还剩8页未读,继续阅读
本资源只提供10页预览,全部文档请下载后查看!喜欢就下载吧,查找使用更方便
文本内容:
第一章绪论一.药物药物可以转变或查明机体的生理功能及病理状态,用于预防、诊断、治疗疾病的物质毒物在较小剂量即对机体产生毒害作用,任何药物剂量过大都会产生毒性效应药物分类自然药物(自然动、植物,微生物中提取),半合成药物(自然物中提炼、加工、改造)人工药物药物作用影响机体内环境;杀灭和抑制病原微生物;干扰生物大分子的功能二.药理学药理学讨论药物和机体相互作用及其规律的一门学科主要讨论内容药效学、药动学学习意义探究生命科学规律;指导新药开发;指导合理用药主要讨论方法基础药理学(以动物);临床药理学(以人)三.废话新药未曾在中国境内上市销售的药品或是已上市的药品转变剂型、转变给药途径、增加新适应症新药研发二临床前讨论+临床讨论+上市后药物检测临床前讨论二药学(药物制备工艺、理化性质、质量掌握标准)+药理学(以试验动物为对象的药效学、药动学、毒理学)临床讨论=1(正常人体平安性)+11(双盲,初步评价有效性和平安性,推举给药剂量)+III(上市前扩大对药物有效性、平安性的调研)+IV(上市后的售后调研,广泛长期使用下的疗效和不良反应)其次章药物代谢动力学药动学讨论药物的体内过程,即汲取、分布、代谢和排泄的过程体内血药浓度随时间变化的规律一.药物的体内过程药物的体内过程药物在体内的汲取(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程的动态变化药物转运(transportationofdrug)指药物在体内的汲取、分布及排泄过程中药物仅发生空间位置上的变化生物转化(biotransformation)代谢过程中药物发生化学结构上的转变,称为生物转化药物消退(elimination)指代谢及排泄,是药物在体内渐渐消逝的过程药物的跨膜转运•跨膜转运方式•被动转运只能由浓度高的一侧集中到浓度低的一侧,当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时,转运停止包括简洁集中、滤过和易化集中•简洁集中不需要消耗能量、不需要载体、无饱和现象和竞争性抑制多数药物是弱有机酸或弱生物碱,以简洁集中方式进行转运分子量小、脂溶性大、极性小的药物易通过•离子障解离型药物极性大,脂溶性小,难以集中;非解离型药物极性小,脂溶性大,而简洁跨膜集中(未解离的形态易跨膜易汲取——弱酸性药物,主要在胃中被汲取;弱碱性药物则相反,主要在小肠中被汲取)•滤过(filtration):是指外力促进的集中如肾小球滤过,就有血压促进药物或代谢物越过基膜•易化集中(facilitateddiffusion):是一种需要载体的顺浓度转运它需要细胞膜上某些特异性蛋白质关心而集中,这种转运不需要消耗能量,需要载体,有饱和现象和竞争性抑制作用如葡萄糖的汲取,甲氨蝶吟进入白细胞•主动转运指药物分子能逆着生物膜两侧的浓度梯度,从浓度低的一侧向高的一侧转运其特点是需要载体、需要耗能、有饱和现象和竞争性抑制Na+、K+的转运和碘的转运,有的药物进入神经细胞、肾小管细胞、肝细胞•吞噬和吞饮♦•跨膜运输影响因素药物浓度差、药物分子的脂溶度、膜面积和细胞膜的厚度等•汲取用药部位进入血液循环的过程•消化道给药•口服主要小肠汲取,慢,不完全•首过消退(firstpasseliminationmetabolismeffect)口服药物在胃肠道汲取后,首先要经过门静脉到肝,再进入体循环有些药物在通过肝脏时被部分代谢灭活,进入体循环量削减•舌下给药(无苦痛、副作用小、便利、快捷)或直肠给药口腔或直肠粘膜汲取注射给药iv-静脉im-肌肉,ip