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高催乳素血症疾病诊治原则概述高催乳素血症HPRL是较为复杂的、由多种疾病或生理状态导致的异常实验室结果临床处理的关键是要先确定HPRL的存在,找到或鉴别那些确实需要治疗的疾病,对临床需要治疗的患者,选取适时的治疗方法进行规范治疗HPRL的定义各种原因引起外周血清催乳素水平持续高于正常值的状态正常育龄妇女催乳素水平为
1.14〜
1.36nmol/L催乳素实验室测定规范由于血清催乳素水平受其脉冲式分泌及昼夜分泌不同的影响,采血时间应在每天最低谷的时候,即上午10〜11时为宜精神紧张、寒冷、剧烈运动等应急情况可导致催乳素水平升高数倍,但持续不超过1小时,采血前要告知患者安静1小时后再取血HPRL是年轻妇女常见的下丘脑-垂体轴内分泌紊乱其流行病学特征因不同的人群而各不相同在未经选择的正常人群中,HPRL发病率为5%3%〜10%的无排卵多囊卵巢综合征PC0S患者患有HPRL约70%的闭经伴有溢乳患者患有HPRLHPRL的原因HPRL的原因有生理性原因、药物性原因、病理性原因、特发性原因四种后3个月应行影像学检查,结合内分泌学变化,了解肿瘤切除程度根据患者情况,每半年或1年再复查1次手术后仍有肿瘤残留者,须进一步采用药物治疗或放疗
3.放射治疗由于手术和药物治疗的发展,采用放疗治疗各种垂体腺瘤的患者越来越少随着立体定位放射外科的发展,有选择性地对部分催乳素腺瘤患者采用立体定向放疗越来越多放疗主要适用于大的侵袭性肿瘤、术后残留或复发的肿瘤、药物治疗无效或不能耐受药物不良反应的患者,存在手术禁忌证或拒绝手术的患者以及部分不愿长期服用药物的患者放疗方法分传统放疗和立体定向放疗立体定向放疗适用于边界清晰的中小型肿瘤,最好选择与视通路之间的距离>3〜5mm的肿瘤,一次性治疗剂量需要达到18〜30Gy建议在治疗催乳素腺瘤的同时,停用多巴胺受体激动剂放疗疗效评价应包括肿瘤局部控制以及异常升高的血清催乳素水平的下降通常肿瘤局部控制率较高,而血清催乳素水平恢复至正常较为缓慢放疗的并发症可能有垂体功能下降、视力障碍或放射性颗叶坏死要特别注意放疗对生育功能的影响HPRL患者妊娠相关处理HPRL患者妊娠相关处理的基本原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内在妊娠前有微腺瘤的患者应在明确妊娠后停用澳隐亭停药后应定期测定血催乳素水平和做视野检查也有学者认为,催乳素水平异常可导致LH受到抑制,从而影响黄体功能,导致流产,故而认为也可以在妊娠8周后停用澳隐亭有生育要求的大腺瘤患者,须在澳隐亭治疗腺瘤缩小后方可妊娠对于有哺乳意愿的妇女除非肿瘤生长需要治疗,一般要到患者结束哺乳后再使用多巴胺受体激动剂高催乳素血症合并妊娠者,应每2个月评估一次,检测催乳素水平及视野一旦发现视野缺损或海绵窦综合征,立即加用澳隐亭治疗,多在一周内可缓解若不见好转,应考虑予以手术治疗因为妊娠期间血清催乳素水平可以升高,所以检测意义不大,应以患者临床主诉结合检测血催乳素水平进行全面评估,必要时做相应处理对妊娠期间出现视野缺损等腺瘤增大症状者,可予以MRI检查妊娠期间不推荐常规MRI检查女性1IPRL患者不孕不育治疗经药物治疗血清催乳素水平正常后无排卵者,可采用枸檬酸氯米芬CC促排卵;对于CC排卵无效或垂体瘤术后垂体组织遭破坏、功能受损而导致低促性腺激素Gn性闭经患者,可给予外源性Gn促排卵垂体瘤术后低Gn者应以绝经后尿促性腺激素促排卵为宜,促进卵泡发育、成熟,并用HCG诱发排卵一般可从每日使用一次HMG75U开始,连续使用5〜7d然后经阴道超声检测卵