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子宫颈上皮内病变诊治原则概述子宫颈上皮内病变CIN是与子宫颈浸润癌密切相关的一组子宫颈病变,常发生于25〜35岁妇女大部分低级别CIN可自然消退,但高级别CIN具有癌变潜能,可能发展为浸润癌,被视为癌前病变CIN反映了子宫颈癌发生发展的连续过程通过筛查发现CIN及时治疗高级别病变,是预防子宫颈癌行之有效的措施发病相关因素a20多年以来的研究表明,HPV感染是CIN发生、发展中最重要的危险因素流行病学调查发现,CIN与性生活紊乱、吸烟密切相关其他的危险因素包括性生活过早V16岁、性传播疾病、经济状况低下和免疫抑制等.HPV感染90%以上CIN有HPV感染早期HPV感染时,病变的宫颈上皮变成典型的挖空细胞在这些细胞中可见大量的HPV-DNA和病毒壳抗原HPV不适应在未成熟的细胞中生长,随着CIN病变严重,HPV复制减少,病毒壳抗原消失但具有转录活性的HPV-DNA片段可整合到宿主DNA中,产生E
6、E7癌蛋白癌蛋白可与宿主细胞的细胞周期调解蛋白P
53、RB等相结合,导致细@CIN的治疗一般可推迟到产后
⑤对LSIL与ASC-US的阴道镜与细胞学检查推迟到产后6周进行
⑥仅对疑为高级别病变或浸润癌患者行阴道镜检查与宫颈活检
⑦妊娠期行宫颈细胞学检查是安全的妊娠合并子宫颈上皮内病变妊娠期间,增高的雌激素使柱状上皮外移至子宫颈阴道部,转化区的基底细胞出现不典型增生改变;妊娠期免疫功能可能低下,易患HPV感染诊断时应注意妊娠时转化区的基底细胞可有核增大、深染等表现,细胞学检查易误诊但产后6周可恢复正常大部分妊娠期患者为CINI仅约14%为CINII或CINIIIo一般认为妊娠期CIN仅做观察,产后复查后再处理治疗后随访
(一)阴道流液量和性状治疗2周内阴道流液较多,此时患者有乏力、腰酸、下腹隐痛等症状,尤其是乏力症状与流液量有关,因为物理或锥切治疗后局部组织被破坏,细胞内钾离子大量丢失,体内钾离子也有下降,所以除休息外,需补充营养,也可适量补钾,以缓解症状
(二)术后感染当物理治疗或锥切后有坏死组织出血,分泌物增多,在阴道、宫颈生态环境和免疫功能低下情况下易引起感染,所以治疗后应注意血象变化、发热情况和患者自觉症状或阴道分泌物性状
(三)阴道流血阴道流血可出现在治疗后近期、中期或远期近期是指治疗后1〜3天,常有较多出血,色鲜红,有时如月经样甚至多于月经量,常见于子宫颈局部小血管出血,须再次电凝止血;若出血轻微、量少,则可使用止血药,或用明胶海绵、止血纱布等局部填塞止血中期出血常发生在治疗后2〜3开放出血此种出血可有痂皮样物及血液混合物排出或为较多量新鲜出血,患者应急诊就医除全身用药外,局部可喷止血、消炎药粉,或用明胶海绵、止血纱布填塞压迫止血,出血严重者须行阴道内子宫动脉下行支的子宫颈支血管缝扎,仍无效者视具体情况做骼内动脉结扎术甚至子宫切除术远期出血常发生在1个月以上,常是物理治疗或锥切术后创面未完全愈合,炎症创面出血,此类患者常须再次行物理治疗所以,治疗后应嘱患者注意局部清洁和个人卫生,术后禁性生活及盆浴3个月,有分泌物明显增多或阴道出血时应及时来院诊治,并应于治疗后每次月经来潮后3〜7天内定期到医院随诊,连续至少2次,观察愈合情况
