还剩14页未读,继续阅读
本资源只提供10页预览,全部文档请下载后查看!喜欢就下载吧,查找使用更方便
文本内容:
[doc]加强多学科协作加强多学科协作中华检验医学杂志2005年12月第28卷第12期ChinJLabMed,December2005,Vol
28.No.12加强多学科协作积极开展治疗药物监测王丽述评.众所周知,药物都具有两重性,既能治病,也能致病.例如苯妥英钠,既能有效控制癫痫发作,又可导致中毒性脑病.长期以来由于技术和条件的限制,医生用药主要靠”经验疗法”而非个体化疗法,故疗效缺乏保障.治疗药监测TDM是20世纪药物治疗学划时代的进展之一,也是崛起已近半个世纪的一门新型边缘学科,现已成为21世纪医疗保健重要的定量指标
4..多年临床研究证实,TDM能帮助我们了解药物在体内的药代动力学PK规律,为临床用药从传统经验模式提高到科学的个体化模式提供了有力工具.,开展TDM的临床意义TDM可通过测定血液中药物浓度,运用PK原理,借助于专业软件拟合各种数学模型算出PK参数;并
6.正确掌握采血时间:采血时间不对(约占70%),不但浪费钱财和时间,还会误导医生制定个体化治疗方案.最常犯的TDM采血时间不对的错误,包括采血在分布相,未达稳态时,依从性差时,不按临床需要等.一般来说,主要根据药物特性和临床目的,若怀疑中毒应测峰浓度;治疗无效时应测谷浓度;观察依从性可随机采血.采血应在稳态(5个T1/2后),如苯巴比妥半衰期长,应在服后3,4周采血;卡马西平有肝酶自身诱导作用且呈时间依赖性,故应在服药后1月采血;地高辛分布相慢,服药8h后采血.最末次给药时间和取血时间是2个必须记录的时间,若没有这2个资料,就不可能知道实测血浓度是代表峰浓度还是谷浓度.采血时间应准确到分钟,对需做PPK者来说更是马虎不得的.五,国内外TDM差距与我国开展TDM工作建议TDM的发展带来了合理用药的新契机.发达国家医院早在30多年前就相继建立了TDM实验室或中心,卓有成效地开展了TDM工作.他们TDM工作模式是:TDM专家直接参与临床工作,即临床药理学家和临床药师与医师共同查房,极大地发挥出各自的长处和优势,及时了解和解决患者用药方面的种种问题,有效地避免不合理用药,错误用药乃至滥用药物倾向,从而保证医院个体化治疗的高水平.同时,使医,药,检方面知识和能力相互辅佐,以带来社会和经济效益的最大化.目前,发展中国家也正在努力效仿和创新.1220医学杂志2005年12月第28卷第12期ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12现在,国际治疗药物监测和临床毒理学会IATDMCT已由临床化学,病理学,药理学,医学,药学,检验学,统计学,计算机等不同专业人员组成,并创办了权威杂志TherapeuticDrugMonitoring”.目前已有成员国50余个,总部位于加拿大.国际TDMCT学术会议自1988年开始已召开九届,在2003年瑞士第八届国际学术大会上,我国学者首次当选为该国际学会理事.由于TDM已成为评选三级甲医院的重要指标之一,我国已经形成一批初具规模形式各异的TDM实验室,且分别隶属于医院的药剂科,临床药理科,儿科,检验科或中心等;第一个以大学为依托的北京大学TDMCT中心2002年成立.我国正在开展的这项开拓性工作,还需要一定的知识结构,技术力量,人员梯队准备和仪器设备与资金支持.总之,药物治疗疾病的目的是有效,安全,经济,方便,如何保障合理用药是临床医师,药师,检验师们的共同责任.TDM的核心是指导个体化治疗,只有把TDM真正做好,药物经验疗法到个体化疗法的伟大变革才能实现.参考文献PippengerCE.Therapeuticdrugmonitoringinl990s.ClinChem.
