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多基因遗传病名词解释易感性、易患性、发病阈值、遗传度•易患性liability由堂堂回覆困素共同决定一个个体患多基因遗传病的风险程度•易感性susceptibility由遨空素决定一个个体患多基因遗传病的风险程度•遗传度heritability由遗传因素在决定多基因遗传病表现性中所起的作用大小•多基因病阈值threshold ofmultifactorial disease当一个个体的易患性高达一定水平,超过某个限度即得病,这个由易患性导致的多基因遗传病发病最低限度称为多基因病阈值补充•数・性状quantitative character某种性状的变异在群体中呈现出连续的数量级差的改变,仅有数量上的差异,没有质量上的变异这种性质称为数量性状•多基因遗传polygenic inheritance受多对微效基因累加的控制,在环境作用下表现出的疾病成为多基因遗传病•微效基因minor gene人类许多性状、疾病等受许多对基因控制这些基因呈显性,无连锁关系,单独作用微小,称为微效基因•适合度fitness个体产生能存活并对未来世代有贡献能力后代的指标•遗传负荷genetic load具有有害基因的特定群体的平均适合度比最适基因型组成的群体的适合度降低的比例•等显性co-dominant:一■对等位基因的两个成员对性状的控制都独立地起作用,从而决定其所控制的形状在杂合体中得到表现,这种现象称为等显性,也叫并显性或共显性或无显性基因•累加效应和主基因效应Majorgene:对于同一性状的表型来讲,几个非等位基因中的每一个都只有部分的影响,这样的几个基因称为累加基因或多基因在累加基因中每一个基因只有较小的一部分表型效应,所以又称为微效基因相对于微效基因来讲,由单个基因决定某一性状的基因称为主效基因回归现象Regression遗传度的概念和计算•遗传度在多基因疾病中,易患性高低受遗传因素和环境因素双重影响•其中,由遗传因素在决定多基因遗传病表现型中所起的作用大小称为遗传度或遗传力
(1),一般用百分率(%)表示当遗传度为100%时,表明疾病发生完全由遗传因素决定,与环境没有关系当遗传度为0时,表明疾•病发生完全由环境决定,与遗传因素没有关系h2=70%-80%遗传度高;h」30%-40%,遗传度低Falconer公式h2=b/k,b=(X-X)/ag rgb回归系数;Xg:一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差;Xr:患者一级亲属易患性平均值与阈值之间的标准差;K:亲属系数;为:患者平均易患性距离总人平均易患性之间的标准差X,a均可查Falconer表得出Holzinger公式H二(一卵双生一致率-二卵双生一致率)/(1-二卵双生一致率)适用范围•对个体不适用•只对特定环境下特定群体适合,不可用于比较群体之间的区别•多基因遗传病的遗传特点•
1、有家族聚集现象,患者亲属的发病率同他的亲缘级数成反比
2、多基因遗传病患者一级亲属发病率大致是群体发病率的开方Edwards公式q=^/qgr条件群体发病率
0.1-1%;遗传度为70-80%
3、一个家庭中患者越多,亲属复发风险也越高
4、多基因病患者的病情越重,亲属中再发风险率越高
5、多基因病的发病存在两性差异时,发病阈值较高的性别对子代的影响大
6、多基因遗传病在随机群体中的发病率通常为o.ri%,患者一级亲属发病率为rio%
07、近亲婚配子代发病风险要比随机婚配高
8、同卵双生子的患病一致率强高于异卵双生子的患病一致率补充多基因遗传病的研究进展•实验方法候选基因法、全基因组扫描genome・wide scan取样大家系、同胞对、隔离群体••分析方法复合分离分析、连锁分析、关联分析、全基因组关联分析GWAS已在研究的疾病哮喘、精神分裂症、高血压症、糖尿病、冠心病等•某种疾病群体发病率为
0.17%,现调查75名患者的亲属,他们的发病情况如下,请计算该病的遗传度1请问此症是单基因遗传病?还是多基因遗传病?理由是什么?2如果是多基因遗传病,请计算此症的遗传度患者亲属人数发病人数父母1505同胞2388子女375群体遗传■名词解释基因频率、杂合子频率、近婚系数、有害效应、杂合子优势■近婚系数inbreeding coefficient指有亲缘关系的配偶,从共同祖先得到同一基因,又将这基因传递给他们子女成为纯合子的概率■杂合子优势heterozygote advantage:在某些隐性遗传病中,在特定的条件下杂合子可能比正常纯合子个体更有利于生存和繁衍后代■基因频率gene frequency和基因型频率基因频率是某种基因在某个典中出现的比例基因型频率是某种特定基因型的个体占群体内全部个体的比例前者是某基因个体数占全部基因数的比例,后者是某基因型个体数占群体总数的比例■遗传漂变genetic drift:小群体或隔离的人群中,基因频率的随机波动称为遗传漂变■有害效应见下文■补充■数量性状quantitative character某种性状的变异在群体中呈现出连续的数量级差的改变,仅有数量上的差异,没有质量上的变异这种性质称为数量性状■多基因遗传polygenic