(四)子宫颈子宫内膜异位症子宫颈物理治疗或锥切术后,均有可能发生子宫颈子宫内膜异位症,所以治疗后除上述随诊及观察内容外,还须注意月经变化若治疗后出现经前及经后阴道内少量陈旧性咖啡色阴道流血,子宫颈局部检查发现愈合的创面上有红点、红线或红斑,可单独存在或连续在一起,则为典型子宫颈子宫内膜异位症的体征,也可有月经量增多、痛经、下腹坠胀等症状为防止子宫颈子宫内膜异位症的发生,必须严格掌握治疗指征细胞学检查排除癌症或癌前病变,阴道分泌物清洁度在I〜II度,治疗前无性生活,体温正常,盆腔无炎症应根据患者月经周期和月经持续时间长短,控制在月经净后3〜7天(月经持续时间长者以3〜5天为好)进行宫颈物理治疗或锥切术,即月经周期的前半期为宜,防止因治疗后不久即月经来潮,而此时子宫颈创面未愈合,经血中的活化子宫内膜细胞在子宫颈种植也有治疗后通过使用激素推迟月经来潮来防止此病发生对子宫颈子宫内膜异位症患者局部可用活检钳或小刀切除病灶,对部分患者需做子宫颈锥切或再次电熨治疗
(五)创面未愈合的随诊检查若子宫颈局部未愈合,且局部有增生趋势,应疑有子宫颈其他病变的可能,应做阴道镜检查和其他病原体检测,必要时做宫颈活检,以明确诊断,尤须排除子宫颈癌
(六)锥切术后切缘问题锥切可分为冷刀、电刀、LEEP术等现临床上常采用电刀及LEEP治疗这两种锥切法具有操作简单、能保留完整组织用于病检、手术时间短、疼痛少、出血少等优点,但由于热能量对组织边缘有热损伤,会影响病理评估的正确性故切缘阴性也不能保证日后无问题,仍应定期随诊
(七)子宫颈口闭锁某些宫颈治疗后,子宫颈纤维结缔组织收缩形成瘢痕扁平细胞生长,可能引起子宫颈外口缩小而闭锁,有碍经血外流,从而引起腹痛等症状,须重复扩张子宫颈口才能解决(A)子宫颈功能不全宫颈物理治疗或锥切术后可能会影响宫颈内口功能,导致宫颈内口松弛,即子宫颈闭锁不全,日后可引起早产或反复晚期流产所以宫颈治疗后若出现早产或晚期流产,应考虑子宫颈功能问题,可通过以下方法确诊Hegar试验,8号子宫颈扩张器无阻力通过颈管;子宫颈放入气囊导尿管人宫腔后,囊中注入1mL液体,用V600g重量牵引可拉出子宫输卵管碘油造影,显示子宫颈角度消失,子宫峡部异常;B超测量子宫颈内外的长度、子宫颈管的扩张度、子宫颈呈漏斗状等.宫颈病变筛查及早诊早治方案建议当前,在世界范围内,子宫颈癌主要危害那些无法得到或不能充分接受筛查的妇女如果按照世界卫生组织(WHO)为各国癌症控制所确立的原则运作,至少可以使发病率和死亡率降低60%如今,虽然大多数发达国家已经制订了筛查计划,但许多发展中国家因财力缺乏难以执行拟订的计划,致使85%的子宫颈癌患者死亡尽管目前许多国家已经研制并临床试用HPV疫苗,但要普及接种尚需多年努力因此,当前的目标一方面要加强对妇女防癌和保健的宣传教育,使她们了解此病的危险因素和早期信号,防患于未然;另一方面要尽量获取各种筛查方法的实践经验资料,以便分析比较制定出敏感度和特异度均较高、成本-效益较合理并适合我国国情的筛查方案
(一)筛查对象21岁以上有性生活史或具有性生活3年以上的任何妇女均为筛查对象(因为21岁以下的子宫颈癌患者极为罕见,而且从HPV感染到CIN至少需要3〜5年)高危妇女人群定义为有多个性伴侣、性生活过早、人免疫缺陷病毒(HIV)/HPV感染、机体免疫功能低下、卫生条件差/性保健知识缺乏的妇女某些情况不需要进行子宫颈癌筛查,如因良性疾病摘除子宫的妇女
(二)筛查起始和终止年龄尽管21岁左右的年轻妇女也有可能发生子宫颈癌,但最常见的还是40岁以上的妇女通常从发生瘤样病变到发展成浸润癌,大约需要10年,30岁左右是癌前病变高峰期因此,一般人群,在我国经济发达的大中城市,筛查起始年龄可考虑为25〜30岁;在经济欠发达地区,筛查起始年龄应放在35〜40岁;对于高危妇女人群,筛查起始年龄应适当提前对于绝经后妇女,宫颈逐渐萎缩等生理改变使得观察宫颈病变和刮取子宫颈细胞越来越困难特别是那些定期参加宫颈癌筛查而结果均为正常的妇女,65岁后患宫颈癌的可能性极低,故一般不主张对65岁以上妇女进行常规的宫颈癌筛查
