治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则

附件7治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则

一、引言本指导原则仅针对如何证明一种新的治疗2型糖尿病的药物不会造成不可接受的心血管风险的增加提出建议本指导原则仅视为推荐性的建议一二匕臣—、自乐近期糖尿病的发病率在中国及世界范围内已经达到了流行的程度与糖尿病相关的发病率和死亡率估计占医疗费用支出的相当大比例尽管目前已有几种糖尿病治疗药物可应用，但仍然需要新的药物用于糖尿病的预防和治疗（例如药物和治疗性生物制品的开辟）糖尿病是一种以胰岛素分泌不足、胰岛素反抗或者二者并存引起的高血糖症为特征的慢性代谢性疾病脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌不足或者作用缺陷的重要表现大部份糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导的或者特发性的）或者2型糖尿病（具有复杂的病理生理学，合并有渐进性的胰岛素反抗和0细胞衰竭）1型和2型糖尿病均有遗传基础糖尿病还可能与妊娠激素环境、遗传缺陷、其他的内分泌疾病、感染和某些特定药物相关目前糖尿病患者的治疗目标浮现了显著变化，从预防近期死亡到缓解症状，再到目前公认的目标，旨在使血糖水平正常化或者接近正常以预防糖尿病的并发症糖尿病控制与并发症的临床研究已经明确证明,对1型糖尿病患者进行严格的血糖控制可以显著减少慢性糖尿病并发症研究者对肿瘤测量的精确性相差甚远止匕外，如果肿瘤没有明确边界（例如恶性间皮瘤、胰腺癌和脑瘤），使用肿瘤测量方法获得的缓解率可能是不精确的药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的惟一证据，那末通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据如果主要研究终点是选择基于肿瘤测量的终点指标（如PFS或者ORR）,通常应由对研究治疗分配处于盲态的独立终点审查委员会验证该终点指标的评价（见附4）如果试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特殊重要SFDA可能会抽查部份资料进行监察以核实独立终点审查委员会的审阅程序其他关于资料采集的细节见附件1当随机研究采用盲法（除非发生不良事件使得研究实际上已被揭盲）或者者在大型随机研究中效应值是稳健的，并且敏感性分析证明未发现观察者的偏倚（特别是针对DFS）,基于肿瘤测量的终点指标评价（特别是PFS或者DFS）可不需要进行集中独立审核.无病生存期1无病生存期（DFS）通常定义为患者从随机分组开始到浮现肿瘤复发或者由任何原因引起死亡之间的时间该终点最常用于根治性手术或者放疗后的辅助治疗的研究如果某些疾病（例如血液肿瘤）在大部份患者化疗后达到彻底缓解时，DFS也可以作为一个重要终点尽管在大多数辅助治疗的情况下，总生存期仍然是一个传统的终点指标，但是当生存期延长而使得选择生存期为临床试验终点不现实的时候，DFS可以作为一个重要的终点指标目前DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础无疾病生存期可以是临床获益的替代终点或者可以为临床获益提供直接证据这一决定取决于疗效大小、风险-效益关系以及疾病情况如果将DFS作为一个可能终点，需要考虑的重要问题包括估计的疗效大小和已经证明的标准治疗方法的获益试验方案应详细说明DFS的定义以及随访研究和随访的时间安排许多原因可能导致计划外评价，各试验组之间计划外评价的频率、时间和原因存在差异，而这些差异可能会导致偏倚如果可行，可通过研究者和患者的双盲操作，使这种潜在的偏倚最小化可以通过对随访期间事件发生的总数不管事件发生的时间进行比较分析，从而评估由于计划外的评价而产生的可能偏倚影响无病生存期的定义可能比较复杂，特别是当死亡发生而没有预先对肿瘤发展情况进行记录时这些事件可记录为疾病复发，或者作为删失的事件尽管所有关于死亡的统计分析方法均有一定的局限性，但将所有原因导致的死亡均认为是由疾病复发所致可以将偏倚降至最低这种定义的局限性在于高估了DFS,特别是对于长期失访后死亡的患者如果在各研究组中长期随访的频率不一致或者是因为药物毒性而产生的非随机脱落，将会产生偏倚某些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件，并删失了非癌症死亡病例，这种方法可能在判断死亡原因时产生偏倚另外，任何删失患者的方法无论是针对死亡还是末次随访都会认为被删失的患者与未被删失的患者具有相同的复发风险.疾病发展时间和无发展生存期2疾病发展时间TTP和无发展生存期PFS,TTP定义为从随机分组开始至浮现肿瘤客观发展之间的时间；TTP不包括死亡PFS定义为从随机分组开始至浮现肿瘤客观发展或者死亡之间的时间关于肿瘤发的明确定义非常重要，应在方案中进行详细描述和

