳定剂(抗氧剂)
(二)制备工艺
1.混合法按混合次序(主要以阿拉伯胶或西黄蓍胶乳化剂)可分
①油中乳化法(emulsifierinoilmethod),又称干胶法将乳化剂先与油相混合研磨均匀,再加一定量的水,继续研磨使其分散成初乳,最后加水至全量,即得
②水中乳化法(emulsifierinwatermethod),又称湿胶法将乳化剂先溶解或混悬于水中,然后逐渐加入油相研磨使之分散成初乳,最后加水至全量,即得油、水、胶的比例与干胶法相同
2.新生皂法植物油中含硬脂酸、油酸等有机酸,加入含碱如氢氧化钠、氢氧化钙或三乙醇胺等的水相(70℃以上),混合搅拌使发生皂化反应生成的新生皂为乳化剂,经搅拌即可形成稳定的乳剂+Ca(0H)2一二价皂一W/0型乳剂+KOH、NaOH.三乙醇胺一一价皂一0/W乳剂
3.两相交替加入法向乳化剂中每次少量交替地加入水或油,边加边搅拌,即可形成乳剂天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂
4.直接匀化法(机械法)将油相、水相、乳化剂加在一起直接用乳化器械制备乳剂⑴搅拌乳化装置
①高速搅拌乳化装置
②低速搅拌乳化装置⑵乳匀机⑶胶体磨
(4)超声波乳化装置10~50kHz高频振荡例硅乳处方硅油300CS2ml,二氧化硅(4-5号)
1.0g,平平加A-
200.12g,尼泊金乙酯
0.01g,加至水100ml制法取上述诸药共同加热至75c电动搅拌成乳
5、复合乳剂的制备先将水、油、乳化剂制成一级乳;再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油再乳化制成二级乳例丝裂霉素C复合乳剂处方单硬脂酸铝10g,精制麻油80ml,Span8010g,Tween80QS制法单硬脂酸铝加热溶于精制麻油一+Span80混匀一+50%丝裂霉素C水溶液一搅拌,成W/O乳剂f+2%Tween80水溶液,搅拌,成W/0/W乳剂
6、微乳的制备⑴组成油相、水相、乳化剂、辅助成分⑵常用乳化剂聚山梨酯60和聚山梨酯80⑶可制成微乳的药物油类,如薄荷油、棕稠油、丁香油、柠檬油等;维生素类,如维生素A、D、E等要求HLB值15~18,乳化剂和辅助成分应占乳剂的12%~25%
(三)乳剂中药物加入的方法
①(药物+内相)+外相一乳剂
②(药物+外相)+内相f乳剂
③(内相+外相)一初乳+药物(溶于外相)@(药物+亲和性大的液相)+内+外f乳剂
⑤乳剂+药物一乳剂
(四)影响乳剂制备的因素
1、温度升高温度,不但能降低黏度而且能降低界面张力,因此,温度升高易于乳化;但温度升高时,乳化剂的网状结构易于破坏,所以适宜的乳化温度在70c左右,若是非离子型表面活性剂为乳化剂时,乳化温度不应超过该表面活性剂的昙点
2、乳化时间乳化时间取决于乳化剂的乳化能力,乳化能力大,完成乳化的时间短,乳化能力弱,乳化时间长,乳化剂数量多,乳化时间短,最适宜的乳化时间凭实践确定
3、乳化剂的用量一般为乳剂的
0.5~10%,具体用量通过实践试制确定
4、水质制备乳剂需用蒸储水或纯净水,硬水对乳剂的稳定产生不良影响
六、自乳化给药系统简介自乳化药物传输系统(Self-EmulsifyingDrugDeliverySystems,SEDDS)是在乳剂研究基础上发展起来的一种新型制剂,由难溶性药物与表面活性剂、油脂等组成在胃肠道轻微的蠕动下,自乳化制剂在胃肠液中自发形成粒径范围在100300nm,甚至小于〜50nni的水包油型乳剂或微乳,因此提高了药物的溶出速率和生物利用度特点
1、属热力学稳定体系,克服了乳剂久置分层的缺点,便于贮存
2、给药方便,可做成胶囊、片剂等多种形式
3、对脂溶性药物有很好的促进吸收作用,显著提高生物利用度
4、工艺简单,正逐渐成为药剂学研究的重要领域
5、轻微搅拌下很容易在水中形成乳剂,但在胃液中自乳化的效果较差
6、目前所用辅料多为液体,只能做成软胶囊形式给药常用的辅料
1、油脂类长链和中链的甘油酸三酯类,对脂溶性药有良好的溶解性,同时对乳剂有稳定作用
2、表面活性剂用量较大,需达到30%60%要选择毒性较小的非离子表面活性剂和天然的〜两性表面活性剂;为了调节乳剂的HLB值或是减小毒性,需多种表面活性剂配合使用
