还剩6页未读,继续阅读
文本内容:
最新新生儿抗惊厥药物合理使用和风险评估新生儿惊厥需及时治疗以免加重脑损伤苯巴比妥等传统抗惊厥药物具有呼吸和循环系统不良反应的风险,远期对中枢神经系统的影响尚不明确近年左乙拉西坦等新型药物在新生儿超说明书范围的使用有增加趋势,但临床证据仍有限[1]在疗效及安全性均理想的给药策略尚未证实的背景下本文依据相关指南和临床研究证据,对新生儿抗惊厥药物合理使用及风险评估作一介绍
一、药物应用时机一旦临床可疑新生儿惊厥,需先除外可逆病因,避免过度使用抗惊厥药物治疗良性类惊厥样动作对于一过性且可逆的惊厥患儿,如电解质紊乱或葡萄糖异常导致的短暂惊厥,不需要立即抗惊厥药物治疗由其他病因导致的惊厥,尤其是频繁发作或惊厥持续状态,应立即予以止惊药物控制惊厥发作但新生儿惊厥临床表现与其他年龄段不同,症状常较轻微或不典型,容易被忽视,尤其早产儿惊厥发生率远远被低估因此,对高危和可疑患儿应尽早行脑电图electroencephalogramEEG监测,以免延误或过度治疗导致脑损伤[2]高危患儿应避免治疗延误,如果有危险因素且临床高度疑似惊厥发作,例如缺氧缺血性脑病患儿局灶阵挛性抽动,即使不能立即进行EEG检查,也应尽快予以评估和治疗昆士兰指南推荐新生儿在以下情况应启动抗惊厥药物治疗发作持续时间>3min;2次以上的短暂发作;EEG证实的惊厥发作[3]对无临床惊厥发作的缺氧缺血性脑病患儿,因证据不足,目前不推荐预防性使用苯巴比妥23]
二、优化苯巴比妥治疗方案苯巴比妥是新生儿惊厥治疗最常用的一线药物,单药控制有效率43%〜85%疗效和不良反应呈剂量依赖性[3]为快速起效,苯巴比妥需静脉推注给药,肌肉注射起效时间需2〜4h血药浓度通常为15〜40pg/ml>40pg/ml可镇静,>60pg/ml可致呼吸抑制,难治性惊厥起效浓度可高达100pg/ml血药浓度监测时间点推荐在负荷量1〜2h后和第3次维持量后或第5次给药前[456]以利于及时调整剂量,可疑药物过量时需立即检测与成人相比,新生儿口服苯巴比妥生物利用度明显降低
48.9%比
94.9%静脉用药改为口服用药时常需增加剂量以维持治疗浓度[5]口服5〜11mg/g-d才能达到15〜30pg/ml的血药浓度[7]苯巴比妥最常见的不良反应是镇静血药浓度>50|jg/ml或联合咪达理仑、吗啡等镇静药时,常需予以呼吸支持如重复给药时间间隔过短<15min剂量累积易引起中枢抑制早产、窒息、肝肾功能不全、低温治疗,以及生后2周内的新生儿药物清除率低、半衰期长等引起的药物蓄积均可使不良反应风险增加[5]动物研究提示苯巴比妥剂量为75mg/kg时可诱发神经元细胞凋亡、影响突触成熟而导致行为异常[8]临床常规剂量是否加剧神经系统损伤未有定论[9]苯巴比妥给药方案为24h内总负荷量原则上不超过40mg/kg足月儿首剂负荷量20mg/kg极低出生体重儿<15mg/kg[3]必要时15min后重复静脉给药5~10mg/kg最大至40mg/kg足月儿也可单次追加20mg/kg1h后评估疗效[6]如惊厥停止或发作明显减少改用维持量,足月儿于12~24h后静脉予维持量3~4mg/kg-d,呼吸循环正常则无需分次给药早产儿需24h后再予维持量,单次剂量<3mg/kg0静脉输注时间应大于20min滴速不超过1mg/kg.min[3]0低温治疗时无需改变负荷剂量及初始维持剂量[10]o
