窝沟封闭剂产品注册审查指导原则正式发布（附全文）

窝沟封闭剂产品注册审查指导原则正式发布（附全文）刚刚国家药监局器审中心正式发布了《窝沟封闭剂产品注册审查指导原则》，全文如下窝沟封闭剂产品注册审直指导原则本指导原则旨在帮助和指导申请人对窝沟封闭剂产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率本指导原则是对窝沟封闭剂产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则本指导原则是在现行法规W标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整标与检验方法本指导原则给出窝沟封闭剂需要考虑的产品基本技术性能指标，但并未给出定量要求，可依据YY0622制定，且性能指标不得低于强制性国家标准、行业标准产品化学成分可在产品技术要求附录予以明确窝沟封闭剂产品的主要性能指标包括一般性能、各组分的外观、固化的封闭剂、物理性能（I型封闭剂的工作时间、I型封闭剂的固化时间、n型封闭剂对环境光线的敏感性、n型封闭剂的固化时间、n封闭剂的固化深度、未固化膜的厚度）对于含氟类产品，若申请人声称组分中的氟在实现产品预期用途中发挥一定的作用，那么应将氟释放特性作为一项性能指标在产品技术要求中予以明确此外，若申请人声称产品具有X射线阻射性能，建议将该指标在产品技术要求附录中明确

2.2同一注册单元内注册检验用典型产品确定原则和实例同一注册单元内所检验的型号产品应当能够代表本注册单元内其他型号产品的安全性和有效性若一个型号不能覆盖，除选择典型性型号进行全性能检验外，还应选择其他型号进行差异性检验

3.产品的研究要求应至少提供针对以下方面开展的研究资料理化性能研究应根据产品技术特点提交有关性能的研究资料包括物理性能以及与质量控制相关的其他指标的要求，所采用标准及试验方法的理论基础或实施依据在进行性能研究时除对YY0622的相关指标进行研究外，还应对重金属限度、铅限度、与牙釉质的粘接强度进行研究，对于具有氟离子释放特性的窝沟封闭剂产品，还应提供氟含量确定的依据，并对氟释放（pg/mm3）特性进行研究，并提交相关研究资料对于采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，申请人应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学确认资料生物相容性研究窝沟封闭剂产品接触患者口腔粘膜和牙釉质，属于YY/T0268中表面持久接触的器械，生物相容性评价应遵循GB/T

16886.1《医疗器械生物学评价第1部分风险管理过程中的评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以考虑（但不限于）包括以下方面医疗器械生物学评价的策略和所含程序医疗器械所用材料选择的描述材料表征-医疗器械材料的定性与定量的说明或分析；-医疗器械材料与市售产品的等同性比较选择或放弃生物学试验的理由和论证已有数据和试验结果的汇总完成生物学评价所需的其他数据对于需要做生物学试验的，生物学试验项目可参照YY/T0268《牙科学用于口腔的医疗器械生物相容性临床前评价第1单元:评价与试验项目选择》产品有效期和包装研究有效期验证应提供产品说明书中声称的有效期的验证资料在有效期验证试验中，应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键指标若选择加速老化有效期验证试验应说明所用加速条件的合理性例如，在标准温度和升高温度情况下的降解机制应该是等效的即温度改变而Arrhenius曲线的斜率保持不变在不能证实等效性时即不同温度下可由不同机制引起产品失效，应提交额外的合理性说明在进行加速老化试验研究时应注意产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的贮存、运输环境条件下产品老化的机制相匹配加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T

0681.1《无菌医疗器械包装试验方法第1部分加速老化试验指南》除产品的货架寿命之外还应模拟实际使用过程，对于产品开启后的稳定性进行研究，研究内容应当至少包括产品技术要求中的性能要求包装验证在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633等），提交产品的包装验证报告包装材料的选择建议考虑以下因素包装材料的物理化学性能；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性其包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符，对于光固化型窝沟封闭剂产品，应当选择具有避光效果的包装材料其他资料对于列入《免于临床评价医疗器械目录》的窝沟封闭剂产品，申请人应当按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性

（四）临床评价资料对于使用了新材料、活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能等不属于《免于临床评价医疗器械目录》中所列豁免临床评价的窝沟封闭剂产品，应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床评价技术指导原则》等相关规定开展临床评价若通过临床试验路径进行临床评价，应当提交临床试验方案、临床试验机构伦理委员会同意开展临床试验的书面意见、临床试验报告、知情同意书样本，并附临床试验数据库（原始数据库、分析数据库、说明性文件和程序代码）