3、潜溶剂降低表面张力,调节HLB值等,一般选择乙醇、丙二醇、PEG等潜溶剂与油脂在合适的配比下可以形成小于50nm的微乳
15.混悬液型液体药剂
一、概述
(一)定义混悬剂(suspension)指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂一般在
0.5~10叫小者可为
0.1叫大者可达50ni以上;属于热力学不稳定体系;分散介质多为水,也可用油
(二)制成混悬剂的条件
①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时;
②剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时;
③两种溶液混合时析出固态药物时;
④为使药物产生缓释作用;
⑤毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用
二、混悬剂的物理稳定性(-)微粒间的排斥力与吸引力混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电,微粒与周围分散媒之间存在着电位差,微粒间因带相同电荷而存在排斥力,同时也存在吸引力(范德华力)当两种力平衡时,微粒间能保持一定距离吸引力略大于排斥力,且吸引力不太大时能形成絮状聚集体,振摇时易分散,最佳
(二)微粒的沉降微粒沉降速度可按Stockes定律计算V=2r2(p l-p2)g/91为沉降速度,r为微粒半径,P1和P2分别为微粒和介质的密度,g为重力加速度,P为分散介质粘度延缓沉降的措施减小粒径;增加介质黏度n;降低密度差(P1-P2)
(三)微粒的成长与晶型的转变制成混悬剂时,微粒的大小往往不一致,当大小微粒共存时,微粒的溶解度与微粒的直径有关,小微粒逐渐溶解变得愈来愈小,大微粒变得愈来愈大,沉降速度加快,致使混悬剂的稳定性降低制备混悬剂时,除考虑粒径大小外,还应考虑其一致性药物往往有不同的晶型,亚稳定型会在一定时间内转变成溶解度小的稳定型而加速沉降甚至影响药效
(四)絮凝与反絮凝絮凝系混悬微粒形成疏松的絮状聚集体的过程加入的电解质称絮凝剂反絮凝系向混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态的过程加入的电解质称反絮凝剂为了得到稳定的混悬剂,一般应控制电势在20~25mV之间,使其恰好能产生絮凝作用
(五)分散相的浓度和温度分散相浓度3微粒碰撞几率t,沉降速度t,稳定性I o温度的变化改变药物的溶解度和溶解速度、微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积冷冻破坏混悬剂的网状结构,稳定性I
三、混悬剂常用的稳定剂
(一)润湿剂能降低微粒与分散介质之间的界面张力,增加亲水性,有助于润湿和分散常用的润湿剂多为表面活性剂,如聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醛类、聚氧乙烯薄麻油类、磷脂、泊洛沙姆等外用制剂肥皂及月桂醇硫酸钠内服制剂吐温类
(二)助悬剂
1、概念增加分散介质的黏度,降低药物微粒的沉降速度,又能被吸附在微粒表面形成保护膜,阻碍微粒聚集和晶型转变,或使混悬剂具有触变性,维持微粒均匀分散的物质叫助悬剂(suspendingagents)
2、种类⑴低分子助悬剂如甘油、糖浆⑵高分子助悬剂
①天然助悬剂树胶类5~15%阿拉伯胶、
0.5~1%西黄黄胶;多糖类:2%淀粉浆、0・35~0・5%琼脂、海藻酸钠等
②合成助悬剂纤维类如MC(与鞅质有配伍变化)、CMC-Na(与三氯化铁、硫酸铝有配伍变化)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素;其它PVP、PVAo一般用量为
③硅酸类胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土等特点配伍禁忌少,不必加防腐剂,有润湿性,可塑性,成品不粘瓶缺点遇酸或酸式盐能降低其水化性能
④触变胶凝胶与溶胶的等温互变系统如2%硬脂酸铝植物油凝胶经振摇成溶胶,静置成凝胶有些塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性,可以选择使用