2.1TTP PFS与TTP相比，PFS是更常选用的替代终点因为PFS包括死亡，更好地反映了受试药物的毒副作用，因此与总生存期有更好的相关性在对TTP的分析中，无论是在死亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被删失试验中的非随机脱落o PFS可假设患者的死亡与肿瘤发展有着随机的联系然而，当大多数死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以是一个合适的终点指标作为支持药物审批的终点

2.2PFS上表列出了用PFS作为支持抗癌药物审批终点的优点和缺点PFS反映了肿瘤的生长，又可以在证实生存期获益之前进行评价不会受到后续治疗的混淆对于预定的样本量，PFS受到的影响可大于总生存期受到的影响然而对于许多不同种类的恶性肿瘤来说，正式确认PFS作为生存期的替代终点是比较艰难的通常没有足够的数据对生存期和PFS的相关性进行评价抗肿瘤药物临床试验规模通常较小，已有药物的生存获益通常比较小在不同的抗肿瘤治疗试验中，用于支持审批的PFS终点所起的作用是不同的无发展生存期的延长是否直接代表临床获益或者仅是临床获益的替代终点，取决于这种新治疗方法的疗效大小以及与现有治疗相比的风险-效益比试验设计问题

2.3PFS在试验方案和统计分析计划SAP中应详细描述评价、测量和分析PFS的方法学同样，在试验方案中子细对肿瘤发展标准进行定义也很重要现在还没有法定标准对肿瘤发展作出定义，申请人可能使用不同的标准，包括RECIST标准除了公认的PFS标准中列出的大纲，试验方案和统计分析计划应增加其他细节在两个试验组中，随访和影像学评价必须是均衡的，以避免系统偏倚研究应尽量采用盲法如果将患者或者研究者评价作为发展终点的一个因素，则设盲显得特别重要至少，应由处于盲态的独立裁定小组（independentadjudication team,一般包括影像学家和临床医师）进行评价SFDA和申请人应在以下方面提前达成一致意见•研究设计；•疾病发展的定义；•记录在CRF表上的数据；•统计分析计划（SAP）；•缺失数据的处理办法和数据删失办法；•如合用，独立终点审核委员会RC）的操作规程（见附件4）的分析