-腹腔sc-皮下ia动;im比sc快;水溶液汲取快速;油剂、混悬剂或植入片可在局部滞留,汲取慢呼吸道给药小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙懒、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂,可从肺泡上皮细胞快速汲取;沙丁胺醇、色甘酸钠皮肤和粘膜给药完整的皮肤汲取力量差,外用药物主要发挥局部作用粘膜远较皮肤的汲取力量强皮肤科用药,贴皮剂(硝酸甘油、避孕药)•分布药物经血液转运到组织器官的过程称分布•与血浆蛋白(白蛋白为主)结合血浆中有血浆蛋白结合型(bounddrug)及游离型药物(freedrug)游离型药物与药理作用强度亲密相关•置换现象两个药物和同一血浆蛋白结合而发生磺胺药置换胆红素导致新生儿核黄疸(nuclearjaundice)0是由于婴儿肝脏不能快速代谢胆红素所引起•局部器官血流量血流丰富的器官,药物汲取后,可快速达到较高浓度•再分布(redistribution)汲取的药物随血液循环流向全身,首先向血流量大的器官分布,然后向血流量小的组织转移•假平衡经过一段时间后血药浓度趋向稳定,分布达到平衡,但由于药物和组织的亲和力不同,所以各组织的药物并不相等,血浆药物浓度也不等于组织内药物浓度组织的亲和力碘-甲状腺;氯喳-肝;庆大霉素-皮肤、毛发、指甲;四环素-骨骼、牙齿体液pH和药物的理化性质在生理状况下细胞内液pH约70细胞外液pH约
7.48(弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运,细胞外浓度高;弱碱性药物则相反,在细胞内浓度较高)体内屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)是由血一脑组织、血一脑脊液及脑组织一脑脊液三种屏障组成阻碍药物、毒物进入脑组织,是大脑的自我爱护机制结构上主要包括毛细血管内皮细胞、基膜、星形胶质细胞胎盘屏障(placentalbarrier)胎盘绒毛和子宫血窦间的屏障,通透性和一般毛细血管无差别,几乎全部的药物都能透过胎盘屏障(怀孕头三个月)血眼屏障(blood-eyebarrier)汲取入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低与血液,这是由于血眼屏障所致,所以眼科的用药多为局部应用•代谢(生物转化)肝脏将体内药物灭活,并转化为极性高的水溶性代谢物而利排出体外的过程(氧化、还原、水解一一与体内某些代谢物结合)灭活由活性药物转化为无活性的代谢物活化由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物参与药物生物转化的酶肝药酶(MFO)线粒体的单胺氧化酶(细胞内),血浆中的胆碱酯酶(细胞外)•肝药酶一肝脏微粒体混合功能酶系统(MFO)细胞色素P-
450、电子供体NADPH、电子传递涉及的一种黄素蛋白•特点专一性低、活性有限(易竞争抑制)、个体差异大、可受到某些药物诱导(诱导-苯巴比妥;抑制-西咪替丁)•排泄药物的原型或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程•肾排泄肾小球滤过,肾小管分泌和重汲取(与尿液PH有关,异性相吸排泄快,与血浆蛋白结合率高的排泄慢)•胆汁排泄胆汁排进十二指肠,随粪便排出•药物的肝肠循环多数结合型药物在肠道中经水解后再汲取入肝脏重新进入体循环,使药物的作用明显延长•其他乳腺、唾液、泪腺、汗腺二.药物代谢动力学•血药浓度・时间曲线(体内药物时-量效关系)埋伏期指用药后到开头消失疗效的一段时间,主要反映药物的汲取和分布过程峰浓度(peakconcentrationCmax)是指用药后所能达到的最高浓度,且通常与药物剂量成正比达峰时间(peaktimeTmax)是指用药后达到最高浓度的时间持续期是指药物维持有效浓度的时间,其长短与药物的汲取及消退速率有关残留期是指体内药物已降到有效浓度以下,但又未从体内完全消退半衰期(tl/2)指血药浓度降低一半所需要的时间ti/2=
