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药物与机械.电反馈的相互作用致心律失常作用、重构和凋亡Paulus KirchhofGunter Breithardt机械-电反馈的时间表一个连续的统一体尽管机械-电反馈(MEF)一词最常用于描述短牵张(毫秒或秒)的电生理作用,对于慢性增加的心脏牵张反映出的电生理和致心律失常性改变在临床中相关性是更高长期的压力超负荷(如未治疗动脉高血压或主动脉瓣狭窄)不仅引起适应性心脏肥厚,也几个同时发生的心脏电生理改变心脏的动作电位延长,可能是因为离子电流发生了变化,细胞间的偶联降低,以及缝隙蛋白重新分布,心肌肥大,或间质纤维化此外,细胞内钙(Ca2+)处理以适应尝试使对动作电位的收缩反应最大化为了达到对长期增加的牵张的分子适应,细胞可以使胎儿基因程序重新激活另外,机械牵张诱发的致凋亡信号这个作用发生在数分钟内,提示在急性和慢性形式的机械-电反馈之间可能存在连续区,尽管它们是被不同机制介导的,从离子通道激活和蛋白调节改变到收缩重构表现为细胞肥大和间质纤维化(图1)图1时间依赖不同的细胞和由机械-电反馈依赖于机械压力时间过程所引起的结构适应性机制急性牵张-毫秒到秒-激活的牵张激活性通道(SAC;在这本书中贯穿始终在讨论这个课题)当牵张持续数秒,调整的细胞过程如蛋白质的磷酸化和基因表达发生改变这影响蛋白质的表达并且因而影响细胞的功能当一个增加的牵张持续数秒到数分钟,致凋亡的信号途径就被激活,导致更多的心肌细胞凋亡更长时程的机械刺激导致其它结构性适应过程,细胞肥大、间质纤维以及细胞的偶联下降牵张激活性通道介导的电生理作用对急性机械-电反馈的反应与对慢性压力超负荷的反应部分地对立一就是动作电位缩短与动作电位延长本文讨论心脏对慢性牵张的适应性电生理后果这些改变部分是对增加的心脏工作负荷的适应一动作电位延长导致收控的改变、特别是细胞浆内的CaMKII活动增加,在肥厚的心脏中激发后除极以及触发室性心律失常这些对长期持续牵张的适应具有适应不良的电生理后果,看起来有助于药物诱发的致心律失常、猝死和心房颤动的作用药物阻滞肾素-血管紧张素-醛固酮系统减轻了重构和肥厚,因此降低了心室和心房对慢性牵张反应的致心律失常后果药物阻滞L型Ca2+通道(如维拉帕米)防止了CaMKII的激活,因此消除了药物诱发致心律失常的触发因素理解对心律失常的遗传倾向之间的相互作用;对慢性牵张刺激反应而构成的致心律失常基质;触发事件;以及潜在的,在已经处于慢性牵张的心脏中急性牵张刺激的危险作用是未来研究的任务(王立群郭继鸿译)。