（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求所提交的文本和标签样稿应内容清晰、完整说明书中所描述的适用范围、禁忌证等应与产品的临床评价保持一致产品的性能指标、结构组成、货架有效期等应与综述资料和研究资料中所描述及验证的内容一致还应执行VV0622适用部分对于说明书和标签的要求同时要注意以下内容.说明书注意事项中应包含以下内容使用化学固化型产品窝沟封闭术后24小时内不要咬坚果等过硬的食物如核桃，也不要咬粘性较大的食物，如口香糖建议在窝沟封闭术后3-6个月做一次复查同时考虑到窝沟封闭的易脱落性，建议患儿每半年复检一次说明书中应增加相关预防措施，如果不慎和皮肤接触，应用肥皂和水清洗皮肤，如果与眼睛接触或长时间与口腔软组织接触，应使用大量水冲洗如发生过敏反应，应酌情就医必要时可移除本品对于含丙烯酸的产品应说明丙烯酸能穿透普通手套，如果封闭剂接触了手套，应摘掉手套，并用肥皂和清水洗手，并更换新的手套操作中应避免交叉感染，牙科输送头专人专用若包装内不配备输送头，应说明对需配合使用的输送头的要求，如输送头针体直径.储存条件中应说明外部能量固化型窝沟封闭剂易受环境光线的影响，应避光保存.使用方法中应详述窝沟封闭术的操作步骤及具体要求，应提示酸蚀时间、关注隔湿步骤、外部能量固化型应明确固化光照强度（mW/cm2）、波长（nm）及时间等

（六）质量管理体系文件.综述申请人应当承诺已按照相关法规要求建立相应的质量管理体系，随时接受质量管理体系核查.生产制造信息产品描述信息器械工作原理和总体生产工艺的简要说明一般生产信息提供生产器械或其部件的所有地址和联络信息如适用，应当提供外包生产、重要组件或原材料的生产、关键工艺过程等情况的所有重要供应商名称和地址.质量管理体系程序用于建立和维护质量管理体系的高层级质量管理体系程序，包括质量手册、质量方针、质量目标和文件及记录控制程序.管理职责程序用于通过阐述质量方针、策划、职责/权限/沟通和管理评审，对建立和维护质量管理体系形成管理保证文件的程序.资源管理程序用于为实施和维护质量管理体系所形成足够资源（包括人力资源、基础设施和工作环境）供应文件的程序.产品实现程序高层级的产品实现程序，如说明策划和客户相关过程的程序设计和开发程序用于形成从项目初始至设计转换的整个过程中关于产品设计的系统性和受控的开发过程文件的程序采购程序用于形成符合已制定的质量和/或产品技术参数的采购产品/服务文件的程序生产和服务控制程序用于形成受控条件下生产和服务活动文件的程序，这些程序阐述诸如产品的清洁和污染的控制、安装和服务活动、过程确认、标识和可追溯性等问题监视和测量装置控制程序用于形成质量管理体系运行过程中所使用的监视和测量设备已受控并持续符合既定要求文件的程序.质量管理体系的测量、分析和改进程序用于形成如何监视、测量、分析和改进以确保产品和质量管理体系的符合性，并保持质量管理体系有效性的文件的程序.其他质量体系程序信息不属于上述内容，但对此次申报较为重要的其他信息.质量管理体系核查文件根据上述质量管理体系程序申请人应当形成相关质量管理体系文件和记录应当提交下列资料在质量管理体系核查时进行检查申请人基本情况表申请人组织机构图生产企业总平面布置图、生产区域分布图生产过程有净化要求的应当提供有资质的检测机构出具的环境检测报告（附平面布局图）复印件产品生产工艺流程图，应当标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法主要生产设备和检验设备（包括进货检验、过程检验、出厂最终检验所需的相关设备；在净化条件下生产的，还应当提供环境监测设备）目录质量管理体系自查报告如适用应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明

三、参考文献口]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].⑷国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[5]国家药品监督管理局.中医器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医用康复器械通用名称命名指导原则等6项指导原则的通告2021年第48号[Z].⑹国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].[刀国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].⑻国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].

[9]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告2021年第71号[Z].

[10]国家药品监督管理局冽入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73

[11]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[12]GB/T191包装储运图示标志⑸.

[13]GB/T99372口腔词汇第2部分:口腔材料⑸.

[14]GB/T

16886.L医疗器械生物学评价第1部分风险管理过程中的评价与试验⑸.

[15]YY/T0268牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元评价与试验[S].

