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最新免疫检查点抑制剂相关垂体免疫不良反应的诊治激活免疫系统的抗肿瘤免疫治疗于2013年被《Science》期刊评为年度突破之首[1]免疫检查点抑制剂immunecheckpointinhibitorsIQs是免疫调节治疗恶性肿瘤的代表性药物,包括针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4cytotoxicTlymphocyteantigen4CTLA-4和程序性死亡受体1programmedcelldeath-1PD-1及程序性死亡受体配体1programmedcelldeath-ligand1PD-L1的单克隆抗体然而,ICIs的特殊不良反应在临床实践中备受关注2018年6月,首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗在国内上市,开启了中国抗肿瘤免疫治疗的新纪元在PD-1/PD-L1抑制剂相关免疫不良反应immunerelatedadverseeventirAE方面我国已积累了丰富的诊治经验2021年10月国内首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗上市,其irAE谱和PD-1/PD-L1抑制剂的irAE谱存在显著差异[2]其中,垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退,在CTLA-4抑制剂的内分泌irAE中更为常见⑶美国食品及药品管理局FoodandDrugAdministrationFDA不良反应报告显示在内分泌irAE中,垂体炎发生率仅次于甲状腺功能减退和肾上腺功能减退[4]在WHO药物安全全球个案数据库所有内分泌irAE中,垂体炎占比
13.7%垂体功能减退占比
4.4%垂体肿大占比
0.46%[5]因此,临床医师有必要了解相关病理生理机制,掌握临床特征,提高诊治能力PRL血症25%〜63%和GH缺乏13%〜44%也较常见,高PRL血症少见8%AVP缺乏罕见0〜2%;ACTH合并TSH缺乏的发生率可达68%ACTH合并TSH和促性腺激素缺乏约为32%也有个别为孤立性ACTH缺乏[7/4/718]相比之下,PD-1/PD-L1抑制剂引起的垂体irAEs最常见的也是ACTH缺乏97%〜100%主要为孤立性ACTH缺乏80%〜100%其次是高PRL血症20%〜62%而促性腺激素缺乏8%〜13%、TSH缺乏4%〜14%和GH缺乏0〜3%的发生率较低,AVP缺乏亦罕见〜3%;ACTH合并TSH缺乏的发生率约15%ACTH合并TSH和促性腺激素同时缺乏仅约5%[1417/826]垂体irAEs可引起头痛、视觉障碍和意识改变等神经系统表现视觉障碍常因肿大的垂体压迫视交叉所致,而头痛的原因可能是垂体肿大或低钠血症[3]CTLA-4抑制剂的垂体irAEs神经系统表现的发生率也高于PD-1/PD-L1抑制剂,头痛发生率分别为60%〜65%和4%〜23%视觉障碍发生率分别为8%和0垂体MRI异常发生率分别为81%〜100%和18%~28%[14171832]
