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肺部感染诊治困境及策略内酰胺类抗生素的抗菌和耐药机制目前临床上常用于抗肺部感染的内酰胺类抗生素主要为青霉素类和头孢菌素两大1β类该类药物的有效抗菌活性必须具备如下的一些基本条件,即轻易穿透细菌的外β膜能反抗住病原菌所产生的内酰胺酶()的水解和灭活并能和细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白()结合和相互功能,从而发挥抑菌和杀菌的功能然;βbla;而,近代临床探究表明,病原菌对内酰胺类抗生素的耐药日益增多,该类抗生素pbps的抗感染疗效远不如以前其耐药机制主要有()病原菌产生,水解破坏β内酰胺类抗生素的核心结构内酰胺环,从而降低其抗菌活性近年来,非凡是超1blaβ广谱内酰胺酶()的不断出现,它不但能水解青霉素,而且还能破坏分解β狭、广谱的头孢菌素和单环内酰胺类抗生素,成为当前治疗肺部感染的一大障βesbls碍()病原菌的靶位发生改变,使抗生素无法和其结合并发挥其抗菌效β能()病原菌的细胞膜通透性降低或菌膜形成,使抗生素难以通过细菌的胞膜2pbps进入胞内()病原菌产生对抗生素的外运泵出机制,将进入细菌胞内的抗生素3主动泵出胞外()某些细菌缺乏自溶酶,即使被抗生素抑制,病原菌亦难以自4溶以上耐药机制中,以病原菌产生,非凡是最为重要,约占因5此,如何对付所引起的耐药,解决临床上难治性肺部感染新问题是当今探究的bla esbls80%热点所在bla分类简介根据近年来的文献报告,已达多种目前最佳的分类法是2bla分类(简称分类)和的分子分类两种现以分子分类结合bla190bush-jacoby-分类简单介绍如下类酶包括分类的类酶中的为革兰阳性medeiros bush ambler()菌产生的分解青霉素的青霉素酶为菌和流感嗜血杆菌产生的分解青霉bushabush22a素和头孢菌素的经典广谱酶为克雷白杆菌,大肠杆菌等产生的分解青霉素,g+;2b g+头孢菌素及单环内酰胺类抗生素的为大肠杆菌产生的分解青霉素的耐酶;2be抑制剂酶为铜绿假单胞菌和卡他莫拉菌产生的分解青霉素、羧苄青霉素的羧苄βesbls;2br青霉素酶为普通变形杆菌等产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶为阴沟肠杆;2c菌、粘质沙霉菌产生的分解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的碳青霉烯酶;2e;2f类酶包括分类的类酶,为嗜麦芽黄单胞菌、嗜水气单胞菌等产生的分解内酰胺类包含碳青霉烯类抗生素的金属酶类酶包括分类的类酶,b bush3为革兰阴性()菌产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶(酶)类酶包βc bush1括分类类中的,为菌产生的分解邻氯西林和青霉素等邻氯西林酶和g—ampc d青霉素酶分类的类酶为洋葱假单胞菌产生的青霉素酶,其分子分类不明bush22d g+显了解的分类对把握病原菌的耐药情况有一定帮助bush4目前病原菌的耐药概况bla鉴于上述耐药机制的存在,病原菌的产酶率和耐药率已不断升高据报告,我3国绿脓杆菌的产酶率已高达,大肠杆菌和克雷白杆菌的产酶率亦高达bla96·9%菌的耐药率为,而菌的耐药率亦达到近年来,国内外的探究资料表明,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌()、表皮葡萄球菌77·8%g—86%g+54%()对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌的不断出现,以及对万古霉素耐药的mrsa肠球菌的不断产生大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌的的产酶率持续上升阴沟、mrse产气、聚团等肠杆菌属产生的类酶不断出现铜绿假单胞菌、不动杆菌及嗜麦芽;esbls;黄单胞菌产生的类金属酶的不断增多,以及对青霉素耐药的肺炎链球菌的不断c;发现,提示内酰胺类抗生素的耐药已是全球性的新问题,我们正面临着一场b的严重挑战,为了迎接这场挑战和解决当前肺部感染的治疗难点,提出并采取有效βbla的策略和办法,已经到了刻不容缓的地步的基本概念主要由肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌所产生,由质粒介导为普4esbls通的内酰胺酶(、和等)基因突变而来由质粒介导的esbls可分为组()、型()非、型,如、βtem-1tem-2shv-1esbls等()头孢菌素酶()碳青霉烯酶产生菌药敏试验表明对三代头孢菌41tem shvesbl;2tem shvesbl toho-1kit-1素如头孢他啶()、头孢三嗪()、头孢噻肟()、头孢泊肟();3;4es-bls或氨曲南()不敏感,但如加入抑制剂克拉维酸()可使抑菌圈扩大caz