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酒精性肝病基层诊断和治疗指南
一、概述一定义酒精性肝病alcoholicliverdiseaseALD是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病初期通常表现为单纯性脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎alcoholicsteatohepatitisASH、肝纤维化和肝硬化严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死,甚至肝功能衰竭二流行病学在北美、欧洲等发达地区,ALD是肝硬化的首要病因我国目前尚无全国范围内ALD发病率的流行病学统计地区性的流行病学调查结果显示,我国饮酒人群比例呈现上升趋势华北地区流行病学调查结果显示,从20世纪80年代初到90年代初,嗜酒者在一般人群中的比例从
0.21%升至
14.3%21世纪初,东北地区流行病学调查结果显示嗜酒者比例高达
26.98%多项研究证实,ALD疾病谱中肝硬化和肝衰竭的比例也不断增多,酒精已成为我国继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因各地的流行病学调查资料可为了解全国的ALD现状提供一些参考21世纪初,我国部分省份ALD流行病学调查资料显示,ALD患病率为
0.50峻
8.55%;其中40~49岁人群的ALD患病率最高,达到H.6%酒精滥用是世界范围内可预防性肝病的一个主要致病原因人均饮酒量与各个国家的肝硬化死亡率密切相关特别需要评估大量饮酒治疗酒精使用障碍时,应常规使用简短的动机干预简短干预至少应该有5个组件,定义为5As模式询问饮酒情况、建议戒酒或减少饮酒量、意愿评估、协助戒酒或减少饮酒量、安排随访对ALD发展及严重性的短期和长期影响在我国,酒精所致肝损伤已成为一个不容忽视的健康问题
二、发病机制
(一)危险因素目前国内外研究已经发现的酒精性肝损伤进展的影响因素主要包括饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等饮酒相关因素酒精所造成的肝损伤存在阈值效应,即达到一定饮酒量或饮酒年限,就会大大增加肝损伤风险一项荟萃分析发现每日饮用酒精12〜24g肝硬化死亡风险增加然而,个体差异较大,即便在同一种族同一地区群体之间也存在着个体差异饮酒量和发生ALD的可能性之间存在明确的剂量关系酒精饮料品种较多,不同酒精饮料所致的肝损伤亦有差异酒精饮料的类型是否影响ALD发生仍在讨论中空腹饮酒较进餐饮酒造成的肝损伤更严重性别女性对酒精所致的肝损伤更为敏感,较小剂量和较短的饮酒年限即可能导致更为严重的ALD女性对酒精的敏感性增加,可能与雌激素及胃乙醇脱氢酶水平有关种族不同种族中ALD的流行病学及其相关死亡率具有明显差异,但原因尚不清楚汉族人群ALD易感基因ADH
2、ADH
3、ALDH2等的等位基因频率及其基因型分布不同于西方国家,可能是造成我国嗜酒人群ALD发病率低于西方国家的原因之一鉴于ALD仅发生于小部分过量饮酒者,表明同一地区人群间亦存在个体差异其他肥胖是重度饮酒者中肝硬化最重要的独立危险因素酗酒和慢性肝炎病毒感染并存,使肝损伤的速度加快,增加了酒精性肝硬化的死亡率ALD病死率的上升与营养不良程度相关
三、临床表现、诊断、鉴别诊断与转诊
(一)临床表现临床症状为非特异性,可无症状,或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等;随着病情加重,可有肝硬化的表现,如蜘蛛痣、肝掌以及澹妄等神经精神症状
(二)诊断标准
1、有长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量男性三40g/d女性三20g/d或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量〉80g/d但应注意性别、遗传易感性等因素的影响乙醇量(g)换算公式二饮酒量(血)X乙醇含量(%)X
0.8o
2、血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丫-谷氨酰转肽酶(GGT)、血清总胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)及平均红细胞容积(MCV)等指标升高其中AST/ALT〉