泡发育,如无明显卵泡发育,每隔5〜7d增加HMG用量75U用药过程中要防止卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生进展与展望HPRL是涉及多学科的一组病症,目前许多妇产科医生对此认识不足,而且对治疗方法了解不够深刻尽管各相关科室医生对HPRL进行了大量研究,但仍然有很多问题尚待解决尤其是现今比较多见的多囊卵巢综合征合并HPRL的患者治疗问题,到底对这类患者先用澳隐亭治疗HPRL还是先治疗多囊卵巢综合征,目前临床尚无关于两种治疗效果比较、评估方面的研究对于孕期一直服用溟隐亭治疗大腺瘤的患者,浪隐亭对胚胎、新生儿及其未来发育是否有影响都没有一个确切的说法所以,对于HPRL这样一组涉及多学科、多种病态表象的疾病,还有许多亟待解决的问题,需要更进一步探索研究
(1)生理性原因不同的生理时期催乳素(PRL)都会有所变化,如日常运动、低血糖、夜间、睡眠、哺乳、产褥期等均可引起暂时性升高,但幅度不会太大,持续时间不会太长,也不会引起相关病理症状
(2)药物性原因拮抗下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF)或增强兴奋催乳素释放因子(PRF)多巴胺是典型的内源性PIF常见的可能引起催乳素水平升高的药物有以下几类
①多巴胺耗竭剂甲基多巴等
②多巴胺转化抑制剂阿片肽、吗啡等
③多巴胺重吸收阻断剂诺米芬辛等
④二苯氮类衍生物苯妥英、安定等
⑤组胺和组胺Hl、H2受体拮抗剂5-羟色胺等
⑥单胺氧化酶抑制剂苯乙朋等
⑦血管紧张素转换酶抑制剂依那普利等
⑧激素类药物、中草药等
(3)病理性原因
①下丘脑PIF不足或下达至垂体的通路受阻常见于下丘脑或垂体柄病变,如颅底脑膜炎、结核、梅毒、帕金森综合征,也可见于外伤和手术
②原发性和(或)继发性甲状腺功能减退,如假性甲状旁腺功能减退
③自主性高功能的催乳素分泌细胞单克隆株
④各种胸壁炎性疾病乳头炎、皱裂、带状疱疹等
⑤慢性肾功能衰竭时,催乳素在肾脏降解异常;肝硬化、肝性脑病时,假性神经递质形成,拮抗PIF作用
⑥妇产科手术4特发性原因临床上无病因可循时,即可诊断为特发性HPRL但要警惕隐匿性垂体微腺瘤的可能对血清催乳素水平明显升高而无症状的特发性HPRL要考虑巨分子催乳素血症可能诊断HPRL的诊断包括确定存在HPRL和确定病因.确定存在HPRL由于催乳素水平检测并非常规筛查项目,对通过特异的临床表现或在其他疾病检查过程中检查催乳素水平而发现的可疑患者,临床医生可通过充分评估临床表现和综合分析血清催乳素水平而确诊HPRL催乳素水平应在安静清醒状态下于上午10〜11点时抽血测定催乳素水平显著高于正常水平者一次检查即可确定;当催乳素测定结果在正常上限3倍以下时,至少应测定2次,以确定有无HPRL1女性HPRL的临床表现
①月经改变和不孕不育HPRL可引起女性月经失调和生殖功能障碍高催乳素水平可引起黄体功能不足诱发流产,导致排卵障碍、月经稀发或闭经
②溢乳
③其他体重增加;长期HPRL可使雌激素水平过低,导致进行性骨痛、骨密度降低、骨质疏松
(2)垂体前叶腺瘤压迫症状垂体腺瘤是病理性HPRL肿瘤占位的临床症状包括头痛、视力下降、视野缺损、脑脊液鼻漏等15%〜20%的患者存在垂体腺瘤自发出血,少数患者还可以发生垂体卒中,表现为剧烈头痛、呕吐、视力下降等症状,甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等危象