1989.35:1348-
1351.吴莱文,主编.治疗药物监测.北京:人民卫生出版社,
1989.28-
88.王丽.治疗药物监测TDM.儿科药学杂志,2000,6:
14.王丽.TDM与1临床安全用药.药物不良反应杂志,2004,5:294-
296.wangL.ZuoQH,LiuSR,etal.Clinicalvalueofdeterminationofserumconcentrationofantiepileptics.ChinMedJEngl,1984,97:165-
170.王丽,徐中西•口服”纯中药”患儿的抗痫西药血浓度监测.儿科药学杂志,2005,11:1—
3.王丽.WalsonPD.大鼠杏仁核点燃模型的应用探讨.基础医学与1临床,1995,15:72-
74.WangL.ZuOQH,ZhaoDY,etal,Braindistributionofcarbamazepineinkainicacidinducedseizureinrats,BrainDev,2000,22:154-157,王丽.美国一个独特的TDM模式,中国药学杂志,1993,28:505-507,WangL,WangXD,Pharmacokineticsandpharmacodynamiceffectsofclonazepaminchildrenwithepilepsytreatedwithvalproate:apreliminarystudy,TherDrugMonit,2002,24:532-536,王丽,主编,儿科药理学与药物治疗学,北京:北京医科大学出版社,2002,31-54,144-152,李金恒,主编,治疗药物监测的方法和应用,北京:人民卫生出版社,
2003.206-242,415-519,王丽,刘慎如,用国产751型紫外分光光度计测定血清中苯巴比妥和苯妥英钠含量,北医,1981,13:117-120,王丽,左启华,应用酶免疫法EMIT测定抗癫痫药物血浓度的研究,北医,1984,16:309-312,王丽,徐中羲,程燕,氯硝安定血浓度测定的高效液相色谱法.中国1临床药理学杂志,1994,10:181-183,JiangDC,WangL,Populationpharmacokineticmodelofvalproateandpredictionofvalproateserumconcentrationinchildrenwithepilepsy,ActaPharmacolSin,2004,25:1576-1583,张礼萍,王丽,新免疫抑制剂的治疗药物监测,儿科药学杂志,2003,9:6-9,JohannessenSl,BattinoD,Ben yDJ,etal,Therapeuticdrugmonitoringofthenewerantiepilepticdrugs,TherDrugMonit,2003,25:347-363,RolfPG.vanHeeswijK,CriticalIssuesintherapeuticdrugmonitoringofantIretroviraldrugs,TherDrugMonlt.2002,24:323-331,SoldlnOP.SoldinSJ,Review:therapeuticdrugmonitoringinPediatrics,TherDrugMonlt,2002,24:1-8,DawsonAH.WhytelM,Evidenceinclinicaltoxicology:Theroleoftherapeuticdrugmonitoring,TherDrugMonit,2002,24:159-162,姜德春,第8届国际治疗药物监测和1临床毒理学术会议简介,儿科药学杂志,2005,11:4-6,(收稿日期:2005-10-19)(本文编辑:李建陵)本刊开辟“快速通道”为保证具有较强创新性临床或基础研究成果尽快在《中华检验医学杂志》发表,努力缩短发表时滞,提高学术竞争力.为此,本刊采取“快速通道”办法,实行非常规评审或发表,以利具有国内或国际先进水平研究成果的快速发表.作者在投稿时,首先提供书面申请,申明进入”快速通道”的理由,并务必提供省级以上检索机构的检索证明,表明根据患者特点设计个体化给药方案,以指导临床个体化药物治疗,降低风险,提高疗效和患者生活质量.TDM指导合理用药的理论基础是:临床效应与血药浓度相关程度远远大于剂量的相关性引.例如癫痫患者苯妥英钠治疗的有效浓度为10,20g/ml(相差2倍);但达到有效的所需剂量却可以是
0.01,1是a(相差100倍).现在,TDM技术已渗透到各个医学专业,我国卫生部医院分级管理文件明确规定:三级医院必须开展TDM.其临床意义具有以下八方面.