0.内分泌激素测定及检查频率当患者出现垂体irAEs相关症状时,需及时检测内分泌激素水平继发性中枢性肾上腺皮质功能减退时,8am的血皮质醇<5pg/dl138nmol/L不同试剂盒阈值可能不同,同时血ACTH降低或没有反馈性升高[33]尽量选择8am采血化验,因肾上腺轴的正常生理节律为血皮质醇水平在6am最高,11pm最低[18]o当考虑严重肾上腺皮质功能减退时,也可测定随机血皮质醇若血皮质醇在5〜18|jg/dl(138-500nmol/L)可行相关功能检测来确认是否存在肾上腺皮质功能减退,并进一步鉴别原发性还是继发性继发性甲状腺功能减退时,血T3和T4水平降低,血TSH水平不升或降低需要与TSH水平升高的原发性甲状腺功能减退相鉴别,当发现继发性肾上腺和(或)甲状腺功能减退时,需增加性激素(FSH、LH、睾酮或雌二醇)、PRL、GH和胰岛素样生长因子I检测全面评估垂体前叶功能;如果患者存在尿崩症症状,还要检查血尿渗透压[33343536]在ICIs治疗期间要定期监测患者的甲状腺轴和肾上腺轴激素水平综合国内外指南中对ICIs治疗患者内分泌功能监测的策略,我们建议治疗前评估甲状腺功能和8am血皮质醇及ACTH;治疗期间,每2周期(每4〜6周)复查甲状腺功能,每周期(每2〜3周)复查皮质醇和ACTH3台疗结束后建议每6~12周复查或者酌情;治疗期间或结束后,如果出现可疑垂体irAEs症状,应及时评估垂体相关激素确诊垂体irAEs后,建议每6~12周复查激素水平,至少持续1年,观察有无恢复.监测电解质,关注血钠水平发生垂体irAEs时,需要检查有无电解质紊乱,尤其需要关注低钠血症低钠血症在继发性肾上腺皮质和甲状腺功能减退时都可出现,PD-1/PD-L1抑制剂的低钠血症发生率高于51_八-4抑制剂[1718]皮质醇缺乏引起低钠血症的机制包括刺激下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素,直接和间接的促进抗利尿激素anti-diuretichormoneADH释放;2降低血压和心脏输出刺激压力感受器介导的ADH释放;3上调肾小管表达水通道蛋白2,增加肾小管对ADH的敏感性[18]临床医师对患者ICIs治疗后低钠血症的发生率达
61.8%519/2456重度低钠血症发生率为
5.5%136/2456;重度低钠血症的病因中,抗利尿激素分泌异常综合征syndromeofinappropriateanti-diuretichormoneSIADH最常见36%49/136内分泌功能紊乱较少见但均存在继发性肾上腺皮质功能减退
6.6%9/136[37]0鉴别SIADH和肾上腺皮质功能减退很重要,关乎治疗方案的选择.垂体影像学改变及检查频率垂体MRI用于发现垂体异常敏感度高,并可鉴别肿瘤脑转移和脑血管疾病等垂体irAEs的MRI表现主要参考原发性垂体炎的特征垂体在T1加权像上呈轻微异质性的等信号,正常垂体后叶亮点可能消失;仇造影剂增强后T1加权像上通常均匀强化,可能伴脑膜强化,偶有垂体柄增粗;鞍旁区可能出现低信号[3]垂体irAEs的MRI表现中,垂体肿大占36%~60%垂体柄增粗占27%~100%还可观察到蝶鞍病变27%和垂体萎缩5%[3238]垂体前叶萎缩可见于PD-1/PD-L1抑制剂相关孤立ttACTH缺乏的患者[3940]部分MRI表现与免疫性炎症的关系不明确,正电子发射计算机断层扫描上垂体高代谢可能有助于诊断[41]有研究显示,垂体irAEs的MRI铝造影剂动态增强后,垂体前叶可出现形状各异线状、结节状、环形或不规则形的低强化灶95%这些低强化灶在T2加权像上多数为低信号
57.9%也可为等信号
36.8%或高信号