(3)血清催乳素水平异常升高除了在规定时间段抽取血液标本外,还要关注临床表现与血清催乳素水平变化不一致的情况需要考虑是否存在巨分子催乳素血症个别患者虽然有典型HPRL和垂体腺瘤表现,但实验室检测值很低或正常,这可能是因为垂体素水平太高造成HOOK现象,需要用倍比稀释的方法重复测定血清催乳素水平.HPRL的病因诊断HPRL的病因诊断需要通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查等排除生理性或药物性因素导致的血清催乳素水平升高,确定是否存在病理性原因最为常见的病因为垂体催乳素瘤
(1)病史采集需要从HPRL的生理性、病理性和药物性原因分析了解患者相关的病史着重了解患者的月经史、分娩史、手术史及既往史,患者有无服相关药物史,采血时有无排除应激状态等多方面
(2)实验室检查实验室检查包括妊娠试验以及垂体与靶腺功能、肝肾功能检查等,应结合病史进行选择
(3)影像学检查证实血清催乳素水平轻度升高而未发现其他明确病因或血清催乳素水平大于
4.55nmol/L时,应行鞍区影像检查(MRI、CT)以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌催乳素的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等MRI检查的软组织分辨率高,多方位成像,在垂体微小肿瘤的检出,对鞍区病变定位、定位诊断等各方面都明显优于CT并且无射线损伤,可多次重复检查,是鞍区病变的首选检查方式MRI检查常规应包括薄层、小扫描野的矢状位和冠状位的T1WI序列治疗HPRL治疗的目标是控制HPRL恢复女性正常月经和排卵功能,减少乳汁分泌及改善其他症状在确定HPRL后首先应决定是否需要治疗垂体催乳素大腺瘤及伴有闭经、溢乳、不孕、头疼、骨质疏松等临床表现的微腺瘤的患者都需要治疗;仅有血清催乳素升高而无临床主诉者,可随诊观察无论是微腺瘤还是大腺瘤的患者,都可以选用受体激动剂治疗;对药物疗效欠佳、不能耐受药物不良反应及拒绝接受药物治疗的患者,可以选择手术治疗选择治疗方法时,医生应根据患者自身情况、年龄、生育状况和要求,充分告知患者治疗方式的利弊,尊重患者本人意愿,帮助患者做出适当的选择多巴胺受体激动剂治疗适用于有月经紊乱、不孕、泌乳、骨质疏松及头痛、视交叉或其他脑神经压迫症状的所有HPRL患者,包括垂体催乳素腺瘤常用药物有谟隐亭、卡麦角林、喳高利特1澳隐亭为减少药物副反应,一般从小剂量开始渐次增加,即从每晚睡前L25mg/d口服开始,递增到需要的治疗剂量如果反应不大,可在几天内增加到治疗量常见剂量为
2.5-10mg/d^2~3次服用,大多数患者服
5.0〜
7.5mg/d已经有显著效果剂量调整依据血清催乳素水平达到疗效后,可以分次减到维持量
1.25〜
2.5mg/d澳隐亭可使70%〜90%的患者取得较好疗效,表现为催乳素水平下降至正常、泌乳现象消失或减少,垂体腺瘤缩小,恢复规则月经和生育力在使用滨隐亭治疗垂体催乳素腺瘤时,仅能使腺瘤可逆性缩小,抑制肿瘤细胞生长,长期治疗后肿瘤出现纤维化,但停止治疗后垂体催乳素腺瘤会恢复生长,致使HPRL再次出现因此需要长期治疗,少数病例在长期治疗后可达到临床治愈谟隐亭的不良反应主要是恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘等,多数在短期内可消失从小剂量开始逐渐加量给药的方法可减少不良反应,大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常溟隐亭最为严重的不良反应是初始剂量时少数患者发生体位性低血压,个别患者可出现意识丧失,故初始剂量一定要小,服药时尽量避免进行使血压下降的活动,不要同时使用致催乳素水平升高