1.提高药物疗效:临床疗效与药物血药浓度密切相关,如卡马西平血浓度达到6,12g/ml就能控制惊厥,氨茶碱血浓度10,20g/ml就能控制哮喘;尽快达到并维持有效浓度可提高疗效.我们既往临床研究证实:采用TDM进行个体化治疗,小儿癫痫完全控制率可由经验疗法的
39.2%,提高到
78.9%[
51.
2.降低不良反应”是药三分毒”,药物毒副作用是不可避免的.药物不良反应与血药浓度密切相关,如苯妥英钠发生眼球震颤的血药浓度为20,30g/ml,共济失调为30,40g/ml,精神异常为gt;40g/ml.开展TDM可将负面效应缩小,临床证明,TDM能使地高辛中毒率由经验疗法的44%降至5%以下.
3.指导个体化药物治疗方案的设计与实施:TDM可帮助医生”量体裁衣”地为患者设计用药方案,使药物治疗更趋科学合理,还可减少选药,换药,停药,调量及合并用药的盲目性.
4.帮助寻找药物失效的原因引起药物代谢改变的因素包括生理变化(新生儿期,青春期,妊娠期,老年期,更年期),病理性改变(发热,疾病进展等),剂型改变,耐受依赖性或先天快代谢型”等.TDM可帮助我们评估药物利用的生理性改变,病理性改变(肾衰,肝衰,心衰)或慢代谢蓄积等中毒的潜在原因.
5.揭示药物相互作用及其机制:药物相互反应如酶抑制,酶诱导,血浆蛋白结合部位的取代等十分复杂,又如苯巴比妥,卡马西平,利福平等药酶强诱导剂,可使合用药物血浓度降低;而丙戊酸,氯霉素和异烟朋等酶抑制剂可使合用药物血浓度上升.而TDM可提供区别这些复杂问题的线索.
6.提高患者依从性:药效与血浓度间呈不相关或相反关系者,最重要的原因是患者不遵医嘱按时按量服药(该现象可达30%).TDM是鉴定依从性好坏的最权威方法,经TDM依从性可提高到90%以上.
7.鉴别某些掺有西药的假药:经TDM我们发现,癫痫患者服用的某些“纯中药”内含有1,5种抗痫西药,而且有些已超过中毒浓度.这是非常错误和危险的疗法,我们必须及时纠正.
8.促进学科发展:TDM是临床和科研最好的切入点.我们曾用点燃等多种癫痫模型及TDM结合分子生物学技术完成了众多课题(药物脑区分布,发育PK,负荷剂量与危重病例,新药临床评价,药物对脑发育和认知影响,药物相互作用及其酶学机制,耐受性依赖性及其受体分子机制等)….因此我们认为TDM的有效开展,可加速医务人员的知识更新,提高整体医疗服务水平;同时促进交叉学科发展.作者单位100034北京大学第一医院儿科中华检验医学杂志2005年12月第28卷第12期ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12二,TDM技术与学科进展
1.分析方法学:建立药物血浓度测定方法是做TDM的先决条件J.50_60年代初建立的紫外分光光度法uV,因操作烦琐,灵敏度差而被逐渐淘汰.60_70年代建立了色谱分析法,包括气相色谱GC和高效液相色谱法HPLC,优点是准确,精密,特异,并能同时测定多种药物及其代谢产物.70年代还建立了免疫分析法,包括放射免疫法RIA,酶标放大免疫法EMIT,荧光偏振免疫分析法FPIA等.其中FPIA测定程序简单,能快速出结果.目前,TDM室最佳的仪器配备是将TDX和HPLC结合,以相得益彰.近年来,先进的分析方法日臻成熟,如高效液相/质谱HPLC/MS,双液相联用和串联质谱技术等提供了更理想的血药浓度测定方法,可同时检测血中17种抗痫药物浓度,还可测定未知药物,中草药主要成分等.但价格昂贵,短时间内尚不能在临床普及.
