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现有心衰药物治疗的机制、应用和病理生理途径心衰是一种复杂、多因素和异质性的综合征,患者的死亡和发病风险较高既往研发多种靶向治疗策略可减弱导致心衰进展的病理生理途径,但以此为目标而研发治疗策略不总能使心衰患者获益现有心衰药物治疗机制传统来讲,根据左心室射血分数(LVEF)心衰可分为三种不同的表型
①射血分数降低的心衰(HFrEF)LVEFW40%;
②射血分数保留的心衰(HFpEF)LVEF250%有心衰症状和体征;
③射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF)LVEF41%-49%O不同表型,尤其是HFrEF和HFpEF具有不同的潜在病因和病理生理学在HFrEF患者中,神经激素通路的过度激活是最常见的病理生理机制HFpEF具有多个重叠的病理生理结构,例如导致氧化应激的静脉淤血、titin低磷酸化使心肌细胞僵硬度增加以及导致周围心肌心外膜脂肪组织沉积的脂联素和瘦素调节改变正性肌力药物多巴酚丁胺可增加死亡风险建议采用其他方法来刺激B1受体以增加心脏收缩力磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,如米力农、氨力农和依诺昔酮,可通过增加细胞内cAMP水平来增加细胞内钙浓度大多数正性肌力药物对心衰具有中性或阴性影响,但地高辛是唯一一种可降低心衰住院风险的正性肌力药物正性肌力药物适用于低心排血量综合征,如伴症状性低血压(W85mmHg)或CO降低伴有循环淤血的患者,以缓解组织低灌注所致的症状,保证重要脏器的血流供应地高辛地高辛可通过阻断Na+-K+-ATP酶来发挥作用除正性肌力药物外,地高辛是一种神经激素调节剂,具有良好的血流动力学作用静注地高辛可降低心脏去甲肾上腺素,从而降低心衰患者的血管阻力此外,其还能增强心脏迷走神经的张力并降低血浆肾素活性对于HFrEF合并房颤患者,若心室率控制不佳,和/或尽管B受体阻滞剂耐受性最佳但仍有持续症状,或不能耐受B受体阻滞剂,建议考虑使用地高辛,包括慢性心衰、新发心衰或心衰住院等情况B受体阻滞剂B受体阻滞剂是一种负性肌力药物,是高血压治疗和心绞痛预防的一线治疗策略由于其可抑制心肌受体,减缓心率,降低心肌氧需求,从而有助于降低心绞痛的持续时间和频率鉴于B受体阻滞剂短暂的负性肌力作用有导致急性心衰患者快速失代偿风险,阻断B受体可限制儿茶酚胺增加,抑制肾素释放,改变收缩力和变时性,并对心肌发挥抗心律失常和抗缺血作用可用于HFrEF治疗心脏选择性B受体阻滞剂(如比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔)均可降低死亡率血流动力学稳定患者在心衰诊断后(包括住院期间)尽快进行8受体阻滞剂治疗不应等到出院后才开始给予稳定患者B受体阻滞剂治疗NYHAIV级的症状性心衰患者,待病情稳定后给予B受体阻滞剂治疗既往有心肌梗死且LVEFV40%的患者,均开始使用B受体阻滞剂ACEI和ARB血管紧张素II是一种有效的内源性血管收缩剂,可增加外周阻力和交感神经刺激,从而升高血压ACEI可靶向血管血管紧张素转换酶(ACE)从而抑制血管紧张素I转化为具有生理活性的血管紧张素H而ARB则用于阻断血管紧张素H与其受体的结合RAAS有害上调是心衰关键病理生理结构,并可通过引起液体潴留、外周动脉血管收缩、心室重塑、间质纤维化和心肌肥厚来促进其进展通过阻断血管紧张素II并干扰心衰患者中RAAS的不适应过程ACEI/ARB可增强钠尿,防止醛固酮释放,降低动脉和静脉压力、前/后负荷,并抑制心脏重塑ACEI/ARB可使患者的死亡率获益,提示HFrEF患者除进行利尿剂、血管扩张剂、地高辛和B受体阻滞剂等药物外,还应进行ACEI/ARB治疗,表明多种机制或有助于减缓心衰进展ARNI血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缴沙坦进入体内会被分解为沙库巴曲和缴沙坦沙库巴曲是一种前体药物,在肝脏中代谢,可通过酶切转化为活性形式LBQ657并通过抑制脑啡肽酶发挥作用脑啡肽酶水解利钠肽(NP)包括心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)和C型利钠肽(CNP)oNP通过A型、B型和C型NP受体(NPR)发挥利尿、利钠、血管舒张和抗交感神经等作用由于沙库巴曲可抑制脑啡肽酶的作用,间接增强NP系统上述过程脑啡肽酶的水解靶点不仅是NP还包括其他几种血管活性肽如血管紧张素I、肾上腺髓质素、缓激肽、神经激肽A、神经肽Y、P物质和内皮素同时应用缴沙坦抑制RAAS和沙库巴曲抑制脑啡肽酶的效果大于两者单独抑制的效果ARNI调节两个基本的心衰通路可能会增加通过这种干预观察到的治疗获益