的药物长期服用30mg/d时,个别患者可以发生腹膜后纤维化对澳隐亭治疗不敏感、疗效不佳或有严重不良反应不能耐受治疗的患者,可更换其他药物或做手术治疗2其他药物卡麦角林和喳高利特是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂,是澳隐亭的换代药物,抑制催乳素的作用更强大,不良反应相对减少,作用时间更长对澳隐亭治疗疗效不满意或不能耐受澳隐亭治疗的催乳素腺瘤患者,改用这种新型多巴胺激动剂仍有50%以上有效喳高利特每天服用一次,剂量为75〜300ug;卡麦角林每周只需服用1〜2次,常用剂量为
0.5〜
2.0mg依从性较漠隐亭好3药物性HPRL治疗在治疗方案允许的情况下,首先考虑停药;其次,可以换永不引起HPRL的药物如果停药困难或换用药物时可与专科医生协商加用多巴胺受体激动剂对精神病患者使用多巴胺激动剂可能加重原有精神疾病,因此首先考虑控制症状,其次考虑药物副反应药物引起的HPRL患者,一般在用药开始后,血清催乳素水平缓慢升高,停药3天后催乳素水平才恢复正常对药物引起的HPRL患者,应与专科医生评估其他用药方案的优劣药物引起的HPRL而无症状的患者不需要治疗对于性腺功能减退而长期使用雌激素或睾酮,不能停药或换其他药物的患者,仍可以考虑使用雌激素或睾酮药物治疗后随诊应用多巴胺受体激动剂治疗HPRL、垂体催乳素腺瘤时需要长期用药才能维持疗效给予初始治疗剂量,达到血清催乳素水平正常、月经恢复后,原始剂量可维持不变3〜6个月后,微腺瘤患者即可开始减量;大腺瘤患者需要复查MRI(3个月一次),确认催乳素腺瘤已经明显缩小,血清催乳素水平正常后开始减量减量方法减量应缓慢分次进行,通常每次减量幅度为在每日剂量的基础上减少L25mg以保持血清催乳素水平正常的最小剂量为维持量每年至少随诊2次,以确诊血清催乳素水平正常在维持期间,一旦出现月经紊乱或血清催乳素水平不能控制时,要查找原因对小剂量澳隐亭维持治疗期间,血清催乳素水平保持正常、腺瘤基本消失的患者,一般5年后可试行停药,若停药后血清催乳素水平再次升高,则需长期用药对于催乳素大腺瘤患者在多巴胺受体激动剂治疗后,如果血清催乳素水平正常,而垂体大腺瘤不缩小,应重新考虑是否诊断为非催乳素腺瘤或混合性垂体腺瘤,是否需要改用其他治疗治疗前有视野缺损的患者,治疗初期即应复查视野,视野缺损严重者在初始治疗时每周查2次视野,如果药物治疗满意,2周内可改善视野但不同患者的具体状况不同,对药物反应也存在个体差异,对视野缺损无改善或只有部分改善者应在停用澳隐亭治疗后1〜3周内复查MRI以决定是否需要手术治疗,缓解视交叉压迫接受治疗的患者治疗一个月起定期测定血清催乳素,以调整药物剂量,达到血清催乳素恢复正常和改善性腺功能减退症状的目的手术和放射治疗.手术治疗外科治疗没有绝对禁忌证,相对禁忌证绝大多数与全身状态差及脏器功能障碍相关在手术治疗前应改善全身一般状况手术医生的经验和肿瘤大小是手术成功的关键神经导航及内镜等仪器设备的发展及微创手术技术水平的提高,使蝶鞍入路手术更精确、更安全,损伤更小,并发症更少因此,蝶鞍入路手术也是垂体催乳素腺瘤患者除药物治疗外的另一选择.手术适应证手术适应证药物治疗无效或效果欠佳者;药物治疗反应大,不能耐受者;巨大垂体腺瘤伴有明显视力、视野障碍,药物治疗一段时间后无明显改善者;侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者;拒绝长期服药治疗者手术可以治疗复发的垂体腺瘤,在药物治疗之前或之后也可以采用手术治疗手术后的随访和处理手术后,均须进行垂体功能全面评估垂体功能低下的患者需要给予相应内分泌治疗手术。