(三)絮凝剂与反絮凝剂特点絮凝剂可降低-电势,反絮凝剂可升高-电势同一电解质可因用量不同,既可是絮凝剂也可是反絮凝剂常用的有枸椽酸盐、枸椽酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等混悬剂的-电势一般应控制在20~25mV范围内,使混悬剂恰好能产生絮凝作用
四、混悬剂的制备
(一)制备原则首先使粉粒润湿并在液体分散介质中均匀分散其次采用下述二种措施之一,防止结块
①粉粒分散在助悬剂中,使其具有较大的黏度,不易沉降
②控制絮凝,在体系中加入絮凝剂
(二)制备方法
1、分散法将固体药物粉碎成微粒,再混悬于分散介质中的方法步骤固体一粉碎一分散
①加液研磨法一份药物加
0.4~
0.6份液体研磨,粒径可达
0.「5m大小疏水性药物需加润湿剂
②水飞法适用质重、硬度大的药物,在加水研磨后,加入大量水(或分散介质)搅拌静置、倾出上层液,将残留于底部的粗粉再研磨,反复如此直到符合分散度为止
③干燥研磨5-50mo
2、凝聚法⑴物理凝集法(微粒结晶法)药物+溶剂一热饱和溶液一另一种冷溶剂一析晶沉降物一混悬于分散介质中一即得可得到10m以下微粒占80~90%的混悬液如醋酸可的松滴眼剂醋酸可的松+氯仿一汽油一析晶沉降物一滤过,真空干燥一混悬于水中一即得⑵化学凝集法两种或两种以上的化合物发生化学反应生成不溶性的药物制成混悬剂如胃肠透视用的硫酸钢要点化学反应在稀溶液中进行;同时应急速搅拌
16.混合分散体系的液体药剂
一、含义与特点指溶质或分散相在分散介质中形成包括真溶液、胶体溶液、混悬液和乳浊液中两种以上体系共存的分散系统
二、形成原理
1、小分子或低分子物质呈分子或离子状态分散
2、高分子物质呈胶粒或微粒分散
3、油类物质呈微滴分散
三、纯化工艺制剂过程形成了混合分散体系的液体,不是预想的结果时,需纯化除去杂质,可用以下方法:
1、重力沉降法
2、机械过滤法
3、离心分离法
4、絮凝沉淀法
5、吸附法
6、膜分离法
四、制剂稳定性
1、受光、热、空气影响
2、受电解质作用影响
17.其他液体药剂
一、灌肠剂系指经肛门灌入直肠使用的液体制剂
1、泻下灌肠剂如生理盐水、5%软皂溶液、1%碳酸氢钠、50%甘油溶液等
2、含药灌肠剂如
0.1%醋酸、10%水合氯醛、
0.1~0・5%糅酸、25~33%硫酸镁等
3、营养灌肠剂如5%葡萄糖溶液等
二、灌洗剂主要是指清洗阴道、尿道的液体制剂具有防腐、收敛、清洁等作用
三、洗剂专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂如水杨酸升汞剂、复方硫磺洗剂等
四、搽剂专供揉搽皮肤表面的液体制剂如复方地塞米松搽剂
五、滴耳剂供滴入耳腔内的外用液体制剂如复方硼酸滴耳液、水杨酸滴耳液、碳酸氢钠滴耳液等
六、滴鼻剂供滴入鼻腔内使用的液体制剂如复方强的松龙滴鼻剂、盐酸麻黄碱滴鼻剂等
七、嗽口剂,含漱剂系用于口腔、咽喉清洗的液体制剂如复方硼酸钠溶液等了解
18.液体药剂的矫嗅、矫味与着色
一、矫味剂为掩盖和矫正药物制剂的不良臭味而加到制剂中的物质
①甜味剂(sweetingagents)天然蔗糖、单糖浆、果汁糖浆(如橙皮糖浆、枸檬糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆、桂皮糖浆)、甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊虱(甜度300倍蔗糖)合成糖精钠(甜度200700倍蔗糖,易溶于水,用量
0.03%)、阿司帕坦(蛋白糖,天冬甜〜精,甜度150200倍蔗糖,USP23版收载)〜
②芳香剂(spicesf lavers)天然柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等人造萍果、桔子、香蕉香精等
③胶浆剂干扰味蕾的味觉而矫味,对刺激性药物可以降低刺激性,对涩酸味亦可以矫正淀粉、CMC-Na、海藻酸钠等
④泡腾剂酸式碳酸盐与有机酸混合后,产生二氧化碳,溶于水呈酸性,能麻痹味蕾而矫味,常用于苦味制剂
二、着色剂