2.4PFS由于有数据缺失等现象，PFS的分析变得比较艰难试验方案中应针对每位患者对“一个充分的评价随访（即，在此次随访中完成为了所有约定的肿瘤评价）”赋予定义分析计划应总结比较各治疗组的随访充分性方案应详细说明如何分析不完整和/或者缺失的随访数据，以及数据删失的方法分析计划应明确说明主要分析，以及一个或者多个敏感性分析，以评价结果的可靠性虽然所有含缺失数据的分析都存在一定问题，但只要敏感性分析和主要分析都支持结论，那末结果就是正确的评价中应该包括长期失访患者的死亡人数这种死亡会造成高估了随访较少的组的PFS,从而导致PFS的测定产生偏倚由于可以从多个时间、多种来源获得病情发展数据（包含计划外随访的身体检查和各种类型的影像学扫描），因此每次评价随访进行的数据采集有必要在随访先后限定的较短期内进行在较长期内采集数据时,难以确定事件日期和删失日期建议如果之前不存在缺失的评价，将最早观察到病情发展的时间标记为发展日期，并将确定无发展的末次影像学评价日期确定为截止日期附件3提供了一套主要分析或者敏感性分析中可用于PFS的表格，建议在II期临床试验结束后与SFDA讨论PFS数据的采集和分析计划，在专门的方案评估中进行核实.客观缓解率3客观缓解率（ORR）是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例缓解期通常是指从开始浮现疗效直至证实浮现肿瘤发展的这段时间普通定义客观缓解率为彻底缓解加之部份缓解之和客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，可以在单臂试验中进行评价疾病稳定不应该是客观缓解率的组成部份疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效同样，疾病稳定可通过TTP或者PFS分析进行更精确的评价如果可能，应采用标准化的指标以确定疗效，如RECIST标准缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义客观缓解率的评估包括缓解程度、缓解持续时间以及彻底缓解率（没有可测量到的肿瘤）.治疗失败时间4治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即从随机化开始到无论何种原因（包括疾病发展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的时间一个合理的支持审批的终点指标应当能清晰地将有效性和药物毒性、患者或者医师退出、或者患者不耐受区分开，TTF不能将有效性与其他变量进行充分区分因此，不建议将TTF作为支持药物批准的终点三基于症状评估的临床试验终点症状和体征的改善通常被认为是临床受益，如体重的增加、疼痛的减轻或者止痛药用量减少等主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚当以症状和体征的改善作为支持抗肿瘤药物审批的主要终点时，应当能够区分是肿瘤相关症状的改善还是药物毒性的减小或者缺失患者自评结果Patient ReportedOutcome,PRO是直接来自患者的关于其健康状况的报告，而非来自临床医生或者其他任何人，可作为反映症状获益的恰当评价方法但有一定局限性，研究者和受试患者报告中可能存在很大差别，问卷信息采集的时间点也会有影响，语言因素也会导致不能准确评估生活质量评分Quality ofLife,QOL也可以用来评估与健康相关的生活质量但应当注意，以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种药物相对其他药物来说毒性较小，但并非其有效性更好设计适宜的详细的评估计表是准确评估药物作用的基础，不应仅仅提供“浮现或者未浮现”这样的数据用于抗肿瘤药物临床试验效果评价的量表必须经信度reliability和效度validity分析，且是学术界认可的量表中各项目的评价应尽可能采用定量或者等级来反映观察项目变化的程度，应尽可能避免采用“是或者否”、”浮现或者未浮现”这样的二分类数据由于毒性或者肿瘤发展而终止对受试者的评价，导致数据丢失，这种情况在抗肿瘤药物临床试验中较为常见数据的丢失会导致评价的艰难因此，在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或者减少数据的缺失特定症状终点

1.与“疾病发展时间TTP”相似，“癌症症状发展时间Time toprogression ofcancersymptoms”是临床获益的直接测量指标而不是替代终点如上文所述，疾病发展测量中存在的问题例如评估缺失同样存在于“症状发展时间”的评估中在非盲的试验中可能导致评价偏倚其次，肿瘤的发展和肿瘤相关症状开始之间会浮现间隔往往在达到症状终点前，治疗就进行了调整，从而混淆了分析结果此外，许多抗肿瘤药物的试验中采用的是肿瘤相关症状很轻的患者而且很难将肿瘤相关症状和药物毒性区分开复合症状终点的中的某一症状指标应当具有相似的临床重要性并，且其结果不应当仅仅归因于一个指标例如，基于复合终点批准用于治疗肿瘤骨转移患者的药物，与骨骼相关的事件被定义为病理性骨折骨、放射治疗、骨外科手术和脊髓压迫选择恰当的研究人群是证明症状方面获益的关键对于在研究基线时即有症状的患者，可利用分类的症状缓解分析评价对于在基线时无症状的患者，应分析“首次发生症状的时间”即使患者终止使用研究药物或者开始使用一种新药，如果随访持续到首次浮现症状，仍可评价症状的发展.症状数据面临的问题2（例如视网膜病变、肾脏病变和神经病变）的发生和发展在糖尿病干预与并发症的流行病学研究中（Epidemiology ofDiabetes InterventionsandComplications study,EDIC study）,通过对这些患者进行的长期随访证实了血糖控制对大血管结局产生有益的作用2型糖尿病患者中也有足够的证据支持长期良好的血糖控制可以降低微血管并发症的风险这些研究中的血糖控制是通过糖化血红蛋白（HbAlc）的变化来判定的该终点指标反映了糖尿病的直接临床表现（高血糖及其相关症状）的获益作用，降低HbAlc可以合理地预期降低微血管并发症的长期风险因此，在批准糖尿病高血糖治疗药物时，可以将HbAlc作为主要疗效终点指标然而，与糖尿病相关的心血管疾病风险的升高，是导致这些人群心血管疾病发病和死亡的首要病因尽管这种过高的心血管风险在1型和2型糖尿病患者中均存在，但是1型糖尿病患者胰岛素的绝对缺乏使其必须将胰岛素治疗作为直接拯救生命的治疗，对其进行长期的心血管风险评价可能不切合实际对于2型糖尿病而言，在胰岛素治疗前更广泛的控制高血糖的治疗手段使得有机会去评价这些治疗对心血管风险的影响，从而使在治疗2型糖尿病方面做出更为明智的决策