ctrxctx cpdx()这些产生菌临床上应用一般的内酰胺类抗生素如青霉素、头孢azt blacva菌素或氨曲南治疗往往耐药,但对头霉烯和碳青霉烯抗生素如亚胺培南()或≥5mm esblsβ帕尼培南()可获疗效ipm产生病原菌出现的背景及危险因素papm前已述及,能水解青霉素药物的谓之类酶,这些产生典型类酶的及5esbls型的基因较易转移,大多由质粒介导,并在许多杆菌之间传播此外,肺bla aa tem炎杆菌也可在染色体上有很相似的产类酶的基因,因此亦为耐青霉素药物的shv g—代表菌种一般典型的类酶耐药性主要是针对青霉素作为底物进行水解,耐对头a shv孢菌素类抗生素很难水解,故临床上对这些类酶产生菌给予第、、代头孢a菌素治疗大多有效然而,近年来探究表明,本来难以水解的代头孢菌素长期a234使用后,类酶基因的碱基排列中,有数个碱基可发生变异,从而产生了某些酶的3质和量变化的变异株这些变异的类酶不仅对青霉素而且对广谱的代头孢菌a素均能水解,底物特异性扩大了的类酶变异株称为株目前许多医院里从a3肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌分离出产生菌的频度很高,这些产生菌的a esbls基因类型即为前述的及的典型类酶的变异酶,根据碱基排列的不同,esbls esbls可分为种之多据报告使用头孢他啶()治疗个月的患者,各种标本中tem shva分离及产菌株者高达应用治疗中性粒细胞减少性发热的病房中常67caz1发生产菌的暴发流行,且所用的剂量往往过大代头孢菌素治疗后病esbls53%caz原菌耐药的出现率较氨基糖苷类和碳青酶烯类抗生素明显增高,因此,有人认为esbls caz3代头孢菌素的长期大量应用是产生菌株的危险因素之一此外,经常或长期3住院,尤其是、养老院或慢性病护理院,中性粒细胞减少症患者,或有长期、esbls或预防使用抗生素历史者均应考虑作为和产生菌定殖或感染相关的危险因icu素esbls的检测的检测方法一般采用液体培养法和纸片法两种最近颁布的检出6esbls的标准,现列于下,仅供参考esbls ncclsesbls液体培养法的检出标准()头孢泊肟()、头孢他啶()、头孢噻肟()、氨曲南()、头孢三嗪()中任何一个显示esbls1cpdx caz()在有克拉维酸()()存在时,、的ctx aztctrx值,降低了管(倍)mic%26gt;1μg/ml;2cva4μg caz ctx mic纸片法的检测标准()的,的显示的抑菌圈直径38的、,的()加入后,esbls110μg cpdx30μg caz、的抑菌圈直径比不加的,中任一抑制圈直径增加以上≤22mm;30μg ctxazt≤27mm30μg ctrx≤25mm;210μgcva产生菌的防治策略cazctxcva cazctx5mm目前认为解决产酶菌耐药的方向主要有二一为寻找能反抗水解的抗生素,如7esbls年代中期开发的碳青酶烯类抗生素,包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南,以bla及近年来面市的代头孢菌素,如头孢吡肟和头孢匹罗因其具有快速穿透细菌80外膜,对某些相对稳定以及和青霉素结合蛋白()亲和力高等特征,故能4发挥其良好抗菌效能但代头孢菌素尚未能完全解决的新问题二为开发bla pbps特异性抑制剂,多年来探究表明,特异性抑制剂不失为行之有效的办法,4esbls以克拉维酸()、舒巴坦()及他唑巴坦()为代表的抑制剂已广泛bla bla应用于临床,还有一些颇具特色的新的酶抑制剂亦正在开发之中cva sbttbt bla对产生菌感染的治疗,近代许多学者进行了大量的探究他们采用法,可查出现有的各个的基因型号,并对这些产酶菌进行药物敏感试验结果发esbls pcr现产生的病原菌一般对哌拉西()、头孢替安()、头孢噻肟esbls()、头孢他啶()、头孢哌酮()、头孢唑肟()、头孢三嗪es-bls pipcctm()的均高达,对头孢吡肟()、氨曲南()也ctx cazcpz czx可高达,但对、和头孢美唑()的则ctrx mic%26gt;128μg/ml cfpmazt然而,无论是及型的或是及型的产64μg/ml pipc/cva cpz/sbt cmzmic生菌对亚胺培南()和帕尼培南()的由此可见,临床上治≤1μg/ml temshv esblstoho-1kit-1esbls疗产生病原菌的有效抗生素,可选用等头孢霉素类抗生素或和ipm papmmic≤0·25等碳青酶烯类抗生素esbls cmzipm产生菌株出现的预防,首先在于谨慎使用广谱头孢菌素,非凡是大量长期使papm用应尽量避免,以防类酶基因中碱基发生变异出现变异株对于已经感染或已定esbls植了产生菌的患者应及时予以隔离,以免交叉感染对医院中的高危病区如a病区,感染科、呼吸科及烧伤科等病区应定期进行细菌流行分布监测,及早发esbls现产生菌的分布情况,并及时给予相应的有效办法icuesbls。