①天然色素植物色素红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等;黄色如姜黄、山桅子、胡萝卜素等;蓝色如松叶兰、乌饭树叶等;绿色如叶绿酸铜钠盐;棕色如焦糖矿物色素棕红色氧化铁
②合成色素内服觉菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄,通常配成1%贮备液使用,用量不得超过万分之一外用伊红、品红、美蓝、苏丹黄G等了解
19.液体药剂的包装与贮藏
一、液体药剂的包装
二、液体药剂的贮藏密闭、阴凉、干燥升到一定程度时,聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩,使增溶空间减小,增溶能力下降,表面活剂溶解度急剧下降和析出,溶液出现混浊,此现象称为起昙,此时温度称为昙点在聚氧乙烯链相同时,碳氢链越长,昙点越低;如tween20为90℃,tween60为76℃碳氢链长相同时,聚氧乙烯链越长,昙点越高如tween80为93℃,tween60为76℃盐类或碱性物质的加入能降低昙点大多数聚氧乙烯表面活性剂的昙点在70~100℃聚氧乙烯聚丙烯的共聚物pluronicF-68极易溶于水,加热达100℃时也没有起昙现象重点
6.表面活性剂应用:a.增溶剂b.乳化剂c润湿剂:表面活性剂分子能定向地吸附在固体表面,使固体的亲水性增加,从而降低了固一液界面的张力合适的润湿剂HLB值7—9,C链8—12cd.起泡剂与消泡剂:起泡剂产生泡沫和稳定泡沫作用的物质表面活性剂降低了液体的表面张力,增加了液体的粘度,使泡沫稳定一般具有较高的亲水性及高HLB值消泡剂用来消除泡沫的物质因其表面活性大,可吸附在泡沫的表面上,取代原来的起泡剂,由于本身碳链短不能形成坚固的液膜,使泡沫破坏一般为表面张力小水溶性也小的表面活性剂如C5-6醇或酸,硅酮以及其它HLB值在1-3的表面活性剂e.去污剂:用于去除污垢的表面活性剂去污作用润湿一反絮凝、分散、混悬、乳化、增溶、起泡f污垢洗去HLB1316的表面活性,可用作去污剂或洗涤剂〜去污能力非离子型>阴离子型f.消毒剂和杀菌剂大多数阳离子表面活性剂[如苯扎氯胺、苯扎漠胺]和两性离子表面活性剂[如TegoMHG(十二烷基双(氨乙基)-甘氨酸盐酸盐)],以及少数阴离子表面活性剂[如甲酚皂、甲酚磺酸钠]可用作消毒剂原理:与细菌生物膜蛋白质作用使之变性应用:皮肤、伤口、粘膜、器械和环境消毒了解
7.流变学定义:指研究物体变形和流动的科学了解
8.流变学研究内容:流变性物体在外力作用下表现出来的变形性和流动性变形物体受外力时,内部形状和体积发生变化流动是液体或气体受应力作用产生的变形黏性液体内部的阻碍液体流动的摩擦力,称内摩擦剪切(应)力使液层间产生相对运动的外力切变速度(D)液体流动阻力产生的速度梯度D=du/dy;切变速度的大小与制剂的使用操作难易有重要关系由瓶口流出〈胶体磨〈洗剂涂布〈软膏混合〈皮下注射〈鼻腔喷雾掌握
9.流体分类
(1)牛顿流动a.定义牛顿黏度法则,即切变速度D与剪切力S成正比S=nD,D为切变速度,S为剪切力,n为黏度流度力二i/n,即黏度的倒数牛顿流动牛顿液体的流动形式牛顿液体服从牛顿定律的液体b.特点
①低分子的纯液体或稀溶液;
②黏度只是温度的函数,随温度升高而减小重点
10.非牛顿流动a.定义非牛顿液体:不符合牛顿定律的液体,如乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液等黏度曲线或流动曲线:把切变速度D随剪切力S而变化的规律绘制成的曲线按流动曲线的不同,可将非牛顿液分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动b.塑性流动塑性流动曲线不过原点,起点是沿s轴方向相切的某点开始,形成一段向上弯的曲线,达到SO点后切变速度则呈直线增加D二S-So/n i;So致流值,npl塑性黏度P塑性当切应力低于s时,液体表现为弹性体性质,当切应力增加超过s点时,液体开始流动,切变速度D与切应力S呈直线关系液体的这种性质称塑性致流值引起流动的最低切应力So如高浓度的乳剂或混悬剂,处于絮凝状态时,形成网状结构,对其所施加的切应力,在未超过粒子絮凝作用力和粒子间的摩擦力之前,不产生流动,当切应力达到致流值S时,网状结构被破坏,流体开始流动C.