三、建议为了确定治疗2型糖尿病的新药的安全性，并确保该治疗将不会造成不可接受的心血管风险的增加，开辟计划应当包括下列几点

（一）对于处于计划阶段的新的临床研究申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，要预先确定用盲法对所有n期和iii期试验的心血管事件进行裁定这些事件应当包括心数据缺失以及评价不充分可能使症状数据的评价更复杂，特殊是对于开放性研究而言因药物毒性或者肿瘤发展而退出研究是症状数据丢失的一个原因理想的情况是，当患者住手治疗时应该继续采集可供分析的信息基于多样性考虑，应进行多种症状的前瞻性数据采集，并且需要在SAP中详细说明必要的统计学修正

（四）生物标志物（）Biomarker尽管目前许多生物标志物已经作为临床观察肿瘤反应和发展的监测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，血液和尿液中异常蛋白水平用于骨髓瘤缓解评价但尚需要做进一步的研究证实现有测试方法的可靠性，并确定生物标志物改善是否能预测临床获益因此目，前生物标志物不能单独作为上市批准的依据S,FDA可以接受肿瘤标志物作为复合终点的一个指标例如在卵巢癌患者中，伴有CA-125上升的某些特定临床事件（如体力状况明显下降或者肠梗阻）可反映患者病情发展此外，生物标志物还用于确定预后因素、患者选择，以及在试验设计中需要考虑的分层因素提倡保留肿瘤部份组织、体液或者血清样本等以进行相关标志物的研究检查

三、临床试验设计考虑新药上市必须基于“充分且良好对照的研究”的有效性证据支持研究必须与一个对照组进行比较，必须就药物的疗效提供足够充分的评价用于证明有效性的最可靠的方法是，在盲法随机对照试验中，显示出有统计学意义和临床意义终点指标的改善下面我们将讨论几个关于支持药物上市的抗肿瘤药物临床试验设计的问题

（一）单臂试验在当前没有其他治疗方法的情况下，并且据猜测肿瘤的明显缩小可归因于试验药物，SFDA有时会接受在单臂研究中所观察到的客观缓解率和缓解持续时间作为支持审批的证据例如在急性白血病等疾病中，可以使用缓解率作为支持审批的终点指标，因为在这些疾病中，彻底缓解与输血需求量减少、感染降低和生存期增加相关因为各种类型肿瘤的自然进程变异性很大，单臂试验不能充分体现时间-事件终点，如生存期、TTP和PFS因此如采用时间-事件终点指标时，需要进行随机对照研究非劣效性（Non-inferiority）试验的目的是通过一个预先规定值（非劣效性界值）论证一个新药的疗效不低于标准治疗药物非劣效性界值是指疗效的降低必须在临床可接受的范围内，且不得超出阳性对照药的效果标准治疗药物必须有明确的临床获益（生存获益）如果一个新药的疗效低于阳性对照药疗效的程度超出了非劣效界值，则可判断该新药是无效的非劣效性试验是基于外部（历史性）数据确定阳性对照药物的疗效大小在抗肿瘤药物试验中，通常没有充分数据描述该疗效非劣效性试验还依赖于一个恒定的假设该假设包括历史研究和当前研究中阳性对照药的疗效是恒定的阳性对照药的有效性来源于历史数据和当前试验这，一假设包括两者均具有同样的患者人群特点、支持治疗方法、评价方法阳性对照药疗效的估计值应基于对历史研究进行全面的荟萃分根些研究应重新证实与安慰剂相比阳性对照药的有效性实施非劣效性试验的艰难包括如何评估阳性对照药疗效大小以及确定需要保留的效应（值非劣效界值）与优效性试验相比,非劣效性试验通常需要更多的病例并，且涉及到临床试验结果的重现性此外，后续治疗和交叉到阳性对照药组可以干扰各种非劣效性分析使用生存期之外的其他终点的非劣效性试验，对结果的解释是存有疑问的三放疗保护剂和化疗保护剂的试验设计放疗保护剂和化疗保护剂专是门用于减轻旃或者化疗毒性筋物这些药物的试验评价通常有两个目标一是评价保护剂是否达到预期减轻放疗或者化疗毒性的目的二是确定保护剂是否危及抗肿瘤疗效可采用替代终点检验第二个目的，如客观缓解率ORR或者至肿瘤发展科iTIP,而非总生存期