0.693/k生物采用度(bioavailability)指血管外给药后药物被汲取进入体循环的相对数量和速度,可用F来表示F=A/DX100%(A为进入体循环的药量,D为服药剂量)汲取程度可用血药浓度-时间曲线下面积(areaundercurveAUC)表示•相对生物采用度在同一给药途径下对不同制剂进行AUC比较F二受试制齐!JAUC/标准制齐AUCX100%•肯定生物采用度肯定生物采用度将静脉注射和血管外途径给药时的AUC值进行比较F二口服后AUC/静脉注射后AUCX100%•房室模型是便于进行药动学分析的一个概念是假设人体作为一系统,内分成若干房室药物进人体内可分布于房室中,由于分布速率的快慢,可把该系统分为一室、二室、三室模型(中心室、周边室)等•药物消退动力学一级动力学消退指药物的消退速率与血药浓度成正比dC/d匚kC大部分药物按此方式进行消退First-ordereliminationkinetics(恒比消退;半衰期恒定ti/2=
0.693/k)零级动力学消退血中药物按恒定的消退速度进行消退,dC/dt=k(超过机体的消退力量)Zero-ordereliminationkinetics(恒量消退;消退速率与药量或浓度无关;半衰期不恒定,可随给药剂量或浓度而变化)•连续恒速给药猜测多次给药(multiple-dose)达到稳态血药水平(稳态浓度,stead-stateconcentrationCss)即需经过该药的4〜5个tl/2才能达到相反,停药后经过4〜5个tl/2后,血药浓度约下降95%•负荷剂量(loadingdose)病情危重需要马上达到有效的血药浓度时,可与开头用药赐予负荷剂量第三章药物效应动力学一.药物的基本作用•药物作用与药理效应•药物作用药物与机体组织间的初始作用,是动因具有特异性•药理效应药物作用的结果,使机体器官原有功能水平发生转变(兴奋或抑制)具有选择性•对因治疗用药目的在于消退原发致病因子•对症治疗用药目的在于改善症状一一诊断未明或重症病患•药物的特异性和选择性并不平行,如阿托品•不良反应不符合治疗目的,给病人带来不适和苦痛的反应,少数严峻不行逆的不良反应称为药源性疾病•副作用由于药物效应选择性低,其中一种效应作为治疗目的,其他效应则为副作用常用剂量下发生,不严峻,多数可恢复可预知,不行避开•毒性反应药物剂量过大或者过久造成的危害性效应较严峻,可预知,可避开•急性毒性循环、呼吸和神经系统•慢性毒性肝、肾、骨髓致癌、致畸、致突变后遗效应指停药后,血药浓度降到阈值以下时残存的药理效应反跳(停药反应)长时间用药后突然停药,原有症状加剧变态反应机体接受药物刺激后(经药物致敏),再次应用该药时发生的特别的免疫反应(10天)或者是非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后,经敏感化过程而发生的免疫反应也称过敏反应特异质反应少数特异体质病人对某些药物反应特殊敏感,反应性质也可能与常人不同,但与药物固有药理作用基本全都,反应严峻度与剂量成比例遗传特别引起二.