三、后续治疗方案苯巴比妥负荷量后如惊厥控制且神经系统检查正常或神经系统提示异常但EEG检查正常时可停用如惊厥停止但发作时间长或EEG异常可予苯巴比妥静脉或口服维持治疗[3]如苯巴比妥负荷量后惊厥持续,需个体化选择二线或三线药物,予恰当方案,尽量避免不良反应的叠加[11]后续治疗可选择的药物如下.咪达嘤仑多作为二线或三线药物,可用于苯巴比妥无效的难治性惊厥,但不同研究报道的有效率差异极大,0%~100%不等[231112]咪达哩仑和苯巴比妥均作用于CABAA受体,动物研究提示两者兴奋性毒性可致神经元损伤[13]但咪达理仑起效快、镇静时间短,有鼻内、口腔等静脉外制剂,方便给药,有开发前景[14]咪达喋仑的不良反应主要有低血压、镇静和呼吸抑制,和苯巴比妥联用时风险增加,需考虑呼吸支持给药方案为首剂负荷量
0.15mg/kg静脉推注[36]输注时间>5min过快输注可致严重低血压,预计起效时间3~5minHarris等⑹报道咪达嚏仑作为三线药物起始剂量
0.06mg/kg时疗效不佳,必要时1h后可重复
0.15mg/kg静脉推注,随后维持剂量持续输注推荐初始维持剂量
0.06~
0.15mg/kg-h每隔8h可增加剂量直至发作停止最大维持量
0.4mg/kg-h[36]惊厥控制24h后逐步下调剂量以避免撤药反应[6]咪达理仑维持量强调个体化,早产儿及联合应用镇静药时需谨慎调整.利多卡因在欧洲广泛使用,在美国应用较少,有效率20%~91%[21112]早产儿有效率低于足月儿
55.3%比
76.1%[15]0一项回顾性分析提示,与咪达嘤仑比较,利多卡因控制难治性惊厥的效果更好,尤其针对重度缺氧缺血性脑病[16]两药联用有协同作用,可增加疗效[15]早产和低体温等因素可影响药物分布和清除,而且因治疗窗较窄易导致心脏和中枢毒性或治疗失败,因此给药方案尚未达成共识211]利多卡因的主要不良反应是心律失常,发生率
4.8%采用降剂量的优化方案可使不良反应发生率降至
0.4%[17]有先天性心脏病、联合苯妥英钠的患儿禁用,血钾不稳定、肝肾功能障碍患儿慎用,用药时需监测心电图、血压、心率及电解质建议疗程不超过48〜72h[17]给药方案为首剂静脉负荷量2mg/kg,也适用于早产儿及低体温患儿,输注时间需>10min足月儿随后立即予维持剂量6mg/kg-h输注6h,再以4mg/kg・h输注12h继之2mg/kg-h输注12h[3z18]0早产及低体温患儿需适当减少维持量小.左乙拉西坦近年在新生儿应用明显增加[19]其作用机制不同于传统药物,疗效和苯巴比妥相当甚至更优,无需监测血药浓度,使用方便[20]但由于药代动力学和安全性尚未充分明确,大多仍推荐为二线药物⑶10]或首选的二线药物[621目前有比较左乙拉西坦和苯巴比妥的两项临床研究正在进行中[20]值得注意的是,Lexicomp不良反应数据库[11]提示该药儿童不良反应发生率高于成人,包括行为异常和中性粒细胞减少,新生儿已知不良反应包括轻微的镇静、困倦和易激惹等停用时需逐渐减量,骤然撤药可致惊厥发作[3]左乙拉西坦给药方案的负荷量范围为10〜60mg/kg[20]因新生儿分布容积广、清除快,倾向于较大剂量给药[22]Silverstein和Ferriero[21]报道缺氧缺血性脑病惊厥的首次负荷量为50mg/kg24h总负荷量可达120mg/kg0Harris等⑹报道首次负荷量为30mg/kg1h后可再予30mg/kg如惊厥控制或明显好转,在负荷量8~12h后改用维持量昆士兰指南[3]推荐初始维持静脉或口服剂量为10mg/kg-d每3d增加10mg/kg至30mg/kg-doHarris等⑹报道可直接应用每天30mg/kg分3次给药⑹口服用药达峰时间为
