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妊娠滋养细胞疾病诊治原则概述妊娠滋养细胞疾病(GTD)是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病,根据组织学可分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌(简称绒癌)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)及上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)o由于侵蚀性葡萄胎和绒癌在临床表现、诊断和处理原则等方面基本相同,且该组疾病又好发于需要保留生育功能的年轻妇女,常缺乏组织学证据,因此临床上将侵蚀性葡萄胎和绒癌合称为妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)oGTN为最早可以治愈的实体肿瘤PSTT的临床表现、演变及处理有其特殊性,单列在最后葡萄胎葡萄胎因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿而形成大小不一的水泡,水泡间借蒂相连成串,形如葡萄而得名,也称水泡样胎块葡萄胎可分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎两类葡萄胎为良性疾病,但部分可发展成妊娠滋养细胞肿瘤完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体,全部染色体来自父方部分性葡萄胎的染色体核型为三倍体,一套多余染色体也来自父方典型的临床表现是停经后阴道流血和子宫异常增大在清宫过程中,若发生滋养细胞进入子宫血窦造成肺动脉栓塞,甚至患者出现急性呼吸窘迫、急性右心衰竭时,要及时给予心血管及呼吸功能支持,一般在72小时内恢复急性呼吸窘迫可由甲状腺功能亢进、子痫前期等合并症引起为安全起见,建议将子宫大于妊娠16周子宫或有并发症者转送有治疗经验的医院行清宫组织学是葡萄胎的最终诊断依据,所以每次刮宫的刮出物必须送组织学检查.卵巢黄素化囊肿的处理囊肿在清宫后会自行消退,一般不需要处理若发生急性扭转,可在B超或腹腔镜下穿刺吸液,极少需做附件切除术若扭转时间长,可发生坏死,须行患侧附件切除.预防性化疗预防性化疗不做常规推荐预防性化疗仅适用于有高危因素和随访困难的完全性葡萄胎患者,但也非常规治疗预防性化疗应在葡萄胎排空前或排空时实施部分性葡萄胎不做预防性化疗.子宫切除术单纯子宫切除不能预防葡萄胎发生子宫外转移,所以不做常规推荐对于年龄接近绝经年龄、无生育要求的患者可行全子宫切除术,两侧卵巢可以保留当子宫小于妊娠14周子宫时可直接切除子宫手术后仍定期随访随访血HCG定量测定每周测定一次,连续三次测量值正常后可改为每月测定一次,持续半年,若测量值均正常,可改为每半年一次,持续两年随访时应了解患者的月经情况,有无咳嗽、咯血及转移灶症状等,同时行妇科检查,必要时行B超、胸片或CT检查避孕随访期间应避孕一年,采用避孕套或口服避孕药辅助检查包括超声检查和血清HCG测定等,组织学诊断是依据处理原则是及时清宫和定期做HCG测定随访相关因素.完全性葡萄胎完全性葡萄胎在亚洲和拉丁美洲国家的发生率较高,而北美和欧洲国家发生率较低完全性葡萄胎偶发生于双胎,其合并的另一胎为正常活胎,发生率为1/22000〜1/10000次妊娠1次近年来完全性葡萄胎的发生率在亚洲国家有所下降,其中部分地区已降至与欧美国家相似水平同一种族居住在不同地域,其葡萄胎发生率不一定相同营养状况与社会经济因素是可能的高危因素之一,饮食中缺乏维生素A及前体胡萝卜素和动物脂肪者发生葡萄胎的概率显著升高年龄是另一高危因素,大于35岁和40岁妇女的葡萄胎发生率分别是年轻妇女的2倍和