量效关系药理效应与剂量在肯定范围内成比例剂量-效应曲线•量反应与质反应量反应药理效应的强弱是连续增减的量变值用数值或%表示质反应药理效应用全或无、阴或阳表示半数有效量量反应引起50%最大反应;质反应引起50%阳性反应阈剂量最小有效浓度刚能引起效应的药物剂量或浓度•效能与效价•效能(最大效应)增加药物浓度,药效不再提升时的效应反应药物的内在活性•效价能引起等效反应的药物相对浓度或剂量反应药物和受体的亲和力•平安性评价(TD——中毒,LD——致死,ED——有效)•治疗指数TD50/ED50或LD50/ED50是药物的平安性指标•平安范围ED95〜TD5或ED95〜LD5三.药物的作用机制•伪品掺入有些药物的化学结构和正常代谢物质特别相像,参入代谢的过程但不引起正常代谢的生理效果,实际上是抑制或阻断代谢的后果Eg:5-氟尿喘咤四.药物与受体•受体是细胞膜上或细胞内介导细胞信号转导的特殊蛋白质,可选择性地识别配体,并与之结合,通过一系列中介机制,触发后续的生理或药理效应(灵敏、特异、饱和、多样、可逆、可变)占据学说认为药物只有与受体结合才产生效应,药物结合100%的受体产生最大效应药物效应取决于亲和力(药物与受体结合的力量-效价)和内在活性(药物产生效应的力量大小——效能)配体能与受体特异性结合的物质分为内源性和外源性•受体动力学•L和R的结合曲线横坐标是[L]时,直方双曲线;横坐标是log[L]使,S型•作用于受体的药物分类(基于亲和力和内在活性)感动药(a=l)很强亲和力,很强内在活性部分感动药较强亲和力,较弱内在活性拮抗药(=0)较强亲和力,无内在活性•竞争性拮抗药与受体的结合可逆,拮抗作用因感动药的增加而取消使感动药的量效曲线平行右移•非竞争性拮抗药不行逆,干扰感动药与受体的正常结合使感动药的量效曲线下移,Emax下降受体的类型G蛋白偶联受体;配体门控离子通道受体;酪氨酸激酶受体;细胞内受体;其他酶受体其次信使将受体和配体结合信息增加、分化、整合,并传递给效应机制发挥特定的生理功能和药理效应包括环磷腺首(cAMP);环磷鸟昔(cGMP);肌醇磷脂(PIP2);钙离子受体的调整受体和配体的作用,引起有关受体的数目和亲和力的变化•受体脱敏长期使用一种感动药后,致组织细胞对该感动剂敏感性降低一一受体向下调整•受体增敏长期使用阻断剂,组织细胞对感动剂或兴奋性递质敏感性增加一一受体向上调整五.构效关系药物化学结构与药效之间的关系称为构效关系化学结构相像的药物常能与同一受体或酶结合引起相像或相反(化学结构相像的光学异构体)的效应第四章影响药物效应的因素
一、药物因素•药物制剂与给药途径•剂型口服一一片剂、胶囊、口服液;注射一一水剂、乳剂、油剂•缓释剂是一种可以掌握药物缓慢、恒速或非恒速释放的制剂,其作用缓慢而温柔,并且可以延长药效相比与一般制剂,疗效长久,副作用低,用药次数少•联合用药及药物相互作用•联合用药2种或2种以上的药同时或先后使用的治疗方案Eg治疗胃溃疡目的增加疗效;削减毒副作用;降低剂量,延缓抗药性产生•联合用药对药物作用的影响药理作用增加(协同作用)或减弱(拮抗作用)
二、机体因素年龄婴幼儿、老人对药物的反应性,耐受性和器官功能与成人不同,需转变剂量性别妊娠(禁用抗代谢药、激素一一畸形)、分娩(禁用镇痛剂一一抑制呼吸)、哺乳期的女性需留忌、遗传遗传多态性(药物的转运蛋白、代谢酶、受体)导致药物反应的个体和群体差异(药物反应种族差异)疾病胃肠道疾病;肝肾疾病;肝肾功能不全心理•劝慰剂指由本身没有特殊药理活性的中性物质如蔗糖、淀粉制成的形状似药的制剂•长期用药耐受性连续用药后,机体对药物的反应性降低的现象停药消逝,再次用药又发生快速耐受性短时间内连续用药几次,其疗效降低或消逝的现象交叉耐受性对一种药耐受,运用同一类药也会产生耐受耐药性反复用药,肿瘤和病原体对药物的敏感性渐渐降低依靠性长期应用某药后,机体对该药产生生