2、GGT升高、MCV升高为ALD的特点禁酒后这些指标可明显下降,通常4周内基本恢复正常(GGT恢复较慢),有助于诊断
(三)临床分型轻症ALD通常无症状,肝脏生化指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常酒精性脂肪肝长期饮酒的人80%患有单纯性脂肪变性,影像学诊断符合脂肪肝标准,血清ALT、AST或GGT可轻微异常ASH是指短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征,可发生于有或无肝硬化的基础上,主要表现为血清ALT、AST升高和TBil水平明显升高,可伴有发热、外周血中性粒细胞计数水平升高重症ASH是指ASH患者出现肝功能衰竭的表现,如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等,常伴有内毒素血症酒精性肝纤维化无特异性临床症状和体征未行组织病理学检查时,应结合饮酒史、纤维化血清标志物、GGT.AST/ALT载脂蛋白Al、TBil、铁蛋白等指标,综合判断以明确诊断酒精性肝硬化当有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变时,可诊断为酒精性肝硬化
(四)鉴别诊断与肥胖、药物性脂肪肝等鉴别结合饮酒史、药物服用史可鉴别与病毒性肝炎鉴别根据患者的长期大量饮酒史,ALD诊断不难结合饮酒史、流行病学史以及实验室检查指标,ASH患者即使肝损伤严重,ALT可正常或仅轻微升高,由于血清ALT的水平低于AST水平,故AST/ALT1通常比值为2〜5与急性病毒性肝炎所见ALT/AST1不同明确有无酒精所致肝脏损伤及肝脏损伤的程度,肝活组织检查最有帮助肝组织学检查可以发现早期损伤、肝纤维化程度及有无向肝硬化发展倾向等通过免疫组化检测,还可以与病毒性肝炎鉴别与肝癌鉴别可查甲胎蛋白(AFP)或B超、CT等
(五)转诊建议无法明确诊断的肝功异常患者轻中度肝损伤经治疗效果不佳的患者ALD诊断明确,病情进展至肝纤维化、肝硬化阶段者血清ALT、AST和TBil水平明显增高,并伴有全身症状重症ASH患者
四、治疗
(一)评估标准多种方法可用于评价ALD的严重程度及近期存活率,主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey判别函数)以及终末期肝病模型(MELD)积分等,其中Maddrey判别函数有较高价值,其计算公式为
4.6X凝血酶原延长时间(s)+TBil(mg/dl)□
(二)治疗治疗原则戒酒和营养支持,减轻ALD的严重程度;改善已存在的继发性营养不良;对症治疗酒精性肝硬化及其并发症戒酒是治疗ALD的最重要和首要的措施,戒酒过程中应注意防治戒断综合征在戒酒的基础上,为患者提供高蛋白、低脂饮食,并补充多种维生素,加强营养支持药物治疗1对于轻症ALD及酒精性脂肪肝,可给予水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽、双环醇等保肝、抗炎药物,改善肝脏生物化学指标但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物相互作用而引起不良反应2甘草酸制剂通过抑制磷脂酶A2的活性阻断肝脏炎症的级联瀑布反应,发挥抗肝脏炎症的作用;其结构与类固醇相似,可发挥类固醇激素的作用效果可用于轻中度酒精性脂肪肝的药物如甘草酸二铁、甘草酸单链半胱氨酸等,异甘草酸镁注射液可用于重症患者应用时应注意检测血压和血钾3美他多辛可加速酒精从血清中清除,有助于改善酒精中毒症状和行为异常4糖皮质激素可改善重症ASH有脑病者或Maddrey指数三32患者28d的生存率,但对90d及半年的生存率改善效果不明显大部分研究提示仅有有限比例的患者从糖皮质激素中获益考虑到败血症和消化道出血的风险增加,激素治疗的适用性有限,因此应早期识别对糖皮质激素反应差的患者,并建议中断激素治疗感染是糖皮质激素治疗的禁忌5己酮可可碱对于有败血症的患者,己酮可可碱可被作为一线治疗该药的有效性目前尚有争议有研究对己酮可可碱在ASH患者中的抗氧化和抗肿瘤坏死因子TNF的作用进行了评估,与安慰剂相比,重症ASHMaddrey指数232患者用己酮可可碱治疗具有较高的6个月存活率,这与肝肾综合征发生率的显著下降有关一项比较己酮可可碱联用皮质类固醇的研究观察到,在重症ASH中,二者联用比激素+安慰剂组虽然在短期生存率上没有提高