假塑性流动假塑性流动没有致流值;过原点;切变速度增大,形成向下弯曲的上升曲线,黏度下降,液体变稀切变稀化切变速度越大液体越稀如某些亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体对某些高分子溶液施加切应力时,互相交错的长链高分子化合物,开始沿流动方向排成直线,流动阻抗减弱d,胀性流动dilatantf low胀性流动大多过原点,形成向上弯曲的上升曲线切应速度很小时,流动速度较大,当切应速度增加时,流动速度减小,流动的阻力增加,表观黏度增加切变稠化表观粘度随切变速度增加而增加的现象表现为胀性流动的剂型为含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%淀粉混悬剂、糊剂等切应力小时,微粒可以滑动,表观黏度小;切应力大时,表观体积膨胀,阻抗增大e.触变流动触变性剪切力增大,黏度下降;剪切力消除后,黏度在等温条件下缓慢恢复到原状的现象原因对流体施加切应力后,破坏了液体内部的网状结构,当切应力减小时,液体又重新恢复到原有结构,恢复过程所需时间较长特点等温的溶胶和凝胶的可逆转换塑性流体、假塑性流体中多数具有触变性,它们分别称为触变性塑性液体、触变性假塑性液体重点1L药物溶解度的药剂学方法a.加增溶剂增蜜solubilization在药物的水溶液中加入表面活性剂而使其溶解度增加的现象具有增溶作用的表面活性剂称之为增溶剂solubilizingagent原理:表面活性剂+药物一胶团o非极性物质进入胶束核带极性基团的分子非极性基团插入胶束核,极性基团伸入球形胶束外的聚氧乙烯链中分子两端都有极性基团可完全被球形胶束外的聚氧乙烯链的偶极吸引影响增溶的因素
①增溶剂的性质HLB值应在15~18种类不同,其增溶量不一样同系物C原子数t,胶束体积t,CMC I,胶束聚集数t,增溶能力t对极性或半极性溶质,非离子型增溶剂的HLB值愈大,其增溶效果愈好对低极性药物则相反
②药物的性质在同系物中,其分子量越大,增溶量越小
③加入顺序一般先将药物与增溶剂混合,再加水稀释如Tween-80增溶维生素A棕楣酸酯,若先将Tween-80溶解,再加维生素A棕稠酸酯则几乎不溶
④增溶剂的量若配比不当,得不到澄清溶液或在稀释时变为混浊增溶药物的生理活性表面活性剂可作用于机体生物膜,能改善药物的吸收从而增强其生理作用但是,水杨酸增溶后吸收率下降含酚羟基的消毒防腐药+含聚氧乙烯基的表面活性剂一作用下降增溶在中药药剂中的应用
①增加难溶性成分的溶解度丹参酮、挥发油等加入吐温-80可制成澄明液体制作三元相图确定最佳比例按一组比例取增溶剂和增溶质混匀,分别滴加蒸储水,计算各混浊点处三组分的重量或体积百分数,并绘入三角坐标图中
②改善中药注射剂澄明度复方丹参注射液等加入吐温-80可以提高澄明度
③用于中草药有效成分的提取可增加对细胞的润湿、渗透性,溶解或增溶有效成分b.加助溶剂(hydrotropyagent)助溶:在药物溶解(配制)时,加入第二种物质,使其形成络合物、复盐以增加其在溶媒中的溶解度的现象助溶剂在上述过程中加入的第二种物质就称为助溶剂机理
①络合I2+KI-KI3(络合物),
0.03%/5%
②有机分子复合物咖啡因+苯甲酸钠一苯甲酸钠咖啡因,1:50(水)/1:
1.2(水)
③形成分子缔合物茶碱+乙二胺一氨茶碱,1:120(水)/1:5(水)常用助溶剂
①无机化合物KE
②有机酸及其钠盐苯甲酸钠,水杨酸钠
③酰胺类化合物烟酰胺,尿素、乌拉坦、乙酰胺c.制成盐类含酸(竣酸、羟基)或碱(磺胺基、亚胺基)性基团药物+碱(酸)一盐,溶解度增加巴比妥类、磺胺类、黄酮甘类、乙酰水杨酸、对氨基水杨酸+氢氧化钠、氢氧化镂、碳酸钠、碳酸氢钠一盐;生物碱、普鲁卡因+盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢漠酸、枸椽酸、酒石酸、醋酸等一盐d.应用混合溶剂在混合溶剂中,当各溶剂在某一比例时,药物的溶解度出现比其在各单一纯溶剂中的溶解度显著增大的现象称为潜溶(cosolvency)具有这种性质的混合溶剂称为潜溶剂(cosolvent)常用作潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-300等,均可与水组成混合溶剂如氯霉素+水=