理性(躯体依靠性)或精神性(精神依靠性)的需求第五章传出神经系统药理概论•传出神经系统分类包括自主神经系统(含交感和副交感神经,不受人的意志支配)和运动神经系统•传出神经突触的超微结构•传出神经系统的递质•神经递质当神经冲动到达末梢时,从神经末梢释放的一种化学传递物作用于次一级神经元或效应器受体发挥效应传出神经系统递质包括去甲肾上腺素(NA)和乙酰胆碱(Ach)•去甲肾上腺素(NA)合成酪氨酸T酪氨酸羟化酶-限速酶—多巴T多巴脱竣酶1多巴胺T多巴胺B羟化酶]一NA储存NA与ATP和嗜倍颗粒蛋白结合,储存于囊泡释放•胞裂外排神经冲动到达末梢,Ca离子内流,降低胞浆粘稠度,促进囊泡向突触前膜移动,并与之融合,释放NA、ATP和囊泡蛋白•量子化释放每个量子相当于一个囊泡的释放量,一个量子无法产生动作电位,数百个才行•递质作用的消逝摄取贮存75〜90%被神经末梢摄取到囊泡中连续采用摄取代谢被非神经组织(心肌细胞、血管、肠道细胞)摄取,COMT和MAO代谢经血液循环到达肝肾被COMT和MAO代谢•乙酰胆碱(Ach)•合成不重要,储存和释放与NA相同•递质作用的消逝释放到间隙后,被间隙的乙酰胆碱酯酶水解•传出神经按递质分类•胆碱能神经兴奋时,神经末梢释放Ach全部交感和副交感神经节前纤维全部副交感节后纤维运动神经极少数交感节后纤维•去甲肾上腺素神经兴奋时,神经末梢释放NA•绝大部分交感节后纤维•传出神经系统的受体•受体分型•胆碱受体•M胆碱受体分为五种亚型•M样作用胃肠平滑肌收缩,蠕动增加;汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺分泌增力口;瞳孔、睫状肌收缩;膀胱逼尿肌收缩,蠕动增加;支气管平滑肌收缩;心脏抑制,四负•N胆碱受体Ni(Nn)受体(神经节N受体);N2(Nm)受体(神经肌肉接头N受体)•肾上腺素受体•a受体a1皮肤,粘膜血管,内脏血管受到感动时,血管收缩a2突触前膜,感动时负反馈抑制NA释放•B受体B1心脏感动时心收缩力加强,传导加快,心率加快,心输出量增加B2支气管平滑肌,冠状血管,骨骼肌血管感动时表现为扩张B3脂肪组织•传出神经系统效应产生的分子机制受体与离子通道的偶联N2受体,离子通道开放,Na、Ca离子内流,肌肉收缩受体与酶的偶联M受体与G蛋白偶联;与Gs偶联;a2与Gi偶联;B与Gs偶联•传出神经系统的生理功能•传出神经系统药物的基本作用与分类•基本作用直接作用于受体拟递质功能-感动剂,不拟递质功能-拮抗剂影响递质释放,转运和贮存,生物转化•分类,见后文第六章胆碱受体拟似药
一、胆碱受体感动药•M胆碱受体感动药•胆碱脂类(M、N)•乙酰胆碱•来源内源性;人工合成无临床有用价值,主要作为药理学讨论的工具药•药理作用M样作用(小剂量)心率慢,血管舒张,血压下降各种平滑肌收缩,腺体分泌,瞳孔括约肌收缩N样作用(剂量稍大)一一消失神经节,运动神经兴奋的症状•卡巴胆碱药理作用于Ach相像,但是不宜被AchE水解由于副作用多,选择性差,用于局部治疗青光眼不能通过BBB•生物碱类(M)•毛果芸香碱•药理作用选择性直接感动M受体,产生M样作用,对眼睛和腺体作用明显•眼睛缩瞳(括约肌收缩);降低眼内压(房水循环);调整痉挛(睫状肌收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,近视物清晰,远视物模糊)•腺体可明显增加汗腺、唾液腺的分泌•临床应用青光眼;虹膜炎(与扩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连)青光眼房水流通或排泄不畅,进而损害视神经•N胆碱受体感动药•烟碱(尼古丁)•毒性作用临床无价值,剧毒在脑内可模拟乙酰胆碱,减轻帕金森综合征和老年性痴呆•药理作用小剂量兴奋,大剂量抑制对Nl、N2受体都兴奋