(三)筛查间隔每年进行一次细胞学筛查,连续2次均为正常者,可适当延长筛查间隔时间至3年查一次若连续2次HPV和细胞学筛查均为正常者,可延长筛查间隔时间至5〜8年由于癌前病变发展为子宫颈癌进程较慢,每3年进行一次筛查几乎与每年一次筛查具有同等效应,甚至每10年筛查一次或者一生中仅筛查一次也可大大降低子宫颈癌的发病率和死亡率因此,筛查方案的重点应针对那些高危妇女人群,而不是加大筛查的频率高危妇女人群筛查间隔时间应较短,最好每年筛查一次
(四)筛查方案单一的传统巴氏涂片既不能成功地解决子宫颈癌对广大贫穷落后地区妇女的危害,也无法满足经济发达地区妇女预防患子宫颈癌的需求,因此,探索适宜于不同资源条件和人群风险度的多种筛查方案势在必行近年来,许多研究都已经表明,将HPV检测纳入子宫颈癌的筛查方案可以降低其假阴性率2003年美国食品和药品监督管理局(FDA)批准在30岁以上妇女中使用细胞学检查和HPV检测(杂交捕获试验)相结合的初筛办法两者联合使用,敏感度增大至98%以上,几乎没有漏诊病例,特异度也可达80%以上对于HPV阴性同时细胞学检查正常或ASC-US的对象,发病风险很低,随访间隔可以延至3〜5年;对于HPV阳性但细胞学检查正常的对象,每年追踪随访1次;对于HPV阳性同时细胞学检查异常,包括ASC-US以及HPV阴性但细胞学检查在ASC-H病变以上的对象,应进行阴道镜检查并取多点活检继以病理检查该方案所选筛查技术先进,漏诊率较低,但成本相对较高,适宜于我国经济发达地区妇女的筛查
(五)随访对象对于细胞学检查低度病变以上(NLSIL)组织学检查发现的CINI以上患者、“特殊职业”妇女人群或年龄在30岁以上的高危HPV感染者,应每年定期随访检查
(六)注意事项注意事项包括
①对月经正常的妇女,月经来潮后10〜18天为最佳检查时间;
②检查前48小时内不要做阴道冲洗不要用避孕药膏等阴道内用药物;
③检查前48小时不要行性生活胞周期控制失常,发生恶性转化HPV感染多不能持久,常自然被抑制或消失许多HPV感染妇女并无临床症状临床上可见许多CIN(轻度宫颈鳞状上皮内瘤变)自然消退当HPV感染持久存在时,在一些其他因素(如吸烟、使用避孕药、性传播疾病等)作用下,可诱发CIN目前已知HPV-
6、
11、
42、
43、44属低危型,一般不诱发癌变;而HPV-
16、
18、
31、
33、
35、
39、
45、
51、
52、
56、58属高危型,高危型HPV亚型产生两种癌蛋白——E6和E7蛋白CINI主要与HPV-
6、
11、
31、35有关,常为多亚型HPV的混合感染,病变由多克隆细胞增生而成,病灶常局限在宫颈阴道部若为高危型HPV感染,则病变由单克隆细胞增生所致CINII和CINm主要与HPV-
16、
18、33及58有关常为单一亚型HPV感染,病变由单克隆细胞增生而成,可扩展至宫颈管内
2.宫颈组织学的特殊性宫颈上皮是由宫颈阴道部鳞状上皮和宫颈管柱状上皮组成的宫颈组织学的特殊性是宫颈上皮内瘤样病变的病理学基础
(1)宫颈阴道部鳞状上皮由深至浅可分为三个带,即基底带、中间带及浅表带基底带由基底细胞和旁基底细胞组成基底细胞和旁基底细胞含有表皮生长因子受体、雌激素受体及孕激素受体基底细胞为储备细胞,无明显细胞增殖表现,在某些因素刺激下可以增生成不典型鳞状细胞或分化为成熟鳞状细胞,但不向柱状细胞分化旁基底细胞为增生活跃的细胞,偶见核分裂象中间带与浅表带为完全不增生的分化细胞,细胞渐趋死亡
(2)宫颈管柱状上皮柱状上皮为分化良好细胞,而柱状上皮下细胞为储备细胞,具有分化或增生能力,通常在病理切片中见不到对柱状上皮下储备细胞的起源有两种不同的看法