[16]YY/T

0127.9口腔医疗器械生物学评价第2单元试验方法细胞毒性试验琼月留广散法及滤膜扩散法[S].

[17]YY/T

0127.13口腔医疗器械生物学评价第13部分口腔黏膜刺激试验⑸.

[18]YY/T

0127.15口腔医疗器械生物学评价第15部分亚急性和亚慢性全身毒性试验经口途径[S].

[19]YY0622牙科树脂基窝沟封闭剂⑸.

[20]YY0623牙科材料可溶出氟的测定方法[S].[21JYY/T0823牙科氟化物防/材料[S].

[22]YY/T0316医疗器械风险管理对医疗器械的应用[s].

[23]YY/T0519牙科材料与牙齿结构粘接的测试[S].

[24]YY/T

0681.L无菌医疗器械包装试验方法第1部分加速老化试验指南⑸.

[25]GB/T

19633.L最终灭菌医疗器械包装第1部分材料、无菌屏障系统和包装系统的要求⑸.

[26]ISO6874Dentistry-Polymer-basedpitandfissuresealants[S].

一、适用范围本指导原则适用于能预防踽齿，封闭牙齿窝沟点隙，阻断细菌进入和提高牙齿釉质的耐酸蚀性的树脂基窝沟封闭剂产品，产品分类编码17-10-04不适用于口腔充填修复材料如水门汀类17-05-

01、复合树脂17-05-05类等III类医疗器械

二、注册审查要点-监管信息.产品名称要求产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》及有关规定可采用《医疗器械分类目录》或行业标准中的名称，如光固化窝沟封闭剂、窝沟封闭剂、牙科树脂基窝沟封闭剂”等名称.产品的分类编码和管理类别参照《医疗器械分类目录》窝沟封闭剂产品分类编码为17T0-04按照第二类医疗器械进行管理.注册单元划分的原则和实例应依据《医疗器械注册单元划分指导原则》划分注册单元划分时应遵循以下基本原则固化方式不同的产品应划分为不同的注册单元如化学固化型与光固化型产品应划分为不同的注册单元主要组成成分不同的产品应划分为不同的注册单元但对于主要组成成分相同，仅着色剂不同的各型号产品可划分到同一注册单元，着色剂应符合相关规定.产品列表以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件，以及每个型号规格的标识（如型号或部件的编号，器械唯一标识等）和描述说明（如装量等）.主文档授权信如适用，注册申请人应当对主文档引用的情况进行说明注册申请人应当提交由主文档所有者或其备案代理机构出具的授权申请人引用主文档信息的授权信授权信中应当包括引用主文档的申请人信息、产品名称、已备案的主文档编号、授权引用的主文档页码/章节信息等内容

（二）综述资料.产品结构组成产品分类按照固化方式不同，可分为两种形式化学固化型（I型）、外部能量固化型（n型）外部能量固化型又分为紫外光固化型、可见光固化型产品的主要组成成分树脂基窝沟封闭剂一般由合成有机高分子树脂基质、稀释剂（单体）、引发剂、着色剂、无机填料组分部分产品也会添加x射线阻射剂、氟盐或有机氟表1常见产品组成及材料种类注以上是常见的材料，有些企业的产品选用的原材料可能不同于上面的材料说明原材料的选择依据及来源明确产品所需全部材料的化学名称、CAS号、化学结构式/分子式、分子量及其分布（如适用）、使用量/组成比例、来源和纯度（如适用）、符合的标准和申请人的验收标准及相关的安全性评价报告，建议以列表的形式提供.产品工作原理/作用机理产品固化机理化学固化型树脂基质和催化剂混合后，在催化剂作用下发生化学反应，固化完成外部能量固化型光引发剂在特定波长和强度的光线照射下，产生自由基，引发单体聚合，交联形成聚合物产品工作原理将窝沟封闭材料涂布在牙冠的咬合面和颊舌面之间的窝沟间隙，渗入到窝沟后，逐渐固化变硬建立一层屏障，保护牙釉质不受细菌及其代谢产物、食物残渣的侵蚀另外，由于形成了局部密闭环境，促使残存的细菌凋亡，进而有效防止出现窝沟踽以及继发踽组成成分中包含氟的窝沟封闭剂产品除了能建立一层保护屏障外还能利用氟与牙齿结构中羟基磷灰石结合的特性，提高牙釉质的硬度和抗酸能力，减少菌斑的形成并减少踽齿的发病率适用范围旗期用途用于封闭牙齿窝沟点隙，预防牙齿窝沟点隙处踽齿的形成说明预期与其组合使用的器械，如牙科输送头、光固化型窝沟封闭剂应明确对光固化灯的波长及强度要求预期使用环境明确该产品预期使用的地点如医疗机构，说明可能会影响其安全性和有效性的环境条件，如光固化型窝沟封闭剂对环境中光线的特殊要求适用人群适用于拥有完好和初期踽坏牙齿的幼儿、儿童，明显的禹齿应选用其他适用的方式治疗应根据患儿年龄来选择做窝沟封闭的牙齿位置，一般做窝沟封闭的最佳时间为乳磨牙3~4岁，第一恒磨牙7~9岁，第二恒磨牙11〜13岁，双尖牙9~13岁，另外对口腔卫生不良的儿童，虽然年龄较大或萌出时间较久，可考虑放宽窝沟封闭年龄禁忌证应包括该产品不适用的疾病、情况及特定的人群等，如对产品成分过敏者禁用