二、抗胆碱酯酶药(胆碱酯酶包括乙酰胆碱酯酶和假性胆碱酯酶)•易逆性胆碱酯酶药•新斯的明不过血脑屏障-无中枢作用,口服汲取差-临床采纳皮下注射或肌肉注射•药理作用及作用机制抑制AchE使Ach增加,产生M样和N样作用直接感动N2受体促进运动神经末梢释放Ach兴奋作用骨骼肌>胃肠道及膀胱平滑肌〉心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌•临床应用重症肌无力;术后腹胀气,尿潴留;阵发性室上性心动过速(拟胆碱作用);非除极化肌松药过度中毒解救重症肌无力神经-肌肉传递障碍的获得性自身免疫病血清中有抗Ach受体的抗体•毗斯的明•毒扁豆碱从毒扁豆种子中提取,现已人工合成•安贝氯镂•加兰他敏抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10对重症肌无力治疗较差,主要用于脊髓灰质炎后遗症的治疗,改善肌无力的症状•他克林口服易汲取,但首关消退较大;中枢AchE抑制药,主要用于治疗AD对肝毒性较大,限制其临床应用•盐酸多奈哌齐•石杉碱甲•难逆性胆碱酯酶药一一有机磷酸碱分类弱(敌百虫,乐果,马拉硫磷),强(敌敌畏),剧(内吸磷,甲拌磷,对硫磷),强剧(沙林,塔朋,梭曼)中毒和体内过程非职业性(胃肠道),职业性(皮肤,粘膜,呼吸道)急性中毒轻(以M症状为主),中(MN症状),重(除了MN症状,CNS症状)M样症状(眼)瞳孔缩小;(腺)流涎,大汗淋漓,严峻口吐白沫;(呼吸道)痉挛,呼吸困难;(胃肠道)腹痛,腹泻;(膀胱逼尿肌)尿失禁;(心血管)心脏抑制,血管扩张,BP下降N样症状全部交感(心脏兴奋,血管收缩,BP提升),副交感(胃肠道,腺体兴奋,瞳孔缩小)的Ni受体被感动,运动终板(肌肉震颤)的N2受体被感动中枢症状使脑内Ach提升影响中枢神经(先兴奋[烦躁、胡言乱语、抽搐]后抑制[昏迷]最终呼吸循环衰竭)•急性中毒的解救•切断毒源清洗皮肤,洗胃,导泻•乐观使用解毒药即早反复注射阿托品对抗M症状;与胆碱酯酶复活药(解磷定)合用第七章胆碱受体阻断药(与胆碱受体结合而不产生拟胆碱作用,阻碍Ach与受体结合)
一、M胆碱受体阻断药•阿托品•药理作用M受体竞争拮抗药对M受体选择性高,对亚型选择性低MiM2M3都能阻断腺体分泌削减敏感程度唾液及汗腺泪腺和呼吸道胃腺内脏平滑肌松弛内脏平滑肌(尤其是痉挛状态的)敏感程度胃肠道平滑肌膀胱逼尿肌输尿管、胆管、支气管和子宫平滑肌眼(与毛果芸香碱想法,维持时间长)扩瞳;眼内压提升(扩瞳作用阻碍房水循环);调整麻痹(阻断睫状肌M受体,睫状肌松弛,悬韧带拉紧,晶状体扁平,适合看远物)•心脏解除迷走神经对心脏的抑制作用•临床应用解除平滑肌痉挛快速缓解胃肠道绞痛抑制腺体分泌全麻前给药眼科虹膜睫状体炎;检查眼底;用于验光(使睫状肌松弛,较精确测量晶状体屈光度)缓慢性心率失常解救有机磷酸酯中毒不良反应(腺)口干,皮肤干;(心血管)心率加快,心悸;(眼)视力模糊;(平滑肌)小便困难禁忌症青光眼(房水循环已经阻碍),前列腺肥大(逼尿肌已经松弛)山食若碱药理作用比阿托品弱,解痉选择性高东蔗着碱对CNS抑制作用强,小剂量冷静,大剂量催眠可以对小鼠制作致痴呆模型阿托品的合成代用品扩瞳药(后马托品、托此卡胺),解痉药(普鲁本辛、胃复康)
二、N胆碱受体阻断药去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋心脏兴奋抑制血管收缩扩张胃肠平滑肌舒张收缩支气管平滑肌舒张收缩膀胱逼尿肌舒张收缩瞳孔散大缩小。