2.群体药代动力学:群体药代动力学PPK是研究PK群体参数原理,计算方法和临床应用的近年热点课题.它将经典PK模型与群体统计模型相结合,定量考察患者群体中药物浓度的决定因素,即群体PK参数,包括群体典型值,固定效应参数,个体间变异,个体内变异等,使个体给药方案更科学有效.制定个体化方案时,获得个体化参数是关键环节,常用方法有两类.经典方法是:患者单次用药后,短时间内不同时刻连续取11个血样,测定血药浓度,建立药.时曲线,再用软件计算个体PK参数.此法取样太多,患者痛苦大,经济负担重,不易为患者(尤其儿童)所接受,临床上难以推广应用.PPK方法是:收集大量患者零散的常规数据,用专业软件建立群体模型,计算PPK参数;结合Bayes反馈法,用患者1或2个血药浓度值,加上生物学资料(如身高,体重等),再与PPK参数混合运算,得到个体PK参数.此法简单易行,患者不用频频取血,仅用TDM常规监测数据即可.既充分利用了以往废弃的TDM资源,又不增加患者负担,却能快速获得个体PK参数,建立或调整个体化方案.群体药代/药效动力学结合模式(PPK/PPD):是PPK的深化,可定量考察患者药物浓度和临床效应的群体参数分布特征(确定性和随机性变异).在最大疗效与最小毒性间选择权衡点,作为希望的药物靶效应;通过PPK/PPD找到靶效应所需的靶浓度,更全面地优化个体化方案和指导个体化治疗.国外已对很多抗生素,抗癫痫药物,免疫抑制剂等进行了PPK研究,值得关注和推广.我们也在国内率先用USCPACK和NONMEM软件建立了丙戊酸钠,拉莫三嗪和卡马西平儿童PPK和PPK/PPD模式,开始指导儿童个体化治疗及药物血浓度预测.
3.其他随着PK知识的积累,计算机,数学,统计学等相关学科发展,临床治疗的需要,TDM领域不断拓宽.如全球性器官移植中,治疗窗窄小的新型免疫抑制剂(环胞霉素,霉酚酸酯,他克莫司等)成为近年TDM热点.现在能进行TDM的药物种类逐渐增多(如抗癫痫,心血管,抗哮喘,抗生素,免役抑制剂,抗精神药,抗抑郁药,抗结核药,抗肿瘤药,抗真菌药,抗寄生虫药,抗病毒药,抗艾滋病药等).由于疑难病例更需要做游离浓度和代,谢产物监测,使游离药物浓度的监测更具临床价值.此外,药物遗传基因学,药物经济学,时辰药理学,临床毒理,药物流行病学等都进展迅速并得到广泛应用.三,如何做好TDM
1.建立TDM实验室和测定药物血浓度的方法是开展TDM的第一步.要确保TDM方法学的可靠,建立规范的TDM实验室,配备先进仪器和标准工作空间是必要的,而建立的方法则必须符合精密度,准确度,灵敏度和特异性的要求.止匕外,还需建立质控制度以保证将测定误差控制在临床允许范围内.国际规定TDM室间质评允许误差定在靶值的?15%以内,目前国内TDM室间质量评价系统还不完善,先建立一套完善的室内质控系统是起码要求,即每次在测定患者标本中加入高中低3种浓度质控样品,否则一个错误的测值甚至比不测更坏.