5.3%,提示垂体纤维化可能有助于诊断[32]定期监测垂体MRI的必要性高,但检查频率没有定论由于垂体影像学异常的出现可能早于临床表现和激素异常而且垂体增大和垂体柄增粗可恢复,据推测约50%的垂体irAEs患者可能在临床确诊前经历了垂体轻度肿大并恢复的过程[342]因此,我们建议在ICIs治疗前,常规进行脑增强MRI检查治疗期间按原发肿瘤要求的频率复查需关注垂体局部表现;有可疑垂体肿大或临床考虑垂体irAEs时增加含垂体序列的脑增强MRI;确诊垂体irAEs后建议每3个月复查含垂体序列的脑MRIO
四、垂体irAEs的处理和转归.确诊垂体irAEs后暂停ICIs治疗国内外临床指南中,主要根据垂体irAEs相关症状的急慢性及严重程度来推荐治疗任何级别垂体irAEs均考虑暂停或延迟ICIs治疗在症状缓解、病情稳定、已行合适的激素替代治疗hormonereplacementtherapyHRT后,可恢复ICIs治疗[343643444546]无需因垂体irAEs永久停用ICIs治疗,目前认为停用ICIs与内分泌功能的恢复无关[735].激素替代治疗激素替代治疗是治疗垂体irAEs的基石国内外相关指南中都强调了内分泌专科医师会诊的重要性,可以避免激素的过度补充或补充不足[3436]病情平稳时,给予生理剂量激素替代即可,其中肾上腺糖皮质激素的补充比甲状腺及其他激素的补充更为优先和迫切出现肾上腺危象和严重低钠血症时,需要急诊就诊,补充应激状态下所需的大剂量糖皮质激素2020年,多国癌症支持治疗协会发表临床建议,制定急诊处理流程[46]我们结合国情给出以下建议肿瘤患者急诊就诊时应告知接诊医师ICIs治疗史并请肿瘤科会诊协助排查irAE;临床医师应首先评估是否存在危及生命的临床表现,包括低血压、低血糖、心律失常、毛细血管充盈时间延长、意识障碍、神志异常、严重头痛、视野缺损和颅神经麻痹等,如果存在则需立即留院观察或入院;同时立即完善血液学检查,包括血常规、血糖、电解质、白蛋白、尿素氮、随机皮质醇和ACTH水平、甲状腺功能等;对存在视野缺损和颅神经麻痹的患者,立即行垂体MRI检查,当存在垂体显著增大时采用高剂量糖皮质激素治疗治疗方面,一旦确认皮质醇缺乏,紧急静脉输注氢化可的松50-100mg之后的24h内每6h输注50mg;同时注意纠正水电解质紊乱在纠正低钠血症过程中密切监测血钠恢复速度,避免纠正过快导致渗透性神经系统脱髓鞘如果没有上述危及生命的情况以及重度低钠血症,经过最初的氢化可的松100mg治疗和至少4h的观察,病情持续平稳者也可较快进入口服HRT阶段,但糖皮质激素的起始剂量建议为生理剂量的2倍,1周后酌情减量至生理剂量[47]推荐用于HRT治疗的糖皮质激素是氢化可的松,氢化可的松半衰期短、生物利用度高、对血糖影响小、不经肝脏代谢还有盐皮质激素活性,对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制可快速恢复[3]健康人每日皮质醇的生理分泌量平均为5~10mg/m2,相当于氢化可的松齐I」量15~25mg/d分2~3次口服如果不能获得口服氢化可的松,或者患者依从性差,可以口服泼尼松或泼尼松龙5~10mg/d[31848]o如果皮质醇缺乏的临床症状较明显,糖皮质激素也可从2~3倍生理剂量起始,根据治疗后的病情变化调整[48]o需要教育患者随身携带糖皮质激素紧急卡,以便在出现应激状态时及时增加糖皮质激素用量继发性甲状腺激素缺乏和性激素缺乏虽然发生率也较高,但替代治疗的迫切性较低,经常可自行恢复;如果相关症状不明显,可在密切监测随访下后续补充甲状腺激素和性激素在补充甲状腺激素前,应确保已排除肾上腺皮质功能减退或已补充适量的糖皮质激素[18]性激素的补充要根据患者的性别和年龄,在没有相关禁忌证时才考虑进行在肿瘤患者中,不建议补充GH[48].