①直接来源于柱状细胞;
②来源于宫颈鳞状上皮的基底细胞
(3)移行带及其形成宫颈鳞状上皮与柱状上皮交接部称为鳞-柱状交接部或鳞一柱交界根据其形态发生学变化,鳞一柱状交接部又分为原始鳞一柱状交接部和生理鳞一柱状交接部胎儿期,来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向上生长,至宫颈外口与宫颈管柱状上皮相邻,形成原始鳞一柱状交接部青春期后,在雌激素作用下,宫颈发育增大,宫颈管黏膜组织外翻(假性糜烂),即宫颈管柱状上皮及其下的间质成分到达宫颈阴道部,导致原始鳞-柱状交接部外移在阴道酸性环境或致病菌的作用下,宫颈阴道部外翻的柱状上皮被鳞状上皮替代,形成新的鳞一柱状交接部,称为生理鳞一柱状交接部原始鳞一柱状交接部和生理鳞一柱状交接部之间的区域称为移行带在移行带形成过程中,新生的鳞状上皮覆盖宫颈腺管口或伸入腺管将腺管口堵塞,腺管周围的结缔组织增生或形成瘢痕压迫腺管,使腺管变窄或堵塞,腺体分泌物潴留于腺管内形成囊肿,称为宫颈腺囊肿宫颈腺囊肿可作为辨认转化区的一个标志绝经后雌激素水平下降,宫颈萎缩,原始鳞-柱状交接部退回至宫颈内在移行带形成过程中,其表面被覆的柱状上皮逐渐被鳞状上皮替代替代的机制有以下两种方式
①鳞状上皮化生当鳞-柱状交接部位于宫颈阴道部时暴露于阴道的柱状上皮受阴道酸性影响,柱状上皮下未分化储备细胞开始增生,并逐渐转化为鳞状上皮,继之柱状上皮脱落,而被复层鳞状上皮替代,此过程称为鳞状上皮化生化生的鳞状上皮偶可分化为成熟的角化细胞,但一般均为大小形态一致、形圆而核大的未成熟鳞状细胞,无明显表层、中层、底层之分,也无核深染、异型或异常分裂象化生的鳞状上皮既不同于宫颈阴道部的正常鳞状上皮,镜检时能见到两者间的分界线,又不同于不典型增生,因而不应混淆宫颈管腺上皮也可鳞化而形成鳞化腺体
②鳞状上皮化宫颈阴道部鳞状上皮直接长人柱状上皮与其基底膜之间,直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代称为鳞状上皮化多见于宫颈糜烂愈合过程中愈合后的上皮与宫颈阴道部的鳞状上皮无区别移行带成熟的化生鳞状上皮对致癌物的刺激相对不敏感但未成熟的化生鳞状上皮代谢活跃,在一些物质(如HPV、精子及精液组蛋白等)的刺激下,可发生细胞分化不良,排列紊乱,细胞核异常,有丝分裂增加,形成宫颈上皮内瘤样变病理学诊断和分级CIN分为3型,反映了CIN发生的连续病理过程CINI级即轻度异型病变细胞占据上皮下1/3层,细胞核增大,核质比例略增大,核染色稍加深,核分裂象少,细胞极性正常CINII级即中度异型病变细胞占据上皮下1/3—2/3层,细胞核明显增大,核质比例增大,核深染,核分裂象较多,细胞数量明显增多,细胞极性尚存CINIII级包括重度异型和原位癌病变细胞占据上皮下2/3层以上或全部上皮层,细胞核异常增大,核质比例显著增大,核形不规则,染色较深,核分裂象多,细胞拥挤排列紊乱,无极性临床表现CIN临床无特殊症状偶有阴道排液增多,伴或不伴臭味也可在性生活或妇科检查后发生接触性出血检查子宫颈可光滑,或仅见局部红斑、白色上皮,或子宫颈糜烂样表现,未见明显病灶诊断.子宫颈细胞学检查子宫颈细胞学检查是CIN及早期子宫颈癌筛查的基本方法,也是诊断的必需步骤相对于高危HPV监测,细胞学检查特异性高,但敏感性较低可选用巴氏涂片法或液基细胞涂片法筛查应在性生活开始3年后开始,或21岁以后开始,并定期复查.