0.25%;20%水+25%乙醇+55%甘油+氯霉素=
12.5%氯霉素溶液原理主要是由两种溶剂对分子间不同部位的作用而引起的了解液体药剂的着色,液体药剂的包装与贮藏,洗剂,搽剂,滴耳剂,滴鼻剂,灌洗剂,灌肠剂掌握液体药剂种类,性质,防腐与矫味,骄嗅,乳化剂,润湿剂,助悬剂,乳剂形成理论,复合乳剂的特点及其应用,自乳化系统的定义和特点重占液体药剂的特点,胶体溶液,混悬液,及乳剂的稳定性,制法掌握
12.真溶液型液体药剂含义:药物以分子或离子状态,分散在液体分散介质中,供内服或外用的均相液体药剂主要有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醋剂等重点特点:
1、吸收迅速,显效速度快
2、均匀、澄明
3、属动力学稳定体系a.溶液剂Liquors概念:药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体药剂,供内服或外用重点特点:通常为不挥发性药物,其溶剂多为水,但也有例外,如氨溶液,乙醇溶液或油溶液举例:复方碘溶液compoundiodicsolution处方L50gKI100g水aq共制成1000ml碘化钾加水100ml溶解后,加碘使溶,加水至全量即得碘化钾为助溶剂,溶解碘化钾的水尽量少以使其浓度大,加碘后溶解快本品可供外用或内服,内服应先用水稀释5~10倍b.芳香水剂定义芳香水剂芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液用水与乙醇的混合溶媒制成的含较多的挥发油时称浓水剂芳香性植物药材用水蒸汽蒸储法制成的芳香水剂称为药露或露剂举例:薄荷水处方薄荷油2ml,滑石粉15g,蒸储水适量共制1000ml制法薄荷油加滑石粉,置研钵中研匀,移至细口瓶中,加入蒸储水,加盖,振摇10分钟,滤过至澄明,再由滤器上添加适量蒸储水,使成1000ml,即得c.甘油剂Glycerite概念:药物的甘油溶液,专供外用重点特点:有黏稠、防腐、吸湿性、对皮肤黏膜有柔润和保护作用,能使药物滞留于患处而延长药物局部疗效的作用,多用于口腔黏膜等对某些药物如碘、酚、硼酸、糅酸等有较好的溶解能力,其药剂也较稳定引湿性较强,故应密闭保存甘油剂的百分浓度一般都用重量表示举例:硼酸甘油GlycerinumAcidiBoriei处方硼酸AcidiBorici310g甘油Glycerini适量共制成1000g制法取甘油460g,置已知重量的蒸发皿中,在砂浴上加热至140150C,将硼酸分次加入,随〜加随搅,使硼酸溶解,待重量减至520g,再加甘油至1000g,趁热倾入干燥容器中C3H5OH3+H3BO3-C3H5BO3+3H2Od.醋剂Spirits概述:醋剂挥发性药物的乙醇溶液多为挥发油,凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醋剂挥发性药物在乙醇中的溶解度比在水中大,所以醋剂中挥发性药物的浓度5%~10%比芳香水剂大得多含乙醇量为60-90%,与水溶性制剂混合时,常发生混浊挥发油易氧化、酯化和聚合等,长期贮存会变色,甚至出现树脂状物沉淀,应贮存于密闭容器中,但不宜长期贮存举例:樟脑醋SpiritusCamphorae处方樟脑100g,乙醇适量,共制1000ml制法取樟脑加乙醇约800nli溶解后,再加入乙醇至1000ml,滤过即得掌握
13.胶体溶液型液体药剂胶体溶液:质点大小在广100nm范围的分散相分散在分散媒中所形成的溶液重点胶体溶液的性质a.高分子溶液的性质在溶液中带有电荷,有电泳现象
①带正电荷琼脂、血红蛋白、碱性染料亚甲蓝、甲基紫、明胶、血浆蛋白等
②带负电荷淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、糅质、树脂、磷脂、酸性染料伊红、靛红、海藻酸钠等