对于接受适当剂量ACEI或ARB治疗,仍有症状HFrEF患者使用ARNI代替ACEI/ARBo对于急性失代偿性HFrEF患者在病情稳定后及出院前从ACEI/ARB转换为ARNE新诊断HFrEF住院患者将ARNI作为一线药物盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)非选择性(如螺内酯)和选择性(如依普利酮)MRA可靶向多个上皮和非上皮位置的醛固酮受体醛固酮是作为一种强效利尿剂被开发的,这类药物最初被用作降压药物和利尿剂血管紧张素并非醛固酮分泌的主要来源,且醛固酮分泌过程中导致血压升高主要是由于其对脉管系统和中枢神经系统的影响而发生醛固酮具有多种病理生理机制,MRA的作用机制从上皮部位扩展到非上皮部位除最初水钠潴留机制外,醛固酮还参与促炎免疫表型,其或可导致氧化应激、心血管炎症、内皮功能障碍和心脏纤维化,MRA治疗可减弱醛固酮介导的促炎状态,从而增加胶原合成和心室重塑MRA可减少终末器官损伤,且具有利钠作用,因此HFrEF患者可联合应用MRAs、ACEI/ARBs和B受体阻滞剂,以增强RAAS阻断作用急性心肌梗死、LVEFW40%且有心衰症状或糖尿病患者给予MRA治疗,以降低死亡、心血管死亡以及心血管事件住院风险SGLT2抑制剂最初SGLT2抑制剂是作为降糖药物开发的,主要用于2型糖尿病治疗SGLT2在近曲小管中表达,可介导约90%的葡萄糖重吸收SGLT2抑制剂通过阻断SGLT2起作用,使尿液排出多余的葡萄糖,从而达到降低血糖的目的SGLT2抑制会导致糖尿,且不会干扰内源性胰岛素SGLT2抑制剂可抑制近端小管对钠的重吸收,从而促进渗透性利尿,是降压治疗的关键SGLT2抑制剂可通过减少潜在全身炎症来降低氧化应激伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者使用SGLT2抑制剂,例如达格列净或恩格列净,以改善症状和生活质量,降低心衰住院和/或心血管死亡风险;2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病ASCVD患者使用SGLT2抑制剂,例如恩格列净、卡格列净或达格列净,以降低心衰住院和死亡风险;50岁以上、伴其他ASCVD危险因素的2型糖尿病患者,使用SGLT2抑制剂,例如达格列净,以降低心衰住院风险;伴或不伴2型糖尿病的蛋白尿性肾脏疾病患者,使用SGLT2抑制剂,例如卡格列净或达格列净,以降低心衰住院和肾脏病进展风险伊伐布雷定伊伐布雷定为抗心绞痛药物,可降低心率,且不影响心肌收缩力、血压、心内传导或心室复极时间是一种可降低心率药物,适用于静息心率为70bpm窦性心律患者,可通过选择性和特异性抑制心脏起搏If电流,起到降低心率的作用该通道阻滞可导致钠钾内向电流的抑制,延长舒张期去极化,因此窦房结放电的速率减缓可导致心率降低,但不会对其他心脏参数参数影响仅在静息心率270bpm的HFrEF患者中,进行6受体阻滞剂最大剂量治疗后,才开始伊伐布雷定治疗肿屈嗪/硝酸异山梨酯脱屈嗪和硝酸异山梨酯ISDN均具有舒张血管的作用,有助于降低前负荷和后负荷肿屈嗪是一种动脉血管扩张剂,可通过直接放松血管平滑肌来降低外周血管阻力由于强效血管舒张作用,其一直是高血压危象和妊娠高血压患者的长期治疗药物对于因高钾血症、肾功能不全或其他禁忌证不能耐受ACEI、ARB或ARNI治疗的HFrEF患者,使用肺屈嗪/硝酸异山梨酯治疗,包括慢性心衰、新发心衰和心衰住院三类患者可溶性鸟甘酸环化酶刺激剂由于环磷酸鸟昔(cGMP)在介导血管和心脏舒张中的关键作用,一氧化氮(NO)-可溶性鸟甘酸环化酶(sGC)-cGMP信号传导通路在心衰病理生理学中具有至关重要作用在心衰中,NO或sGC的生物利用度较低,导致cGMP缺乏,从而使氧化应激持续存在,进而刺激自噬、细胞凋亡、心脏纤维化和不良心脏重塑利奥西呱是一种sGC刺激剂,可靶向调节NO-SGC-cGMP的途径最初其被开发用于肺动脉高压治疗,但在HFrEF患者中同样表现出良好的安全性,且可改善生活质量和心脏指数然而,较短的半衰期限制了其在心衰中的应用维立西呱可与NO协同作用,即使在低NO的条件下也能产生cGMP从而恢复了心衰中受损的NO-sGC-cGMP通路,减少氧化应激,改善血管张力和心肌功能障碍,且能改善不良心室重塑对于过去6个月内有恶化症状或心衰住院的HFrEF患者,在最佳心衰治疗基础上加用维立西呱,以降低心衰住院风险OmecamtivmecarbiIOmecamtivmecarbi1是一种直接心肌肌球蛋白激动剂,也是一种新型的正性肌力药物,可以增加心肌收缩力而不影响心肌细胞钙稳态,不增加心肌耗氧量以及dP/dtmax并且可增加收缩期射血时间作为一种选择性心肌肌球蛋白激动剂,其对心肌细胞内钙的量级没有影响,后者是既往正性肌力药物中室性心律失常发生率和死亡率增加的关键驱动因素。