inheritance受多对微效基因累加的控制,在环境作用下表现出的疾病成为多基因遗传病■融合基因fusiongene编码两条不同肽链的基因因同源染色体错配引起不等交换,造成两种非同源基因部分片段相互拼接,产生融合基因■复合杂合子compound heterozygote在两条同源染色体的相同基因座上有两个突变等位基因的杂合基因型细胞称为复合杂合子如I-H/I-S符合综合征■移码突变frame・shift mutation指基因密码子中缺失或插入一或两个碱基,使以后的碱基顺序依次位移,重新组合三联密码子而导致移码,产生异常的肽链如HbTakCastle-Hardy-Weinberg平衡在一个随机腿的大群体中,如果没有窕变、迂赞、自然选择等影响,一个位点上各种基因型的相对比例,其频率将代代保持不变,处于遗传平衡状态结论群体内一个位点上的基因型频率和基因频率将代代保持不变,处于遗传平衡状态纯和基因型频率为这个基因频率自乘,系数是1杂和基因型频率为两个基因频率相乘,系数是2Castle-Hardy-Weinberg平衡的应用-计基因频率和杂合子频率
1、直接法估计等显性基因频率MN血型系统
2、方根法估计常染色体显阴性基因频率尿黑酸尿症
3、方根法估计复等位基因频率AB0血型系统
4、方根法估计X连锁基因频率Xg血型系统二检验遗传假设记结论q2P4+4P3q+4P2Q2P2+4PQ+4,Q2尝味者与尝味者生出非尝味者的频率尝味者与非尝味者生出非尝味者的频率2Pq3_q二q_q2pV+4Pq3-P+2q1-Q+2Q-1+q■近婚系数(F)近婚系数有亲缘关系的配偶,他们从共同祖先得到同一基因又将这同一基因同时传递给他们的子女使之成为纯合子的概率q4152,n正+记T厅15q21+15q近亲婚配的有害效应q216g216q■影响Castle-Hardy-Weinberg平衡的因素
1、突变
2、选择
3、随机遗传漂变
4、迁移
5、遗传异质性等显性遗传时采用什么方法估计基因频率?一对基因有显隐性时如何估计基因频率和杂合子频率?Estimation ofgene frequencyand heterozygotefrequency:Counting method基因计数法for estimatingfrequencies ofcodominant alleles:such asMN bloodgroup.Phenotypes:M+N-;M+N+;M-N+Genotypes:MMM;MNMN;NNN p=2M+1MN/2n=
0.4628q=1-p=ABO bloodgroup locushave threealleles:Square rootmethod开平方根法foraccording toH-W law,we assumea p,眄由,iestimating frequencyof recessivesallelewhen thereis completedominance:r,thenPopulation incidenceof alcaptonuria尿黑酸p+q+r2=p2+2Pq+q2+2qr+r2+2pr尿症we haver=O,B=q2+2qr,O=r2therefore B+O=q2+2qr+r2=q+r2=1-p2x=1/1000000=q2Then wehave p=1-4尹O~so[a]q==1/1000Thus wehave q=1-p-r[A]p=1-q=1,Then,we canestimate lA,lBand igene frequency,e.g.fAal2DQ=2x1x1/1000=1/500q=
0.2115,p=
0.2324,r=
0.
55550.5372请用群体遗传学知识,解释为什么在XD遗传时女性患者多于男性患者?为什么XR遗传时男性患者多于女性患者?For arare X-linked dominantgene,p isNegligible,sop/(p2+2pq)=1/(2-p)«1/2For arare X-linked recessivegene,there occurmore affectedmales thanaffected females,q/q2=1/q■在某个群体中测得PTC非尝味者频率(常染色体不完全显性)为16%,试问1)PTC尝味者与非尝味者的基因频率分别是多少?2)在尝味者与尝味者婚配类型的合并资料中,你期望子代中尝味者与非尝味者各占多少?3)尝味者与非尝味者的合并资料中,子代中尝味者与非尝味者各占多少?(用上文公式)■试计算下列家系中A和B的亲缘系数(K)以及C的近婚系数(F)生化遗传病血红蛋白结构变异机制
1、单个碱基变换
(1)错义突变
(2)无义突变
(3)终止密码子突变
2、密码子缺失或插入
3、移码突变珠蛋白密码子中插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变
