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2345678910111213141516171819202122232425262728附件1:5200药品包装用橡胶密封件通则公示稿5200药品包装用橡胶密封件通则1范围本通则规定了药品包装用橡胶密封件(以下称橡胶密封件)生产和使用及质量控制的基本要求本通则适用于药品包装系统组成部分的橡胶密封件2规范性引用文件下列文件中的内容通过橡胶密封件相关通则文中的规范性引用而构成必不可少的条款,其最新版本(包括所有增补版、勘误表等形式)适用于相关通则通则5201注射剂包装用橡胶密封件通则(己公示)通则5202口服制剂包装用橡胶密封件通则(己公示)通则5301注射液用塑料容器及组件(起草中)通则5510预灌封注射器通则(已公示)通则5540笔式注射器通则(起草中)通则1142热原检查法(《中国药典》已收我)通则4002包装材料红外光谱测定法(《中国药典》已收载)通则4012药包材密度测定法(《中国药典》已收载;)通则4015注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法(《中国药典》已收载)通则4016注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法(《中国药典》已收载)通则4204药包材溶出物测定法(已上网征求意见)通则4206药包材不溶性微粒测定法(已公示)通则4214药包材金属元素、金属离子测定法(已上网征求意见)通则4219橡胶密封件挥发性硫化物检查法(已公示)通则4220橡胶密封件灰分测定法(己公示)通则4221橡胶密封件水分测定法(己公示)通则4222橡胶密封件表面硅油量测定法(己公示)通则4223硅橡胶密封件特定残留物测定法(己公示)指导原则9251细菌内毒素检查法应用指导原则(药包材修订内容见起草说明)指导原则9651药包材生物学评价与试验选择指导原则(已公示)293031323334353637383940414243444546474849505152535455565758指导原则9652药包材检验规则指导原则(已上网征求意见)指导原则9653药包材微生物检测指导原则(起草中)3术语与定义下列术语和定义适用于橡胶密封件相关通则橡胶Rubber是指具有可逆形变的弹性高分子聚合物材料,在外力作用下能产生较大形变除去外力后能快速恢复原状,经交联(如硫化)后,可溶胀但不溶于热的有机溶剂橡胶分为天然橡胶与合成橡胶,天然橡胶是从橡胶树等植物中提取胶质后加工制成,合成橡胶由各种单体经聚合反应制得橡胶密封件RubberClosure是指以一种或多种橡胶作为主体材料,使用填充剂及硫化剂等必要添加剂,经交联(如硫化)制成弹性体基体,以不同结构和形制,与其他包装密封系统组件配合使用,从而起到密封作用的包装组件4分类橡胶密封件可从用途、基体材料、整体结构、使用前处理等方面进行分类按用途分类可分为注射剂包装用橡胶密封件、吸入制剂包装用橡胶密封件、口服制剂包装用橡胶密封件,以及其他制剂包装用橡胶密封件等按基体材料分类可分为(卤化)丁基橡胶密封件、聚异戊二烯橡胶密封件、硅橡胶密封件、乙丙橡胶密封件、其他合成橡胶密封件等,以及由不同橡胶经混合或层接制成基体材料的橡胶密封件按整体结构分类可分为普通橡胶密封件、层接橡胶密封件和具膜橡胶密封件具膜橡胶密封件按成膜工艺可进一步分为覆膜、涂膜、镀膜橡胶密封件等,常用膜材包括有机叙、有机硅以及其他塑料材料按使用前处理分类可分为常规、免洗、免洗免灭菌橡胶密封件等,其中免洗免灭菌橡胶密封件也称为即用型橡胶密封件5总体要求橡胶密封件在生产和使用期间应符合下列规定生产要求橡胶密封件在进行配方设计和研究开发时,应确认相关材料及组分的合规性和安全性,不得使用再生橡胶或显著影响药品质量的原辅材料及加工助剂,应加强对有毒有害杂质的识别和控制,需关注橡胶密封件有机小分子残留、金属残留或其他相关可提取物596061626364656667686970717273747576777879808182838485868788橡胶密封件的配方和生产工艺应经过充分验证,并根据相关生