1.4±
0.9h静脉改口服可使用相同剂量,低体温和早产儿剂量同足月儿[32223]输注时间需>15min稀释浓度5~15mg/ml.托叱酯动物研究提示其可能有神经保护的潜在优势与左乙拉西坦比较,新生儿应用托叱酯的临床资料更少,缺乏药代动力学和远期安全性数据[311]已明确的不良反应包括厌食、代谢性酸中毒、昏睡、易怒和认知模糊等[22]有早产儿坏死性小肠结肠炎的个案报道[24]给药剂量尚未充分明确,昆士兰指南[3]推荐足月儿口服5mg/kg-d亚低温患儿第2天减量为3mg/kg-d0由于苯巴比妥降低托叱酯血药浓度,低温治疗的缺氧缺血性脑病新生儿可增加剂量至10mg/kg-d连续应用3d[25]o.维生素B6:对常规治疗无效、病因未明患儿可予维生素B6诊断性治疗静脉注射维生素B6100mg输注时间>20min必要时每10min重复1次,最大剂量不超过500mg[326]0如果患儿对治疗有反应,可口服50~100mg/kg-d但静脉应用大剂量维生素B6可致呼吸暂停,合并多种抗惊厥药物时风险增加,故应在持续脑电监测下进行,并密切心肺监测[327].其他:目前苯妥英因不良反应多已很少应用,虽然其前体药物磷苯妥英可减少静脉炎风险,但剂量调整困难,存在心律失常、低血压等风险[2]丙戊酸钠由于存在虽罕见但对生命有威胁的肝损害及骨髓抑制等严重不良反应而被限制使用地西泮、氯硝西泮可致细胞凋亡,卡马西平、奥卡西平、拉科酰胺亦不常规推荐[24]利尿剂布美他尼因疗效不确定且有电解质紊乱、耳毒性、听力损伤等潜在不良反应,故指南不做推荐[311]在一项布美他尼和苯巴比妥联合应用的多中心I/口期临床试验中,因11例存活患儿中3例存在明显听力障碍而提前终止研究[27]
四、及时停药对抗惊厥药物的疗效评估包括临床表现和EEG两方面当患儿临床惊厥发作停止、安静入睡、呼吸心率平稳、掌指弯曲有一定张力,提示治疗适宜有些新生儿镇静后虽然异常运动减少,但脑内仍有异常放电,出现脑电图和临床分离现象,为避免药物有效的假象,应行EEG监测分析EEG检查结果时需考虑止惊药物用药史,患儿接受镇静剂和肌松剂后会抑制临床惊厥发作,但EEG仍可存在持续的惊厥波形抗惊厥治疗持续时间尚无明确标准,需结合临床表现、EEG和病因判断大多数急性症状性惊厥可在2~3d内缓解,罕见复发,可早期停药对神经系统检查及EEG正常,72h未有惊厥发作的患儿可停药[34]有基因或代谢异常、脑结构畸形、新生儿癫痫综合征的患儿需长期维持治疗[27]停药时,苯巴比妥单药治疗者可直接停药无需逐渐减量,如联合用药需逐一停药,苯巴比妥最后撤药[3]
五、挑战及展望多科协作制定新生儿难治性惊厥的标准化流程有助于改善预后[3]但寻求理想的治疗方案仍需更多的临床试验和研究数据因此,及时纠正潜在病因、结合EEG确定给药时机及评估疗效、优化苯巴比妥给药方案、个体化选择难治性患儿后续治疗方案、在复发风险低时及时停药等是目前可行的优化治疗和风险控制策略引用本文引用本文欧阳珊,周伟,贺娟.新生儿抗惊厥药物合理使用和风险评估[J].中华新生儿科杂志2018336:466-
468.DOI:103760/cma.j.issn.2096-
2932.
2018.
06.
018.。