高剂量糖皮质激素治疗指征高剂量糖皮质激素目前仅被推荐用于垂体irAEs神经系统急性症状严重时例如垂体肿大的占位效应,导致难治性头痛、视力障碍和颅神经麻痹等常用的糖皮质激素为泼尼松或甲基泼尼松龙,静脉治疗剂量为1〜2mg/(kg-d)症状缓解后逐步降至HRT剂量[343646]但是,高剂量糖皮质激素的使用与垂体irAEs内分泌功能的恢复无关[7]这可能与垂体irAEs的特殊发生机制(如垂体内分泌细胞表达CTLA-4)以及确诊时可能已处于不可逆的病理阶段(如坏死与纤维化)有关在CTLA-4抑制剂相关垂体炎的恶性黑色素瘤患者中,高剂量与低剂量的糖皮质激素相比,既不能提高内分泌功能恢复的比例,也不能加快恢复的速度,反而可能不利于肿瘤控制,导致不良预后[49].垂体irAEs的预后内分泌相关AE总体预后良好,即使出现严重的急性症状,经及时处理均可较快缓解[16]但是垂体irAEs内分泌功能减退的恢复却不容乐观虽然甲状腺和性腺功能减退者超半数可恢复,但是肾上腺皮质功能减退者恢复的比例极低,几乎都呈永久性肾上腺皮质功能减退[7131750]结合垂体irAEs的潜在发生机制以及病理和影像学所见,垂体局部免疫反应有发生发展的过程如果在炎症初期进行高剂量糖皮质激素干预,内分泌功能是否更易恢复,尚无结论目前仅有个案报道,1例26岁转移性肾透明细胞癌患者在纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗期间,因突发重度乏力和畏寒,伴勃起功能障碍,发现继发性肾上腺皮质功能和性腺功能减退,虽然无头痛或视力障碍,垂体MRI也无异常,在诊断为垂体炎后立即开始高剂量泼尼松[1mg/kg-d]治疗,2d后症状完全缓解,泼尼松在6周内逐渐降至5mg/d作为替代治疗,期间性激素水平未经替代治疗先行恢复,血皮质醇水平在5个月后恢复正常,停用泼尼松2个月后血皮质醇水平维持正常[51]推测该患者继发性肾上腺功能减退恢复的相关因素可能为年轻、及时给予高剂量激素和ACTH仍在正常范围提示垂体ACTH的细胞可能未被全部破坏[51]
五、总结和展望由于复杂的人体免疫系统和ICIs药物作用机制尚未被充分阐明,我们暂时难以对irAE进行预测和针对性治疗临床上尤其需要警惕无特异性症状的垂体irAEs要定期监测相关激素水平;在停用ICIs治疗后和急诊接诊患者时也要鉴别是否存在垂体irAEs我们已对垂体irAEs形成初步认识,但有关垂体irAEs的发生机制和预测因素有待进一步阐明垂体irAEs的早期诊断和干预,以及预后判断,也需要在临床实践中进一步积累经验.垂体irAEs的定义:垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退[6]第5版常见不良反应事件评价标准commonterminologycriteriaforadverseeventsCTCAE中,垂体炎的定义为以垂体炎症和细胞浸润为特征的疾病[6]然而,ICIs治疗后疑诊垂体炎的患者难以获得垂体组织进行病理诊断,只能依据内分泌检测、垂体磁共振成像magneticresonanceimagingMRI检查和症状进行临床诊断,而目前诊断标准尚不统一安德森癌症中心的垂体炎诊断标准为⑴促肾上腺皮质激素adrenocorticotropichormoneACTH或促甲状腺激素thyroidstimulatinghormoneTSH缺乏,伴垂体MRI异常;2ACTH和TSH缺乏伴头痛或疲劳等症状,不伴垂体MRI异常[7]当垂体功能减退仅表现为ACTH缺乏且无垂体肿大时称为孤立性ACTH缺乏,是一类特殊的垂体irAEs[8]0因此,有学者将垂体炎定义扩大为一种或多种垂体前叶激素缺乏,也可出现泌乳素prolactinPRL增多和垂体后叶血管加压素argininevasopressinAVP缺乏等罕见情况,不强调是否出现颅脑神经系统症状和垂体影像学改变[3]在CTCAE中,垂体炎和垂体功能减退均依据临床症状的严重程度和干预措施进行分级11级无或轻微症状,仅临床或诊断指标异常,无需干预;22级中度症状,与年龄相称的工具性日常生活能力受限,需少量干预;33级严重或有临床重要性的症状,但不会马上危及生命,生活自理能力受限,需要住院或延长住院;44级有危及生命的后果,需要紧急干预;55级引起死亡⑹.垂体irAEs的发生率:多个荟萃分析总结了临床研究报告的垂体炎发生率,结果显示,CTLA-4抑制剂总体垂体炎发生率为
1.8%~
5.6%其中伊匹木单抗最高达17%曲美木单抗最高达5%;PD-1/PD-L1抑制剂总体垂体炎发生率为
0.3%〜
1.1%其中纳武利尤单抗最高达
1.5%帕博利珠单抗最高达
1.1%阿替利珠单抗为
0.2%度伐利尤单抗
0.1%;双免疫联合方案垂体炎发生率为
6.4%~
10.5%,其中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗达
12.8%,伊匹木单抗联合帕博利珠单抗达
10.5%
[39101112]CTLA-4抑制剂高级别3级垂体炎的发生率为
0.78%〜
2.06%PD-1/PD-L1抑制剂为
0.2%~
0.6%双免疫联合方案为
1.66%~236%
[912]0回顾性或前瞻性队列研究中,垂体irAEs发生率较高一项伊匹木单抗队列研究的汇总分析显示,垂体irAEs发生率为一项日本前瞻性研究中,PD-1抑制剂相关垂体irAEs发生率为6%
[14]O在FDA和WHO的不良反应报告系统中,垂体irAEs的报告逐年增多
[45]部分垂体irAEs患者症状重,需急诊处理一项前瞻性队列研究中,ICIs治疗后急诊就诊的肿瘤患者诊断垂体irAEs占
2.0%6/300
[15]o另一项类似研究中,垂体irAEs占
2.48%17/684其中9例为孤立性ACTH缺乏即仅垂体-肾上腺轴功能低下
[16]o.垂体irAEs的相关因素:垂体irAEs的发生与ICIs药物种类密切相关垂体irAEs的发生率在CTLA-4抑制剂中显著高于PD-1/PD-L1抑制剂[1011/417]在FDA和WHO的不良反应数据库中,引起垂体炎或垂体功能减退的常见ICIs是伊匹木单抗单药以及伊匹木单抗与纳武利尤单抗的联合;垂体肿大也主要与这两个方案相关[45]由PD-L1抑制剂引起的垂体irAEs非常罕见仅有个案报道[18]垂体irAEs的发生与ICIs药物剂量也可能相关在一项对比高剂量10mg/kg和低剂量3mg/kg伊匹木单抗治疗晚期恶性黑色素瘤的m期临床研究中,高剂量组垂体炎的发生率
6.6%是低剂量组
3.3%的2倍,其中23级的垂体炎和垂体功能减退的发生率也更高[19]垂体irAEs的发生可能有性别易感性对ICIsCTLA-4抑制剂为主治疗恶性黑色素瘤的临床研究进行的荟萃分析显示,男性患者中垂体irAEs的发生率高于女性,发生垂体irAEs的患者中男性更多,男女比例为2〜41[3]0但在涉及其他肿瘤类型和PD-1/PD-L1抑制剂的回顾性队列研究中,未观察到垂体irAEs与性别存在相关性,也没有观察到与年龄、种族、肿瘤类型和自身免疫性基础疾病等因素的相关性[8]