产质量管理规范进行有效控制,以确保质量均一性具膜橡胶密封件如采用阻隔性膜材需加强对膜材完整性和厚度的控制橡胶密封件应进行适宜的清洗和干燥,应根据预期用途要求,选用质量适宜的粗洗和精洗用水,必要时对清洗工艺应进行清洗效果验证;如进行硅化,宜使用符合药用要求的二甲硅油,并加强对硅油用量和硅化均匀性的控制如需进行灭菌处理,应进行灭菌效果验证,并就灭菌工艺对橡胶密封件性能的影响进行充分评估橡胶密封件的生产、包装、贮藏、运输过程需关注所包装药品质量管理的相关要求免洗和免洗免灭菌橡胶密封件的清洗、灭菌(适用时)和包装工艺应在受控生产环境中进行,需考虑所包装药品的生产洁净度要求需关注免洗橡胶密封件和免洗免灭菌橡胶密封件包装的保护性及有效期使用要求橡胶密封件使用前应按药包材生物学评价与试验选择指导原则(指导原则9651)对橡胶密封件进行相应评价和试验;适用时,应满足相容性研究要求,加强对重点关注物质和元素杂质的风险评估;需评估并确认药品包装阶段的加工配合性能,药品全生命周期的保护性,以及药品临床使用阶段的功能性需关注橡胶密封件结构及规格尺寸与其他组件的配合性,具膜橡胶密封件还需关注膜材的覆盖范围及密封面的密封性能,避免由于不同材料的性质差异,导致膜材部分脱落或对密封性能产生不利影响应根据药品全生命周期风险管理的要求,通过必要的相关研究和评估,确定橡胶密封件的关键质量属性,并按照企业标准或质量协议进行严格控制,以保护药品的安全、有效和质量可控6质量控制橡胶密封件应进行以下鉴别和理化性能检查,并按各品类通则项下进行临床使用性能检查和其他检查相关方应按照包括但不限于本通则及各品类通则的相关规定、药包材检验规则指导原则(指导原则9652)的相关要求,合理确定测试项目、方法、限度和规则,对特定用途橡胶密封件进行质量控制
89909192939495969798991001011021031041051061071081091101111121131141151161171186.1鉴别用于橡胶密封件基体材料及膜材(如有)的鉴别为提高橡胶密封件表征的可靠性,宜结合采用包括下列方法在内的多种鉴别手段进行检查红外光谱用于橡胶密封件基体材料取样品切开,截面部位照包装材料红外光谱测定法(通则4002第二法)检查;如橡胶材料(含较多碳黑)无法反射红外光,照包装材料红外光谱测定法(通则4002第一法3)检查基体材料(含每层材料)红外光谱应符合企业标准或质量协议相关规定用于具膜橡胶密封件的膜材用丙酮或其他适宜溶剂适量擦拭膜材部位,挥干后,取擦拭部位照包装材料红外光谱测定法(通则4002第二法)检查,膜材红外光谱应符合企业标准或质量协议相关规定灰分用于含无机填充剂的橡胶密封件,照橡胶密封件灰分测定法(通则4220)检查含量在10%以上,不得过企业标准或质量协议规定含量±
2.0%;含量在10%及以下,应符合企业标准或质量协议相关规定密度用于硅橡胶密封件取样品2g加水100ml加热回流2小时,80℃干燥后,照药包材密度测定法(通则4012)检查,应为
1.05〜
1.25g/cm
36.2理化性能检查用于橡胶密封件可能浸出物的日常评估通常对受控提取条件下的水溶出物和特定残留物进行检查,以降低橡胶密封件实际使用时的相关风险如橡胶密封件用于包装含非水溶剂的制剂,需评估非水溶剂的可能影响,必要时通过企业标准和质量协议予以控制水溶出物用于需耐受湿热灭菌的橡胶密封件,照药包材溶出物测定法(通则4204)进行以下相应检查如采用其他灭菌工艺,如环氧乙烷灭菌、辐照灭菌等,需评估灭菌工艺的可能影响,必要时通过企业标准和质量协议予以控制用于(卤化)丁基橡胶和聚异戊二烯橡胶密封件取完整样品适量(表面积接近于200cm2)按药包材溶出物测定法(通则4204)表1方法二制备供试液(免洗和免洗免灭菌橡胶密封件无需进行煮沸和冲洗)和空白液用于硅橡胶密封件取完整样品适量(质量接近于25g)按药包材溶出物测定法(通则4204)表1方法十一制备供试液和空白液
621.1澄清度与颜色供试液应澄清无色如显浑浊,与2号浊度标准液比较,不得更浓如显色,与黄绿色5号标准比色液比较,不得更深
1191201211221231241251261271281291301311321331346.