高危型HPVDNA检测HPVDNA检测相对于细胞学检查,其敏感性较高,特异性较低可与细胞学检查联合应用于子宫颈癌筛查也可用于细胞学检查异常的分流,当细胞学检查提示为意义不明的不典型鳞状细胞(ASC-US)时进行高危型HPVDNA检测,对阳性者行阴道镜检查,对阴性者12个月后再行细胞学检查也可作为子宫颈癌初筛的办法但由于年轻妇女的HPV感染率较高,且大多为一过性感染,推荐用于30岁以后的女性,在子宫颈癌高发或开展细胞学检查有困难的地区也可在25岁以后开始使用,对阴性者常规随访,对阳性者再行细胞学等检查进行分流.阴道镜检查对细胞学检查提示为ASC-US且高危HPVDNA检测呈阳性或低度鳞状上皮内病变(LSIL)及以上者,应做阴道镜检查.子宫颈活组织检查子宫颈活组织检查是确诊子宫颈鳞状上皮内瘤变的最可靠方法对任何肉眼可见病灶均应做单点或多点活检若无明显病变,可选择在子宫颈转化区
3、
6、
9、12点处做活检或在碘试验不染色区或涂抹醋酸后的醋酸白上皮区取材,或在阴道镜下取材以提高确诊率若需要了解子宫颈管的病变情况,应行子宫颈管内膜刮取术(ECOo治疗CINI的处理
(1)大多数情况下,其细胞学检查提示LSIL可观察随访,或行物理治疗
(2)如细胞学为高度鳞状上皮内病变(HSIL)或更严重病变,则须行诊断性宫颈锥切术,并定期随访宫颈细胞学与HPVDNA检测CINII的处理阴道镜检查满意的CINII可行宫颈锥切术或物理治疗,但之前必须行ECC术后定期(间隔3〜6个月)随访做宫颈细胞学检查CINIII(包括原位癌)的处理对CINin应予宫颈锥切术,术后定期间隔3〜6个月随访做宫颈细胞学与HPVDNA检测,如有异常发现,予阴道镜检查连续3次正常以后,可选择每年做1〜2次细胞学检查与HPVDNA检测特定情况下可行全子宫切除术,如1无生育要求的中老年CINIII患者2无生育要求的CINIH同时合并子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫脱垂等良性病变患者3已完成生育的CINIII、锥切切缘阳性患者4宫颈原位腺癌患者CINII或CINIII切缘阳性的处理1可于第6个月重复做细胞学检查,可加ECC2疑有浸润病变时应行再次切除术3宫颈锥切术排除了子宫颈浸润癌,经充分告知病情后可行全子宫切除特殊情况的处理1对于不满意的细胞学检查,如“细胞数太少”,须6周内复查对于有宫颈炎症者,应予以相应治疗后复查2单纯HPV+如宫颈细胞学检查无异常,可于第12个月复查宫颈细胞学检查与HPVDNA检测如持续HPV+而细胞学检查结果为阴性,则应予以阴道镜检查3ASC-US的处理:应行HPVDNA检测,若为HPV阳性,则行阴道镜检查;若为HPV阴性,则6〜12个月后予以细胞学检查4意义不明确的鳞状上皮内高度病变ASC-H.LSIL与HSIL的处理应予阴道镜检查与宫颈活检5非典型腺细胞AGO的处理:应予HPVDNA检测、阴道镜检查、ECC必要时予以子宫内膜活检对于35岁以上,或者有子宫内膜癌高危因素或有异常子宫出血者,应予阴超检测子宫内膜厚度,必要时予以分段诊刮6原位腺癌AIS的处理须先行宫颈锥切术,如果排除了浸润性腺癌,患者又无生育要求,就可对其行全子宫切除术对于切缘阴性而要求保留生育功能者,经充分告知病情后,可予以每6个月复查细胞学,必要时行ECC直至完成生育后行全子宫切除术7妊娠妇女宫颈病变的筛查与处理
①阴道镜与细胞学检查,每期间隔6个月,最长24个月如果两次检查都正常,就按常规检查如果阴道镜检查提示病变加重或者细胞学检查提示HSIL或经阴道镜检查提示的高度病变持续一年,应再次活检,若仍为CINII、CINIII者,应予治疗
②行阴道镜检查,须由有经验的医生进行
③妊娠期不做ECC。