4、融合基因(联接基因):二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因■名词解释■镰形细胞病、地中海贫血、血友病、葡萄糖・6■磷酸脱氢酶缺乏症、家族性高胆固醇血症的遗传方式及致病机制■半乳糖血症、肝豆状核变性、性反转、遗传性非多发性肠癌、着色性干皮病、腓骨肌萎缩症1A型的遗传方式镰状细胞贫血ARSickle cellanemia发病机制伊谷一缴aapsps HbS/S正常CCT-GAG-GAG HbS:CCT-GTG-GAG临床特征严重溶血性贫血,脾肿大,血管阻塞危象,一过性剧痛(腹痛、关节痛)珠蛋白生成障碍性贫血综合征(AD)又名地中海贫血•血友病(XR)(Hemophilia AandB)血友病A•发病机理缺乏凝血因子VIII,即抗血友病球蛋白临床特征反复自发性或在轻微损伤后出血不止体表、体内任何部位均可出血,可以涉及皮肤、粘•膜、肌肉内或器官内,如关节腔出血可致关节积血血友病B•发病机理缺乏凝血因子IX,即血浆凝血活酶成分•临床特征同血友病AG6DP缺乏(XR)(X连锁不完全显性遗传)G6PD缺乏症(伯氨噬咻敏感、急性药物性溶血、蚕豆病)•发病机制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏临床特征溶血症状•家族性高胆固醇血症(AD)(Familial polyposis)•发病机制低密度脂蛋白(LDL)受体缺陷•临床特征纯合子患者1)冠心病几岁到十几岁发病2)黄瘤肌腱皮3)角膜弓(老人环)杂合子患者:1)冠心病男平均43岁,女平均53岁发病2)黄瘤皮肤黄瘤3)角膜弓(老人环)肝豆状核变性(AR)(Wilson disease)•发病机制WD基因突变,引起它编码的ATP酶构像改变或导致其功能区结构改变,使ATP酶功能减弱甚至消失临床特征•
(1)Kayser-Fleischer环
(2)肝脏损害(10岁以前发病)
(3)神经症状(10岁以后发病)半乳糖血症(AR)(galactosemia)发病机制经典型I型缺乏半乳糖■磷酸尿甘转移酶非经典型II型缺乏半乳糖激酶III型缺乏尿昔二磷酸半乳糖-4-表异构酶临床特征1)拒食呕吐,腹泻脱水,烦躁不安2)肝肿大,肝硬化,黄疸,腹水3)白内障4)智力障碍着色性干皮病由DNA修复基因缺陷所致的常染色体隐性遗传性病腓骨肌萎缩症1A型常染色体显性遗传病补充先天性代谢病inborn errorsof metabolism由于染包体基因发生突变造成酶缺失或异常,由原基因控制的某种酶的催化过程不能正常进行,代谢过程紊乱,从而造成一些物质的大圾蓄积,或和一些物质缺乏而影响胎儿正常的发育血红蛋白病hemoglobinopathy是由于血红蛋白分子结构异常,或珠蛋白肽链合成速率异常所引起的一组遗传性血液病血友病hemophilia是一组因遗传性凝血功能障碍而致的出血性疾病,是由血液中某些凝血因子严重缺乏引起的受体蛋白病receptor disease是受体的生物合成受阻或缺乏,对复杂的代谢过程产生干扰,从而导致的一类疾病孟买型Bombay phenotype某种人,缺乏H基因hh,红细胞不能形成H物质,所以无A、B抗原,表现为一种特殊的0型,称为孟买型苯丙酮尿症Phenylketonuria,PKUAR经典型缺乏苯丙氨酸羟化酶恶性型缺乏二氢蝶嚏还原酶临床特征1智力发育落后2大多数患儿有烦躁、易激怒、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常3肤色和发色浅淡4汗液和尿液中散发鼠臭味5骨骼发育落后,门齿稀疏6呕吐、腹泻眼与皮肤白化病ARAlbinism发病机制缺乏酪氨酸酶临床特征皮肤白皙;毛发色浅;虹膜及瞳孔呈淡红色羞明、斜视;易患皮肤癌粘多糖累积症Mucopolysaccharidosis,MPSAR
1、MPS-I型AR发病机制缺乏Q-L-艾多糖甘酸酶1)MPS-I-H型(Hurler综合征)临床特征
(1)特殊面容
(2)渐进性智力发育不全
(3)肝脾进行性肿大
(4)骨骼畸形,侏儒、驼背、爪状手
(5)角膜混浊
(6)其他症状,脐疝、心脏杂音2)MPS-I-S型(Scheie综合征)临床特征同MPS-I-H型,但症状较轻,可无明显的智力低下和侏儒3)MPSI-H/I-S^(Hurler/Scheie综合征)试比较a珠蛋白生成障碍性贫血(a•地中海贫血)和B珠蛋白生成障碍性贫血(即地中海贫血)之间的异同点珠蛋白生成障碍性贫血综合征(AD)
1、Hb Barts胎儿水肿综合征(一/一)发病机制丫4—具有很高的氧亲合力,在氧分压低的组织中,不易释放出氧,造成组织缺氧临床症状胎儿常于30-40周时流产、死胎或出后半小时内死亡,胎儿全身水肿,肝脾肿大,四肢短小,腹部因有腹水而隆起,呈重度贫血、黄疸
2、141311病(一/・)发病机制Hb H
(04)达4〜30%临床症状低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大
3、珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/或a-/a-)临床症状轻度小细胞性贫血0珠蛋白生成障碍性贫血综合征(AR)重型B珠蛋白生成障碍性贫血(Cooley贫血)(0地般地)临床特征半周岁时出现贫血,肝脾肿大;特殊面容:大头、题骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿
2、中间型0珠蛋白生成障碍性贫血临床特征轻度贫血,无明显临床症状约半数病例有轻度到中度的脾肿大。