2.
1.2pH变化值注射剂包装用橡胶密封件应符合表1的规定,口服制剂包装用橡胶密封件应符合表2的规定如符合规定,一般不再进行酸/碱度检查;如不符合规定,应进行酸/碱度检查,并以酸/碱度检查结果作为判定依据
621.3酸/碱度消耗氢氧化钠滴定液
0.01mol/L的体积不得过
0.3ml;消耗盐酸滴定液
0.01mol/L的体积不得过
0.8ml
6.
2.
1.4吸光度供试液在220〜360nm波长范围内的最大吸光度,注射剂包装用橡胶密封件应符合表1的规定,口服制剂包装用橡胶密封件应符合表2的规定
6.
2.
1.5易氧化物注射剂包装用橡胶密封件应符合表1的规定,口服制剂包装用橡胶密封件应符合表2的规定
621.6不挥发物注射剂包装用橡胶密封件应符合表1的规定,口服制剂包装用橡胶密封件应符合表2的规定
6.
2.
1.7电导率注射剂包装用橡胶密封件应符合表1的规定表
1621.8核离子用于使用或产生含胺基化合物的橡胶密封件不得过00002%
621.9金属离子适用时,按橡胶密封件中可能的有害元素和配方元素种类,照药包材金属元素、金属离子测定法(通则4214)检查,应符合企业标准或质量协议的相关规定
6.
2.2特定残留物残留物种类及含量主要取决于橡胶密封件的配方和工艺(卤化)丁基橡胶和聚异戊二烯橡胶密封件应进行以下挥发性硫化物检杳;硅橡胶密封件应按硅橡胶密封件特定残留物测定法(通则4223)进行以下含苯化合物、正己烷不挥发物、挥发性物质、矿物油、过氧化物相应检查挥发性硫化物用于使用硫或含硫化合物的橡胶密封件照橡胶密封件挥发性硫化物检查法(通则4219)检查,供试品硫斑颜色不得深于标准硫斑(以硫计不得过
1.0|ig/cm2)o含苯化合物最大吸光度不得过
0.4o正己烷不挥发物不得过15mgo
6.224挥发性物质不得过
2.0%
622.5矿物油应无荧光;若呈荧光,不得比对照溶液更强
6.226过氧化物用于过氧化物交联的硅橡胶密封件供试品与空白消耗滴定液之差不得过
2.0ml[相当于().08%二(24-二氯苯甲酰)过氧化物]起草单位上海市食品药品包装材料测试所联系电话021-50798250135136137138139140141142143144145146147148149150151参与单位四川省药品检验研究院(四川省医疗器械检测中心)、江苏博生医用新材料股份有限公司、中国食品药品检定研究院、上海市食品药品检定研究院、山东省医疗器械和药品包装检验研究院、江西省药品检验检测研究院、浙江省食品药品检验研究院、中国医药包装协会包装系统/组合件橡胶密封件限度pH变化值吸光度易氧化中ml勿不挥发物mg电导率|.iS/cm注射液用包装系统注射用无菌胶塞
1.
00.
13.
02.
010.0粉末用包装胶塞
2.
00.
27.
04.
020.0系统活塞
1.
00.
13.
02.
020.0预灌封注射锥头护帽
2.
00.
23.
2.
20.0器、笔式注针头护帽
3.
00.
37.
04.
040.0射器层接垫片
2.
00.
23.
02.
020.0塑料输液容器组合盖垫片
3.
00.
33.
04.
040.0表2限度包装系统橡胶密封件pH变化值吸光易氧化物不挥发物度mlmg口服制剂硅橡胶密封件
1.
00.
11.
02.0用包装系卤化丁基橡胶、聚
3.0A
77.
04.0统异戊二烯橡胶密封件U.3。