四、结语本指导原则的总体原则是匡助申请人选择上市申请的终同点，时鼓励申请人在申报支持新药上市方案的之前S和FDA进行讨论，以探讨用于支持药物上市申请的终点和方案设计的可行性最后，上市审批并不仅仅取决于临床试验设计还，取决于药物上市申请中所有研究结果和数据附1:肿瘤测量数据采集以下是有关肿瘤测量数据的重要注意事项o CRF表和电子数据记录治疗前基线随访时鉴定的靶病灶这种病灶的回顾性鉴定是不可靠的o肿瘤病灶可用指定的字母或者数字标识这样的标识可区分同一解剖位珞发生的多个肿瘤，并可对基线和随访期观测的肿瘤作配对照较O要有一套机制确保随访期间关键时间点的全部数据采集CRF表应保证每次随访时对受试者所有靶病灶进行评估，并且在基线和随访期间采用同样的影像学或者测量方法完成所要求的全部检测o CRF包括的数据应显示每次随访中是否进行了影像学扫描检查o当病灶彻底治愈时，应标记为“0”否则，病灶消失不能与缺失值区别o随访期检查应对在病灶的原发部位以及新发部位浮现的新发病变进行及时检测新发病变的浮现和部位应记录在CRF表中，并以电子数据提交附2PFS分析中需考虑的问题研究方案和统计分析计划应能详细地体现无发展生存期PFS的主要分析其中包括终点的详细描述，评价肿瘤的方法，评价肿瘤发展情况时使偏倚最小化的方法，例如建立独立终点评审委员会independent endpointreview committee,IRC通过一两次的次要分析评价临床实验中预期的问题以及评价结果是否可靠以下列举一些需要考虑的重要因素•发展日期的定义生存分析使用切当的死亡日期进行分析但是在PFS分析中，切当的发展日期往往不可知以下是在PFS分析中用来定义已记录发展日期PDate的两种方法

1.一个方法是将能够证明发展的第一时间定P为Date以新病灶的浮现作为发展的标准，PDate指的是首次观察到可测定的新病灶的日期_如果在不同的时间进行多次基于靶病灶测量值总和的评价，PDate是指对靶病灶进行最后一次观察或者影像学检查的日期,可以显示出靶病灶测量值总和的增加达到预定的阈值

2.另一个方法是将PDate定义为在所有影像学检查完成后综合证明存在发展，即按方案计划进行的临床随访的日期•删失/截尾日期的定义删失日期的定义合用于在数据截止或者中途退出之前没有发展记录的患者在这些患者中，删失日期定义为有足够证据证明发展情况的最终日期一个可行的方法是采用最后评价的日期也可以用多次影像学检查来确定发展另一个可行的方法是采用与影像学检查相应的临床随访日期•充分的PFS评价的定义对于无证据证明病情发展的病人P,FS的删失通常取决于最后对肿瘤进行充分评价的日期充分的肿瘤评价的精确定义包括充分的靶病灶的评估及用于评价非靶病灶和寻觅新病灶的充分的影像学检查.部份缺失肿瘤数据的分析当在充分肿瘤评价随访期间浮现数据部分缺失时，分析计划应当描述计算发展状态的方法•肿瘤数据彻底缺失有时在浮现数据缺失的随访之后紧随着的是随访发现死亡或者发现发展另一种情况是后续评价显示没有进蔻于后一种情况，继续治疗和继续监测发展证据看起来是妥当的，但是处理缺失数据的方法因后续事件而不同，并能呈现信息的删失另一个可行的方法是包括来自后续PFS评价之后的数据当评价频率较高并且仅有一次随访缺失时是可行的，但是当有两个或者更多的随访缺失时，应在最后一次充分肿瘤评估后删失可能更合理为评价缺失数据的潜在影响，统计分析计划SAP详述主要和次要的PFS分析至关重要在确定删失和发展状态的过程中应综合考虑脱落原因例如就主要分析而言，因为未被证实的临床发展、抗肿瘤治疗的改变或者体力状况的恶化而退出研究的患者应在最后充分的肿瘤评价时删失次要的敏感性分析会将这些脱落视为发展事件尽管发展后的随访可能很艰难，但应尽全力保证能对发生疾病发展的患者进行随访，而不必在乎缺失的随访次数.无法测量疾病的发展如果可能，发展标准应对每一个评价形态特征的方法进行描述（如CT扫描、骨扫描）通过一个处于盲态的复审委员会，核查无法测量而影像学扫描证实发展的疾病，并经过SFDA的核实是非常重要可疑病灶在分析期间，对于指定的发展状态，应对不明确的病灶提供评价和随访的计算方法附3PFS分析示范表正如第二部份