二、垂体irAEs的病理生理机制受限于我们对复杂人体免疫系统的认识水平,垂体irAEs的发生机制尚未被完全阐明根据动物模型和尸检病理的研究结果,垂体irAEs的病理生理机制已获初步了解.垂体细胞异位表达CTLA-4和口型超敏反应多项研究检测到小鼠和人类垂体的多种非造血细胞表达CTLA-4mRNA和蛋白,并且表达水平存在个体差异[182021]在6例采用CTLA-4抑制剂治疗的肿瘤患者的尸检病理研究中,使用曲美木单抗治疗(IgG2型CTLA-4抑制剂)且临床诊断垂体炎患者(1例)的垂体CTLA-4表达水平最高并观察到IgG2直接结合于垂体CD68+巨噬细胞吞噬含有CTLA-4颗粒的内分泌细胞活化的补体裂解片段C4d沉积于垂体细胞和血管周围还有大片坏死和纤维化而其他5例采用伊匹木单抗治疗(IgG1型CTLA-4抑制齐I」)的患者,垂体病理均没有观察到IgG1的结合[21]在IgG1型CTLA-4抗体构建的免疫性垂体炎小鼠模型中,也没有观察到IgG1与垂体的直接结合,但仍可见活化的补体沉积于垂体,推测抗体与其他组织表达的CTLA-4结合后活化补体,补体进而来到垂体攻击同样表达CTLA-4的内分泌细胞[20]以上现象提示,IgG介导的口型超敏反应参与垂体炎的发生,引起补体和吞噬细胞作用下的细胞破坏垂体内分泌细胞是否表达PD-1蛋白存在争议基因型-组织表达数据库资料显示,正常人垂体组织可检测到PD-1mRNA,但没有定位到具体细胞类型[18]在ICIs相关垂体炎患者的尸检病理中,垂体内分泌细胞不表达PD-1蛋白,却有不同程度的PD-L1蛋白表达[22]因此,PD-1/PD-L1抑制剂引起垂体irAEs的机制与CTLA-4抑制剂的是否相似,尚未明确.淋巴细胞浸润和IV型超敏反应垂体irAEs的患者尸检病理和小鼠模型中,垂体内也观察到不同程度的淋巴细胞浸润[202122]曲美木单抗相关垂体炎患者的垂体病理存在大量CD4+T淋巴细胞和CD20+B淋巴细胞的浸润,偶见异位淋巴滤泡形成这些淋巴细胞与内分泌细胞紧密接触,甚至出现“钻瘤作用钻入内分泌细胞,符合自身免疫性疾病的病理特征[21]以上现象提示T细胞介导的迟发型(IV型)超敏反应可能参与CTLA-4抑制剂相关垂体炎的发生.抗垂体抗体(anti-pituitaryantibodiesAPAs)和自身耐受性下降垂体irAEs的患者和动物模型均可检测到血清APAs[20]o自身抗体的产生说明ICIs引起免疫系统失去对自身的耐受性[39]在ICIs相关垂体炎患者中,血清APAs阳性率为80%~100%在孤立性ACTH缺乏患者中为
88.2%而在未发生垂体irAEs的患者中阳性率极低[2023]血清APAs可以在ICIs治疗前出现,也可以在ICIs治疗后出现在ICIs治疗后的肿瘤患者中,有研究者对比了出现垂体炎(5例)、出现孤立性ACTH缺乏(17例)和未出现垂体irAEs(40例对照组)患者的血清APAs情况结果显示,孤立性ACTH缺乏组中JCIs治疗前血清APAs阳性者占
64.7%11/17而对照组仅为
2.5%1/40;治疗前血清APAs对孤立性ACTH缺乏的阳性预测值为
91.7%11/12,特异度为