,但肝肾综合征的发病率降低但也有研究显示己酮可可碱较其他药物在改善生存率上不具优势因此,己酮可可碱对重症ASH患者的存活获益较弱,不应再推荐N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化物质,补充肝细胞中的谷胱甘肽贮存有研究显示单独N-乙酰半胱氨酸治疗无显著作用,但皮质类固醇和N-乙酰半胱氨酸联合在重症ASH中可能有效,减少肝肾综合征和感染的发生率N-乙酰半胱氨酸与激素联用的作用尚需更大规模的临床试验验证S-腺普蛋氨酸可以改善ALD患者的临床症状和生物化学指标8肠内营养ALD患者营养不良很常见,尤其是蛋白质营养不良一项多中心随机对照研究显示,肠内营养与激素联合应用与单用激素相比,未能显著提高ALD患者的生存率;但是,如果每日摄入的热量〈
21.5kcal/kg1个月和6个月的死亡率和感染发生率都明显提高因此,建议每日摄入的总热量应为35〜40kcal/kg蛋白质摄入为〜L5g/kg如果患者不能经口摄入足够的热量,推荐使用鼻饲酒精戒断及酒精依赖的治疗苯二氮类药物是治疗急性戒断综合征的首选对于患有ALD的酒精依赖患者,双硫仑、纳曲酮和阿坎酸与戒酒辅导相结合,可减少酒精消费并防止复发由于这些药物的潜在不良反应,不推荐用于进展期ALD患者对于进展期ALD患者,有研究提示巴氯芬对于预防酒精复发安全有效抗肝纤维化治疗目前酒精性肝硬化的临床治疗集中在戒酒、积极的营养疗法(热量及蛋白质含量丰富)、肝硬化并发症的一级及二级预防方面目前有多种抗肝纤维化的中成药或方剂,但高质量的循证医学证据不足,需进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以客观评估其疗效和安全性并发症的治疗积极处理酒精性肝硬化的并发症,如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞癌等肝移植严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植,但要求患者肝移植前戒酒3〜6个月,并且无其他脏器的严重酒精性损害肝移植对Child-Pugh分级为C级和/或MELD三15的ALD患者的存活有益在肝移植前后定期筛查心血管疾病及肿瘤特别重要应控制心血管疾病和肿瘤的危险因素,尤其是吸烟
五、疾病管理与健康教育ALD带来的健康危害和经济负担不容小觑ALD重在预防,应加强健康宣教,增强国民对嗜酒和酗酒行为危害的认识,注重筛查高危患者,及早戒酒,早期诊断,早期治疗
(一)酒精使用障碍量表测试(AUDIT)AUDIT是筛查危险饮酒和酒精依赖的“金标准”,共有10个问题涉及酒精消费、酒精依赖及酒精相关性疾病见表1裹I酒精使用障碍址表测试(AUDIT)注:饮酒中含和酒精10乂为I杯:总评分8分为阳性.仅前3个问题高分分)提示严强危害性饮酒;问题
4、5高分分)示酒精依检;最后4逋高分分)说明饮酒有伤害;一无
(二)精神病患者的筛选在酗酒者中,精神疾病(包括焦虑症、情感障碍、精神分裂症等)、尼古丁成瘾的发病率较高,需对其进行筛查
(三)戒酒对于ALD患者,持续酒精摄入与疾病进展有关;因此对于这些患者最有效的推荐是完全戒酒
(四)心理干预问题评分(分)
01341.你喝酒的次数是多少?从不约1次明27次/月2-3次/周4次调
2.在明酒的那一天中所饮的酒家是多少一杯”?1或23或45或67-
9103.每次啕6杯”以上的次数为多少?从不1次“I1次/月几乎1次/周1次川或几乎1次
4.是否一开始喝酒就无法立即中断?这种情况在最近1年中有几从不1次/月1次/月几乎1次/周1次知或几乎1次川次?
5.你有没有因为用酒而耽误要做的事情?这种情况在最近1年中从不1次,月1次/月几乎1次/周1次知或几乎1次川有几次?
6.在一次大收饮酒后.你是否需要在次日早上喝一些酒才能正常从不1次/月1次/月几乎1次调1次知或几乎1次川生活?这种情况在最近1年中有几次?
7.你会不会在饮酒之后点到内疚或后悔?这种情况在最近1年中从不1次/月1次/月几乎1次/周1次川或几乎1次川右几次?
8.你会不会因为喝酒而回忆不起来前他所发生的情况?这种情况从不1次明1次/月几乎1次/周1次或几乎1次知花》近1年中有JIA
9.有没有因为你喝洒而使本人或他人受到损伤的情况?这种情况在最近1年中有几次?没有有但不在过去的1年有•是在过去的1年
10.你的亲戒好友.医生或H他11生工作房A没有关心过你的饮酒同逋.并劝过你戒酒?没有有.但不在过去的1年有.是在过去的1年。