2.TDM工作性质与一般临床化学实验室不同,需要一支训练有素,技术精良的TDM队伍.参考美国Walson实验室,首先,技术员要能熟练操作TDM方法开展日常工作.二是临床药师在管辖区域与医生一道查房,随时提供必要的药学情报,帮助医生制定药物治疗方案.三是临床医生作为TDM的决策者和实施者,最好兼备医学,药学及检验学知识.四是临床检验师保证质控制度的完善,负责建立新TDM方法.五是护士负责协调方案的执行和协调医患关系.这些成员还需协同配合,才能做好TDM.目前国内TDM人才医堂盍生筮卷第12期ChinJLabMed,December2005,Vol28,Nnl2短缺,兼具交叉学科知识的人更少,定期举行研讨会和学习班是目前培训人员的应急措施.
3.通常的TDM的工作程序是⑴主管医师负责填写血药浓度测定申请单,护士负责采血并送至TDM实验室.
(2)TDM技术员接到申请单,先要核实患者的用药情况及采血准确时间,一旦发现错误有权退回.合格标本做血药浓度测定,计算出患者PK参数,最后打出报告单.
(3)在临床药师监督指导下完善TDM报告单,并清楚标明测值结果,注明有效和中毒血浓度参考范围;同时附简明的分析解释及具体建议,如中毒处理,调量分析,浓度预测,项目复查等.
(4)将全部资料包括患者生物学资料,诊断和治疗记录,详细准确的用药情况,取样情况,血药浓度,PK参数等输入电脑资料库,以备随时查用.
(5)TDM实验室应每天24h值班.监测分为常规,急诊和会诊3种.常规检验次日出报告,急诊必须在30niin内出报告,会诊需事先预约.目前国内还达不到此要求,需继续努力.四,TDM中需强调的问题
1.做好TDM标本采集和临床治疗相关资料记录:TDM标本必须同时附有临床资料,用药情况,末次服药和取血时间.否则无法对所测结果作出解释,而失去TDM意义.所以要用专用的申请单和报告单,这对追踪观察患者,治疗前后对比,调量参考,科研分析都是极宝贵的资料.
2.临床检验师应保证测值的准确:建立TDM方法和质控,以提供准确的血药浓度测值.同时,积极开创更微量,快速,便捷甚至床边监测的方法学,以推动TDM的开展.
3.临床药师应积极提出合理用药的解释和建议:TDM是药学监护的重要组成部分,对偏离靶值的血药浓度,对疑难和危重患者的检测结果必须提出合理解释和建议.解释需要PK和PD知识,最新药学信息等,这是临床药师的责任和强项,所以临床药师参与至关重要.临床药师应当走出药房,直接接触患者,写好药历,参与临床TDM工作.目前国内TDM报告中的解释与建议多为空项,应当注意补充与提高.
4.临床医师应保证个体化治疗的实施由经验疗法走向个体化疗法,医生是主要实施者.开展个体化疗法的医生应懂得医学,根据病情选择药物,并能确定具体患者的靶效应和靶浓度,将TDM与临床相结合,使控制病情和提高生活质量同步.同时,医生应结合患者特点(如年龄,烟酒嗜好,肝肾功能等)分析血药浓度的影响因素,如多懂得一些监测技术和PK知识,学会制定个体化方案,这样将更有成效.
5.TDM的适应指征:虽然开展TDM非常必要,但并不意味着每个患者均需频频检测.医生应根据临床情况,恰当地掌握其以下适应指征
(1)治疗指数小,安全范围窄的药物,如地高辛.
(2)呈零级动力学消除的药物必须作监测.
(3)开始用药或调量前测定有效血浓度基线.
(4)诊断或处理中毒,尤其中毒症状与疾病症状不易区分时(如抗痫药中毒时的惊厥加重等).
(5)常规药量无效时,需测血药浓度以鉴别药量不足,耐受还是中毒.
(6)多药联用,疗效不好或出现合并症时.
(7)鉴别依从性,监督和敦促患者规律服药.
(8)怀疑和监督不明用药.
(9)长期服药者,每半年至1年做常规监测.
(10)特殊群体如新生儿,孕妇,老人,肝肾受损患者等.。