7.5倍,而大于50岁的妇女妊娠时约1/3可能发生葡萄胎而小于20岁妇女的葡萄胎发生率也显著升高既往葡萄胎史也是高危因素有过1次和2次葡萄胎妊娠者,再次发生率分别为1%和15%〜20%o另外流产和不孕史也可能是高危因素完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体,均来自父系,其中90%为“46XX”,由一个细胞核阙如或失活的空卵与一个单倍体精子受精,经自身复制为二倍体另有10%核型为“46XY,系由一个空卵分别和两个单倍体精子同时受精而成虽然完全性葡萄胎染色体基因为父系,但线粒体DNA仍为母系来源染色体父系来源使滋养细胞的两个等位基因具有不同的表达活性,并与基因组印迹紊乱有关印迹基因可分为父源和母源两种,父源印迹基因只在母源染色体上表达,母源印迹基因只在父源染色体上表达双亲染色体的共同参与是确保印迹基因正常表达的前提,也为胚胎正常发育所必需但完全性葡萄胎缺乏母源染色体,必然导致基因组印迹紊乱.部分性葡萄胎通常认为部分性葡萄胎的发生率低于完全性葡萄胎,但近年资料表明,部分性葡萄胎和完全性葡萄胎的比例基本接近甚至更高,其原因可能与完全性葡萄胎发生率的下降及对部分性葡萄胎诊断的准确性的提高有关,许多伴有三倍体的早期流产其实为部分性葡萄胎迄今对葡萄胎高危因素的了解较少,可能的相关因素有不规则月经和口服避孕药物等,但与饮食及母体年龄无关部分性葡萄胎的染色体核型90%以上为三倍体,合并存在的胎儿也为三倍体最常见的核型是“69XXY,其余为“69XXX”或69XXY,系由一看似正常的单倍体卵子和两个单倍体精子受精,或一看似正常的单倍体卵子(精子)和一个减数分裂缺陷的双胞胎精子(卵子)受精而成,所以一套多余的染色体也来自父方多余的父源基因物质也是部分性滋养细胞增生的主要原因另外尚有极少数部分性葡萄胎的核型为四倍体,但其形成机制还不清楚S病理
1.完全性葡萄胎大体检查水泡状物大小不一,自直径数毫米至数厘米不等,其间有纤细的纤维素相连,常混有血块蜕膜碎片水泡状物占满整个宫腔,胎儿及其附属物阙如镜下见
①可确认的胚胎或胎儿组织缺损;
②绒毛水肿;
③弥漫性滋养细胞增生;
④种植部位滋养细胞呈弥漫和显著的异型性
2.部分性葡萄胎仅部分绒毛呈水泡状,合并胚胎或胎儿组织,胎儿多已死亡,且常伴发育迟缓或多发性畸形,合并足月儿极少镜下见
①有胚胎或胎儿组织存在;
②局限性滋养细胞增生;
③绒毛大小及其水肿程度明显不一;
④绒毛呈显著的扇贝样轮廓,间质内可见滋养细胞包涵体;
⑤种植部位滋养细胞呈局限和轻度的异型性临床表现
1.完全性葡萄胎由于诊断技术的进步,葡萄胎患者常在妊娠早期未出现症状或仅有少量阴道流血时就已得到诊治,所以症状典型者已经少见完全性葡萄胎的典型症状如下
(1)停经后阴道流血80%以上患者出现阴道流血一般在停经8〜12周开始出现不规则阴道流血,量多少不定若大血管破裂,可造成大出血及休克甚至死亡葡萄胎组织有时可自行排出,但排出前和排出时常伴有大量流血反复阴道流血若不及时治疗,可继发贫血和感染
(2)子宫异常增大、变软因葡萄胎迅速增长及宫腔内积血,约半数以上患者的子宫大于停经月份的子宫,质地变软,并伴HCG水平异常升高约1/3患者的子宫与停经月份的子宫大小相符,另有少数子宫小于停经月份的子宫,原因可能与水泡退行性变有关
(3)妊娠呕吐多发于子宫异常增大和HCG水平异常升高者,出现时间一般较正常妊娠早,症状严重且持续时间长发生严重呕吐且未及时纠正时可导致水电解质平衡紊乱
(4)子痫前期征象多发生于子宫异常增大者,可在妊娠24周前出现高血压、蛋白尿和水肿,但子痫罕见若早期妊娠发生子痫前期,要考虑葡萄胎可能
(5)甲状腺功能亢进约7%患者出现轻度甲状腺功能亢进表现,如心动过速、皮肤潮湿和震颤,血清游离T
3、T4水平升高,但突眼少见
(6)腹痛因葡萄胎增长迅速和子宫过度快速扩张所致,表现为阵发性下腹痛,一般不剧烈,能忍受,常发生于阴道流血之前若发生卵巢黄素化囊肿扭转或破裂,可出现急腹痛
(7)卵巢黄素化囊肿由大量HCG刺激卵巢内膜细胞发生黄素化所致常为双侧,也可单侧,大小不等,最小仅在光镜下可见光镜下见囊壁为内衬2〜3层黄素化卵泡膜细胞黄素化囊肿一般无症状由于子宫异常增大,在葡萄胎排空前一般较难通过妇科检查发现,多由B超检查做出诊断黄素化囊肿常在葡萄胎清宫后2〜4个月自行消退