4.产品的不良事件历史记录在国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心未查询到窝沟封闭剂产品的不良事件报道在美国FDA-MAUDE数据库查询到该产品在临床使用时曾出现粘接不牢固以及过敏反应导致患者牙龈肿胀申请人应跟踪整理产品的不良事件、召回、警戒等相关信息，并将其作为风险管理的输入资料，进行风险评估和控制

（三）非临床资料申请人应参照YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，识别与产品有关的危险（源）并分析和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性风险管理资料应包含风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果、剩余风险可接受性评价、与产品受益相比的产品风险可接受性综合评价等文件风险分析过程要考虑合理的可预见的情况，它们包括正常使用条件下；非正常使用条件下危险（源）的识别应包括对于患者的危险（源）；对于操作者的危险（源）；对于环境的危险（源）13风险形成的初始原因应包括人为因素包括不合理的操作；产品结构的因素；原材料因素；患者依从因素；环境条件；综合因素风险判定及分析考虑的问题包括产品原材料生物学危险（源）；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；留置使用可能存在的危险（源）等根据YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对窝沟封闭剂已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危险（源），企业还应根据自身产品特点确定其他危险（源）针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度，或经风险分析，受益大于风险表2产品主要危险（源）以上是该类产品可能存在的风险，申请人还应根据产品特点及生产过程识别产品风险点，并对风险点进行识别及管理

2.产品技术要求产品技术要求应包括的主要性能指标产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全、有效的技术指组成材料种类用途树脂基质双酚A-甲基丙烯酸缩水甘油酯（Bis-GMA）、二版烷二甲基丙烯酸酯（UDMA）增加硬度、提高抗压强度稀释剂甲基丙烯酸甲酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯（TEGDMA）降低体系粘度，利于无机填料混匀引发剂自凝型过氧化苯甲酰、芳香胺引发反应体系紫外光固化型安息香酸可见光固化型樟脑醍着色剂二氧化钛（TiO2）、靛蓝便于观察无机填料二氧化硅、三氧化铝、玻璃粉、羟基磷灰石提高材料的压缩强度、硬度和耐磨性，减少固化收缩X射线阻射剂硫酸钢，氧化错X射线下显影，便于观察氟氟盐氟化钠、氟化镜、单氟磷酸钠释放氟有机氟四丁基四氟硼酸筱危险（源）的分类危险（源）的形成因素可能的后果生物学危险（源）生产环境控制不好包装破损使用时操作不规范微生物污染引起感染原材*斗控制不严生产工艺控制不严后处理未达到要求不正确的配方（化学成分）未按照工艺要求配料添加剂或助剂使用比例不正确造成毒性危害产品失效使用不当、标识不清引起感染、交叉感染环境危险（源）储运条件（如温度、湿度）不符合要求产品效期缩短、产品使用性能无法保证储运、使用过程中发生意外的破坏产品使用性能无法得到保证使用后的产品没有按照要求集中销毁造成环境污染或者细菌的交叉感染与医疗器械使用有关的危险（源）标记不清晰、错误、没有按照要求进行标记错误使用储存错误产品辨别错误包装破损无法识别操作要点不突出不适当的操作说明，如1和医疗器械一起使用的附件规范不适当2预先检直规范不适当3操作说明书过于复杂4对操作人员警示不足如操作方法、注意事项、储存方法、警示事项等表述不清无法保证使用安全性导致操作失误规格型号选用错误导致无法达到满意的效果功能性失效、维修和老化引起的危险源没有标识产品有效期使用超出有效期的产品，造成因材料老化而导致产品性能不符合要求没有进行包装确认出现感染以及粘膜损伤等现象。