③两性PH〉等电点一负电;PH〈等电点一正电;PH二等电点一不荷电有较高渗透压,渗透压大小与高分子溶液的浓度有关n/Cg=RT/M+BCg兀为渗透压,Cg为1L溶液中溶质的克数,R为气体常数,T为绝对温度,M为分子量,B为特定常数由溶质和溶剂相互作用的大小来决定高分子溶液为黏稠性流动液体,黏稠性大小用黏度表示测定高分子溶液的黏度,可以确定高分子化合物的分子量稳定性:主要由高分子化合物水化作用和荷电两方面决定亲水基团+水一水化膜稳定性高分子溶液的主要原因破坏水化膜的方法
①加电解质f盐析saltingout盐析电解质强烈的水化作用,夺去高分子质点水化膜的水分而使高分子沉淀的现象引起盐析作用主要由电解质阴离子感胶离子序lyotropicseries枸椽酸离子3-〉酒石酸离子3-S042-CI13C00-Cl-N03-Br-I-CNS-o
②加脱水剂如乙醇、丙酮等陈化现象和絮凝现象陈化高分子溶液在放置过程中自发地凝集而沉淀絮凝由盐类、pH值、絮凝剂使高分子化合物凝集胶凝凝胶高分子溶液粘稠性流动液体一半固体状物凝胶弹性凝胶脱水后体积缩小,有弹性,如琼脂明胶脆性凝胶脱水后变脆,易成粉,如硅胶b.溶胶的性质光学性质:“丁铎尔”效应即当强光线通过溶胶剂时从侧面可见到圆锥形光束的现象由于胶粒粒度小于自然光波长引起光散射所致电学性质:胶粒带电荷,有电泳现象双电层吸附层由吸附的带电离子和反离子构成扩散层由扩散到溶液中的反离子构成€-电势zeta-potential即双电层之间的电位差动力学性质•.胶粒有布朗运动Brownmovement,即胶粒在分散介质中的不规则运动增加了动力学稳定性是由于胶粒受水分子不规则地撞击而产生的,胶粒越小运动速度越大稳定性依赖于胶体微粒的电荷和布朗运动1电解质的作用加入相应量的电解质,因有较多反离子进入胶体微粒的吸附层,使电荷中和,胶粒电荷减少,扩散层变薄,水化层也变薄,胶体微粒就易凝结,这种使胶体微粒凝结的作用力随电解质中的反离子价数的增加而增强⑵溶胶的相互作用带有相反电荷的溶胶互相混合,也会发生沉淀,与电解质的作用不同所之处,在于溶胶用量应正好使电荷相反的胶粒所带的总电荷量相等时,才会完全沉淀否则可能不完全沉淀,甚至不沉淀3高分子化合物对溶胶的保护作用溶胶+适量高分子溶液一保护胶体原因高分子物质被吸附在溶胶胶粒表面,形成类似高分子粒子的表面结构敏化作用加入的高分子化合量太少,导致溶胶的稳定性降低,甚至引起聚集的作用重点胶体溶液的制备一高分子溶液的制备溶解法;溶胀过程有限溶胀一无限溶胀二溶胶的制备研磨法
1、分散法
①研磨法机械粉碎,适用于脆而易碎的药物,对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能研磨转速达lOOOOrpm
②胶溶法在细小的沉淀中加入电解质,使沉淀的粒子吸附电荷逐渐分散的方法沉淀的粒子已经达到溶胶粒子的粒度范围如AgCl+AgNO3-AgCl
③超声分散法用频率在16000Hz以上的超声波所产生的能量使粒子分散成溶胶剂
2、凝聚法
①物理凝聚法改变分散介质的性质使溶液凝集成溶胶
②化学凝聚法借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶掌握
14.乳浊液型液体药剂概述也称乳剂emulsions是两种互不相溶的液体经乳化制成的非均相分散体系的液体药剂形成液滴的液体称分散相dispersedphase>内相internalphase>或非连续相discontinuousphase另一液体称为分散介质dispersedmedium、外相externalphase、或连续相continuousphase常用的乳化剂-概述
1、乳化分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程
2、乳化剂阻止分散相聚集而使乳剂稳定的物质
3、乳化剂的作用降低表面张力,在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜
4、乳化剂应具备的条件降低表面张力至10~4N/cm以下迅速吸附在液滴的周围,阻止液滴的聚集使液滴带电,形成双电层,具适宜的电位,使液滴可排开增加乳剂的黏度有效浓度不应太高,不妨碍药物吸收制成乳剂的分散度大,对酸,碱,盐稳定;贮存时不易受温度变化的影响二乳化剂的种类
1、天然乳化剂亲水性强,在水中黏度大,对乳化液有较强的稳定作用,易霉变而失去乳化作用,宜新鲜配制使用