2.部分性葡萄胎部分性葡萄胎大多数没有完全性葡萄胎的典型症状,程度也较轻阴道流血常见,但子宫多数与停经月份的子宫大小相符甚至更小,一般无子痫前期、黄素化囊肿等,妊娠呕吐也较轻自然转归在正常情况下,葡萄胎排空后血清HCG水平逐渐下降首次降至正常的平均时间大约为9周,最长不超过14周若葡萄胎排空后HCG水平持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤完全葡萄胎发生子宫局部侵犯和(或)远处转移的概率分别约为15%和4%当出现下列高危因素之一时应视为高危葡萄胎
①HCG>10000U/L;
②子宫明显大于相应孕周的子宫;
③卵巢黄素化囊肿直径>6cm另外,也有认为年龄>40岁和重复葡萄胎是高危因素部分性葡萄胎发生子宫局部侵犯的概率约为4%一般不发生转移与完全性葡萄胎不同,部分性葡萄胎缺乏明显的临床症状或病理高危因素诊断凡有停经后不规则阴道流血、子宫大于停经月份的子宫者,要考虑葡萄胎可能若在早期妊娠出现子痫前期、阴道排出葡萄样水泡组织等支持诊断,常选择下列辅助检查以进一步明确诊断.超声检查B超是诊断葡萄胎的一项可靠和敏感的辅助检查,通常采用经阴道彩色多普勒超声完全性葡萄胎的典型超声图像为子宫大于相应孕周的子宫,无妊娠囊或胎心搏动,宫腔内充满不均质密集状或短条状回声,呈落雪状,水泡较大时则呈蜂窝状常可测到双侧或一侧卵巢囊肿彩色多普勒超声检查可见子宫动脉血流丰富,但子宫肌层内无血流或仅有稀疏血流信号部分性葡萄胎可在胎盘部位出现由局灶性水泡状胎块引起的超声图像改变,有时还可见胎儿或羊膜腔,胎儿通常畸形.人绒毛膜促性腺激素测定血清HCG测定是诊断葡萄胎的另一项重要辅助检查正常妊娠时,滋养细胞在孕卵着床后数日便开始分泌HCG随孕周的增加,血清HCG滴度逐渐升高,停经8〜10周达高峰,持续1〜2周后逐步下降但在葡萄胎时,血清HCG滴度明显高于正常孕周的相应值,而且在停经8〜10周以后继续持续上升约45%的完全性葡萄胎患者的血清HCG水平在100000U/L以上最高可达240000U/L>80000U/L支持诊断但也有少数葡萄胎尤其是部分性葡萄胎因绒毛退行性变HCG水平升高不明显临床上常用抗HCG抗体或抗HCG-B亚单位单克隆抗体检测血清或尿HCG水平近年发现,HCG并不是单一分子,除规则HCG外,还有其他结构变异体,包括高糖化HCG、HCG游离B亚单位等正常妊娠时HCG的主要分子为规则HCG而在有滋养细胞疾病时则产生更多的HCG结构变异体,因此同时测定规则HCG及其结构变异体有助于滋养细胞疾病的诊断和鉴别诊断.DNA倍体分析染色体核型检查有助于完全性和部分性葡萄胎鉴别诊断完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体,部分性葡萄胎的染色体核型为三倍体.母源表达印迹基因检测部分性葡萄胎拥有双亲染色体,所以表达父源印迹基因与母源印迹基因而完全性葡萄胎无母源染色体,故不表达该类基因,因此检测母源印迹基因可区别完全性和部分性葡萄胎.其他检查可配合进行的其他检查有X线胸片检查、血细胞和血小板计数检查、肝肾功能检查等鉴别诊断葡萄胎病史与流产相似,容易混淆完全性葡萄胎与先兆流产的鉴别比较容易,通过B超检查可以确诊但部分性葡萄胎与不全流产或过期流产不仅临床表现相似,在病理检查时也因绒毛水肿、滋养细胞增生不明显等造成鉴别困难,须通过DNA倍体分析和P57Kip2免疫组化等检查进行鉴别子宫大于相应孕周子宫的正常单胎妊娠,HCG水平也略高于正常,与葡萄胎相似,但双胎妊娠无阴道流血,B超检查可以确诊治疗
1.清宫葡萄胎一旦确诊,应及时清宫但清宫前首先应注意患者有无休克、子痫前期、甲状腺功能亢进及贫血等合并症,出现时应先对症处理,稳定病情清宫应由高年资医师操作一般选吸刮术,其具有手术时间短、出血少、不易发生子宫穿孔等优点由于清宫时出血较多,子宫大而软,容易出现子宫穿孔,所以清宫应在手术室内进行,在输液、备血准备下,充分扩张宫颈管,选用大号吸引待葡萄胎组织大部分被吸出、子宫明显缩小后,改用刮匙轻柔刮宫缩宫素一般推荐在充分扩张宫颈管和开始吸宫后使用,采取静脉推注子宫小于12周妊娠子宫者可一次洗净,大于12周妊娠子宫者或术中一次洗净有困难时,可于一周后行第二次刮宫。