97.5%39/40;垂体炎组中ICIs治疗前血清APAs阴性者,部分患者在垂体炎诊断前2〜3周ICIs治疗后6〜9周出现血清APAs[23]垂体irAEs的发生和类型与血清APAs的种类及变化可能相关将垂体各种激素的免疫荧光染色图像与检测血清APAs的间接免疫荧光图像融合,可确定APAs针对内分泌细胞的种类[2324]免疫治疗前的APAs主要针对分泌ACTH和卵泡刺激素follicle-stimulatinghormoneFSH的细胞而发生垂体irAEs时APAs种类增多[23]不同ICIs药物诱导的APAs种类不同,伊匹木单抗针对分泌TSH、FSH和ACTH的细胞,阿替利珠单抗针对分泌TSH的细胞而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗没有特定针对性[2025].其他潜在机制垂体irAEs的发生机制复杂,特殊抗原的表达、细胞免疫、体液免疫、人类白细胞抗原humanleukocyteantigenHLA基因型等,都可能参与其中在ICIs相关急性坏死性垂体炎患者的尸检病理中,垂体前叶有大量CD68+和D163+的M2型巨噬细胞浸润,伴大量髓过氧化物酶阳性的粒细胞浸润,提示ICIs可能直接作用于巨噬细胞上的CTLA-4或PD-1改变这些巨噬细胞的功能[22]此外,ICIs相关垂体炎患者尸检病理中还观察到不同程度的纤维化[2122]坏死和纤维化提示垂体irAEs功能部分不可逆的结局肿瘤细胞异位表达ACTH的1例患者血清存在针对分泌ACTH细胞的APAs这可能是该患者发生ICIs相关孤立性ACTH缺乏的原因[26]对2例垂体irAEs患者血清自身抗体进行筛查和对比,研究结果显示均存在针对特定蛋白的抗体,而该蛋白在垂体有表达[27]患者HLA分型也可能与垂体irAEs的易感性有关,具有一定的预测价值[232829]
三、垂体irAEs的临床表现及诊断要点.垂体irAEs的发病时间垂体irAEs的发生时间跨度较大,且与ICIs药物种类有关CTLA-4抑制剂垂体irAEs发生较早,发生时间平均为
9.3-
10.5周,约在
3.4±
1.1次用药后发生;PD-1/PD-L1抑制剂垂体irAEs发生较晚为
25.8〜
27.1周,约
10.3±
7.2次用药后[1718]即使停用ICIs后仍有可能发生垂体irAEs有文献报道显示,2例患者分别在停用纳武利尤单抗4和6个月后出现孤立性ACTH缺乏[3031]因此,在ICIs治疗期间以及在治疗结束后至少半年内,都需要警惕垂体irAEs
0.垂体irAEs的临床表现:垂体内分泌功能异常的症状缺乏特异性,与肿瘤治疗的常见不良反应有重叠,还可能被肿瘤本身的症状所掩盖各种垂体激素分泌异常可引发相应的临床表现DACTH分泌不足导致继发性肾上腺皮质功能减退可出现疲劳、乏力、厌食、恶心、体重减轻、腹痛、大便不成型、体位性低血压、皮肤苍白色素减退等,严重时可发生肾上腺危象表现为低血压、休克、呕吐、腹泻、发热、意识障碍等,需要急诊处理2TSH分泌不足导致继发性甲状腺功能减退可出现健忘、反应迟钝、体重增加、疲劳、畏寒、乏力、脱发、浮肿、便秘、心动过缓、腱反射迟缓3促性腺激素[FSH和黄体生成素luteinizinghormoneLH]不足导致继发性性腺功能减退可引起性欲减退、性功能障碍和不孕不育;可出现第二性征退化,男性面部及躯干毛发稀少、脂肪增多、肌肉体积减少、乳腺增生和睾丸变小变软等,女性月经稀发、闭经、阴毛脱落、乳房萎缩等4生长激素growthhormoneGH缺乏可引起疲劳、脂肪增多、肌肉减少、面部细纹增多、活动耐量下降以及社交能力下降⑸垂体后叶AVP缺乏导致中枢性尿崩症罕见,可出现显著的烦渴多饮、多尿,不能及时饮水可引发高钠血症,表现为虚弱、易激惹、抽搐、嗜睡、意识模糊,甚至导致死亡[39]垂体irAEs累及内分泌轴的特点在不同ICIs药物间存在差异CTLA-4抑制剂引起的垂体irAEs常同时累及多个内分泌轴,最常见的是ACTH缺乏69%~95%和TSH缺乏85%~94%,促性腺激素缺乏50%〜75%、低。