①阿拉伯胶为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物,适用于乳化植物油形成油/水型乳齐IJ,作为内服乳剂的乳化剂,在pH2~10范围内乳液较稳定,单用时易分层,常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用
②西黄蓍胶乳化能力较差,很少单独使用,常与阿拉伯胶配伍使用,增加黏度,其黏度在PH值5时最大
③白及胶属于植物胶质,溶于水中可形成浓稠的胶浆,2~3%白及胶对植物油,脂肪油、液体石蜡或挥发油均有乳化作用,形成油/水乳剂,可作为阿拉伯胶的代用品
④卵黄含7%卵磷脂,因卵磷脂有较强极性基团,通常易成油/水型乳剂,糖浆及稀酸的影响较少,为内服或外用制剂的良好乳化剂,但应防腐
⑤羊毛脂羊毛脂可形成水/油型乳剂,多用于外用软膏剂
⑥其它明胶、琼胶、蜂蜡、桃胶、海藻酸钠
2、表面活性剂类乳化剂1种类
①阳离子型乳化剂主要形成0/W型乳剂,如浸化十六烷基三甲钱
②阴离子型乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化富麻油等
③非离子型乳化剂单甘油脂肪酸酯0/W、三甘油脂肪酸酯0/W、聚甘油硬脂酸酯W/
0、聚甘油油酸酯W/
0、聚甘油棕桐酸酯、聚甘油月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕桐酸酯、脂肪酸山梨坦
20、
40、
60、80等,W/
0、聚山梨酯
20、
40、
60、80等,0/W、卖泽
45、
49、52等、茉泽
30、
35、平平加「
20、乳白灵A、乳化剂0P、泊洛沙姆2表面活性剂的作用
①降低界面张力,减少乳化的能量,减少表面自由能;
②决定乳液的类型;取决于乳化剂与水相及油相的相互作用强弱;
③形成稳定界面膜,阻止陈化和聚结;
④产生静电和位阻排斥效应;
⑤增加界面粘度,阻止自身位移;
⑥形成液晶相
3、固体微粒乳化剂固体粉末能被油、水两相润湿到一定程度,而聚集在两相间形成膜,防止分散液滴彼此接触合并,且不受电解质的影响,常用的有0/W型乳剂:Mg0H
2、AL OH3>Si
02、皂土等,接触角<90,易被水润湿W/0型乳剂Ca0H
2、Zn0H
2、硬脂酸镁等,接触角>90,易被油润湿
4、辅助乳化剂与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂⑴增加水相黏度的辅助乳化剂甲基纤维素、竣甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原、皂土等⑵增加油相黏度的辅助乳化剂鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇三乳化剂的选择1总的原则分散度大,稳定性好,受外界因素影响小,分散相浓度增大时不转相,不受微生物分解和破坏,毒性和刺激性小
①根据乳剂的使用目的、要求的类型及药物性质制成乳剂是0/W或W/0,乳化剂HLB
②还要考虑乳化剂的性能及温度、电解质、药物的影响[油相所需的IILB二乳化剂的HLB值]2不同用途乳剂对乳化剂的要求
①口服乳剂可选用无毒,无刺激性的乳化剂,0/W型多选用高分子化合物,如多糖类、蛋白质类
②外用乳剂选无刺激的表面活性剂,如肥皂类高分子溶液干后结膜,不宜作为外用乳剂的乳化剂
③注射用乳剂非离子型表面活性剂、静注乳剂用豆磷脂、卵磷脂等3乳化剂的混合使用优点
①每种油都需要一定的HLB值的乳化剂,可调节HLB
②产生稳定的复合凝集膜,使乳剂更稳定
③改善乳剂的粘度,提高乳剂的稳定性混合使用的原则
①不同离子型乳化剂不能混合使用
②非离子型可与其它混合使用
三、乳剂形成的理论一乳剂形成的理论
1、界面张力学说降低界面张力可形成乳剂
2、吸附膜层学说乳化剂在乳滴周围有规律的定向排列成膜,从而阻止乳滴的合并乳化膜,可分为三种类型
①单分子乳化膜表面活性剂类乳化剂
②多分子乳化膜亲水性高分子化合物类乳化剂
③固体微粒乳化膜如硅皂土、氢氧化镁等乳化剂在乳滴表面上排列越整齐,乳化膜就越牢固,乳剂也就越稳定二乳剂形成的原理。