（二）

2.4所讨论的，敏感性分析有助于确定PFS分析是否可靠但是，敏感性分析是探索性的，支持主要分析的结果，并且有效性不可能仅仅基于敏感性分析来确定下表描述了不同的敏感性分析方法以说明如何指定发展日期以及发展数据的删失日期下列3个表分别描述了3种不同的敏感性分析方法a.表A给出了对于仅仅包括有充分记录的，并能够被证实的发展事件的敏感分析其他数据被删失表A发展日期为.仅基于由独立终点审查委员会（IRC）核实的放射性评价临床发展不能作为发展终点•第一次记录肿瘤发展的时间•密切随访患者的死亡时间但是，遗漏两次或者两次以上随访后发生的死亡，在最后一次随访时被删失血管疾病死亡率、心肌梗死和卒中，还可包括因急性冠脉综合症而住院治疗、紧急血管再造术以及其他可能的终点指标•申办者应当确保n期和iii期临床试验恰当地设计和实施，以便在这些研究完成时能够进行荟萃分析，对重要的研究设计特点、患者情况、研究水平的协变量赋予合理的说明为了获取足够的终点事件以进行有意义的风险评估，n期和in期的开辟计划应当入选具有较高心血管事件风险的患者，如相对晚期疾病的患者、老年患者和具有一定程度肾脏损害的患者由于此类患者可能接受降糖药物治疗，如果获得批准，该人群比年轻和健康人群更加适合进行药物安全性试验的其他方面的评价•申办者还应当提供一个研究方案对拟定的荟萃分析的统计学方法进行描述，包括拟评价的终点指标此时，合理的荟萃分析应当包括所有的安慰剂对照试验、联合治疗试验（即在标准治疗基础上加用药物，进行药物与安慰剂的比较）以及阳性对照试验；应当保证研究水平上的随机化比较；但在荟萃分析时，若有可能，应纳入研究差异的重要指标或者其他因素（例如剂量、暴露持续时间、附加药物）为了获得足够的事件，为了给慢性治疗提供长期心血管风险相关数据（例如至少2年的数据），对照试验可能需要持续3到6个月以上•申办者应当针对II期和III期对照临床试验的重要心血管事件进行荟萃分析，若有可能，应当针对亚组（例如年龄、性别、种族）之间的相似性和/或者差异性进行探索

（二）对于已经完成的研究，在提交新药或者新生物制品上市申请之PFS1（仅包括有记录的发展）情况发展或者刚失日期结果无基线肿瘤评估随机化删失最初的发现影像学检查发现新的病灶（如果发展的标准是新的O病灶）日期；或者预定随访的过程中证实有发展发展多个可测量病灶的末次的影像学检查日期（如果发O展的标准是可测量的多个病灶面积之和）无发展可测量病灶的末次影像学检查日期删失无证据表明发展而住手治疗可测量病灶的末次影像学检查日期删失因毒性或者其他原因住手治疗可测量病灶的末次影像学检查日期删失开始采用新的抗癌治疗可测量病灶的末次影像学检查日期删失首次疾病发展评估之前死亡死亡日期发展充分的评估过程中死亡死亡日期发展遗漏一次以上随访后死亡或者发可测量病灶的末次影像学检查日期删失表B中的敏感性分析通过指定删失日期以及预定随访日期的事件以纠正肿瘤评价随访进度中的潜在偏倚但是，如果在邻近的最后一次随访时发生发展，这一方法可能引入偏倚，特殊是对于开放试验而言这一方法最好应用于随机盲法的研究中PFS2（发展和评估日期一致）情况发展或者删失日期结果无基线肿瘤评估随机化删失预定随访的过程中证实有发展下次预定随访日期发展无发展有适当评估的末次随访日期删失无证据表明发展而住手治疗有适当评估的末次随访日期删失因毒性或者其他原因住手治疗有适当评估的末次随访日期删失开始采用新的抗癌治疗有适当评估的末次随访日期删失首次疾病发展评估之前死亡死亡口期发展充分的评估过程中死亡死亡日期发展遗漏一次以上随访后死亡或者发后;有适当评估的末次随访日期删失b.表C中的敏感性分析则根据研究者的评价来评价PFS但是，如果在邻近的最后一次随访时发生发展，这一方法可能引入偏倚，特殊是对于开放试验而言这一方法最好应用于随机盲法的研究中PES3（包含研究者要求）情况发展或者删失日期结果无基线肿瘤评估随机化删失预定随访的过程中证实有发展下一次预定随访日期发展无发展有适当评估的末次随访日期删失研究者声称有临床发展预定随访（如在随访之间则为下次预定随访）发展因毒性或者其他原因中止有适当评估的末次随访日期删失新的抗癌治疗开始并且无临床发展有适当评估的末次随访日期删失首次疾病发展评估之前死亡死亡日期发展充分的评估随访或者患者缺失一次死亡日期发展评估随访后死亡长期失访（二次或者以上错过评估）有适当评估的末次随访日期删失附4肿瘤终点的独立审核申请人和SFDA应能够核实支持药品审批的临床试验结果在单臂研究中确定的客观缓解率可以通过对有限数量的影像学检查予以核实但是，当药物批准是基于无发展生存期的测量时，需要缜密的计划以减小偏倚，并允许申请人和SFDA核实结果独立终点审查委员会IRC在进行影像学判定解释和独立评价时，应将偏倚降低到最小在启动研究之前，应拟定一个清晰描述IRC职责和进行过程的书面计划大纲独立评价的章程计划应规定如何保证委员会的独立性，如何采集、贮藏和运送结果还应包括如何消除不同解释的差异，以及临床数据的最终解释和监察程序•申办者应对研究药物组中重要的心血管事件的发生率与对照组中同类型事件的发生率进行比较，以表明所估计的风险比的双侧95%络信区间的上限低于

1.8可以通过几种方法实现该目的可以使用上述针对II期和III期临床研究的综合分析（荟萃分析）；或者，如果作为荟萃分析组成部份的所有研究数据的本身不能够表明所估计风险比的双侧95%珞信区间的上限低于

1.8,则应当进行一项附加的单项、大规模的安全性研究（单独进行或者加到其他的研究中），使在NDA/BLA提交前能够满足该上限的要求无论采用何种方法，申办者都应当考虑到可能风险增加的幅度与风险增加的珞信区间及点估计值保持一致例如即使95%珞信区间的上限低于

1.8,也不保证点估计值是否到

1.5（所谓的有统计学意义的增加）•如果在上市前申请中，临床数据表明所估计的风险增加（即，风险比）的双侧95%珞信区间的上限介于

1.3与

1.8之间，并且总体风险/受益分析支持批准该申请，则通常需要进行一项上市后研究以最终表明所估计的风险比的双侧95%谿信区间的上限低于

1.3o可以通过实施一项具有足够统计效能的单独临床研究或者将上市前安全性研究的结果与类似设计的上市后安全性研究的结果合并来实现上述目标该临床研究将是一项必需的上市后安全性研究•如果上市前申请包含能够表明所估计的风险增加（即，风险比）的双侧95%珞信区间的上限低于

1.3的临床数据，而且总体风险/受益分析支持批准该申请，则通常不需要进行上市后的心血管临床研究•本项荟萃分析的报告应当包括充分的所有分析的细节；按研究、亚组和总体风险比绘制的荟萃分析结果的常规图表；所有能够用于对结果进行验证的分析数据集附件8抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

一、概述临床试验终点End Point服务于不同的研究目的在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或者症状改善等用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准在20世纪70年代，通常以影像检查或者体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率ObjectiveResponse Rate,ORR为依据批准抗肿瘤药物上市在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或者肿瘤相关症状减轻等这些临床获益不少时候并不能通过客观缓解率或者与其相关的指标进行预测当某种药物用于治疗严重或者威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或者填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点SurrogateEnd Point支持该药物的上市申请这些替代终点可能不像血压或者血清胆固醇这种经过充分验证的指标，但可能能合理预测临床获益此种情况下,申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局以下简称SFDA可将该药物从市场中撤出本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求本指导原则主要合用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部份内容本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点，未讨论用于预防或者降低肿瘤发生率的药物的终点

二、关于临床试验终点的普通性考虑本节回顾了抗肿瘤药物研发中的普通性问题对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期Overall Survival,0S＞基于肿瘤测量的终点如无病生存期Disease—Free Survival,DFS、ORR彻底缓解Complete Response,CR、疾病进展时间Time toProgression,TTP、无进展生存期Progression-Free Survival,PFS和基于症状评价的终点抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表表抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较终点研究设计优点缺点广为接受的临床获益直可能需要大型研究需随机研究O Oo接衡量方法易受交叉治疗和后续治疗的影盲法不是必须OOS o易于测量响O的可精确测量包括非癌症死亡O O盲法通常难以进行随机盲法研究患者临床获益的直接感O O受数据缺失和不完整情况较普症状终点遍小变化的临床意义不清晰多元分析终点研究设计优点缺点缺乏经过验证的测量工具需随机研究与生存研究相比所需病O O首选盲法研究例少并且所需的随访O并非所有情况下在统计学上都时间短O推荐进行盲态审O是有效的生存期替代指标查DFS非精确测量，存在评价偏倚，O特殊是在开放性研究中不同研究存在不同定义O可用单臂或者随可在单臂研究中评价不是临床获益的直接测量O O O机研究与生存研究相比，可较不是对药物活性的综合测量O O比较性研究中首早并且在研究规模较O受益仅局限于患者亚组OORR选盲法小的研究中评价推荐进行盲态审有效性归因于药物，而O O查非疾病的自然进程可用于单臂或者可在单臂研究中评价并非全部病例获益的直接测量O OO随机研究持续彻底缓解可表明临不是对药物活性的综合测量OO比较性研究中首床获益O受益仅局限于患者亚组CR O选盲法与生存研究相比，可较O推荐进行盲态审早并且在研究规模较O查小的研究中评价与生存研究相比所需病随机研究OO例少并且所需的随访首选盲法O不是所有情况下在统计学上都O时间短PFS包括推荐进行盲态是有效的生存替代指标O包括对稳定疾病的测定全部死亡病审查O非精确测量，受试者的评价存O不受交叉治疗和后续治例，或者O在偏倚，特殊是在开放性研疗的影响发展TTP究中通常基于客观、定量评之前发生死O在不同研究中存在不同定义估O亡病例被需频繁进行影像学和其他评估O“删失包括各治疗组之间评估的时间Ocensored平衡一总生存期总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群ITT计算这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据在终点评估时不会浮现偏倚生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点，当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点总生存期应在随机对照研究中评价对于这种时间依赖性终点例如OS、PFS的历史研究中的数据极少可信历史研究中对照组和目前治疗组间除使用药物治疗不同外，其他因素的差异还包括病例的选择、影像技术或者支持治疗的改善，都将导致结果浮现显著差别随机化研究通过进行直接结果的比较，可将这些差别最小化如果药物的毒性可以接受，总生存期显著的改善可视为有临床意义，通常能支持新药的上市批准生存期研究实施和分析中存在的艰难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析二基于肿瘤测量的临床试验终点在本节，将讨论几种基于肿瘤测量的临床试验终点这些终点包括无病生存期DFS、客观缓解率ORR、疾病发展时间TTP、无发展生存期PFS和治疗失败时间TTF所有时间依赖性终点的数据采集和处理均基于间接的评价、计算或者估算如肿瘤的测量关于无发展生存期数据采集和分析的讨论见附3当选择基于肿瘤测量的临床试验终点时，应针对该终点在抗肿瘤药物临床获益评价中的不确定性和偏倚进行评估在不同的肿瘤试验中，。