最新：弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展

最新弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组在形态学、遗传学和临床表现等方面具有异质性的疾病约2/3的患者在初始治疗后可治愈，但其余患者的预后较差经过数十年的停滞，几种针对新诊断和复发DLBCL的有前景的疗法已获得FDA批准或处于研发的最后阶段，包括增强型单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（表

1、表2）本文将为大家介绍近年来DLBCL治疗的快速发展表1近几年FDA批准的DLBCL治疗方法Abbreviations ADC.antibody-drugconjugate；ASCTautologousstem-celltransplant；BR.bendamustmerituximab；CAR.chimericantigenreceptor；DLBCL-NOS.diffuselargeB-celllymphomanototherwisespecified；FDA.USFoodandDrugAdministration；LBCLlarge8-ceHlymphoma；MMAE.mitoticcytotoxicagentmonomethylaunstatin；PBDpyrrolobenzodiazepine；R/Rrelapsedorrefractory.表2近几年出现的双特异性抗体Abbreviations aNHLaggressivenon-Hodgkinlymphoma；CAR.chimericantigenreceptor；CR.completeresponse；CRS.cytokinereleasesyndrome；DLBCL.diffuselargeBelllymphoma；Grgrade.IV.intravenous；NA.notavailabie；NR.notreached；ORR.objectiveresponserate；PFS.progressionfreesurvival；SCsubcutaneous.初诊DLBCL局限期DLBCL局限期DLBCL约占初诊DLBCL的25%-30%接受R-CHOP方氟利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱十强的松）治疗的局限期患者生存情况较好，根据风险因素的不同5年无进展生存（PFS）率可达80%-90%但远期复发使局限期DLBCL最佳治疗方案的评估变的复杂，II期SWOGS0014研究表明短程R-CHOP治疗和受累野放疗（IFRT）并不能降低复发的风险，这强调了对局限期DLBCL患者进行长期随访的必要性，尽管患者2-5年生存结局良好，但寻找新的治疗方法是有必要的有研究表明，单独使用4个周期的R-CHOP方案是治疗局限期DLBCL的有效方法FLYER研究表明对于低危（年龄18-60岁乳酸脱氢酶［LDH］水平正常，肿块体积＜

7.5cm）局限期患者4个周期R-CHOP方案的血液学和非血液学毒性都更少II期SWOGS1001研究和不列颠哥伦比亚癌症研究中心的一项回顾性队列研究均表明，4个周期的R-CHOP方案适用于中期PET阴性的局限期、无大肿块患者或中期PET阴性的极低危、较年轻的患者，而对于中期PET阳性患者巩固性放疗可能是治疗的第一步，但由于患者数量有限，尚无法对这一小部分患者的治疗得出明确结论关于如何治疗巨大肿块I/H期患者的数据较为有限上述使用4个周期R-CHOP方案而不进行放疗（RT）的FLYER研究排除了肿块体积为

7.5-10cm的患者对于巨大肿块患者，全程R-CHOP治疗后RT的益处尚不清楚，但对于在中期或治疗结束时PET阳性的患者，可以考虑RT晚期DLBCL尽管超过一半的新诊断晚期DLBCL患者可通过R-CHOP方案治愈但研究者还探索了许多方法来改善R-CHOP方案，包括强化化疗、联合靶向药物治疗以及应用新型抗CD20单克隆抗体与R-COHP方案相比，强化化疗方案R-ACVBP（利妥昔单抗联合阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素和泼尼松）明显改善了年轻的（18-59岁）低至中危（年龄调整的国际预后指数［aalPI］评分为0-1）患者的PFS和总生存期（OS）但是随之而来的毒性也明显增加剂量强化的其他尝试包括大剂量化疗联合ASCT的巩固治疗也未获得成功为了在强化化疗的同时降低器官毒性，有研究使用了DA-EPOCH（剂量调整的依托泊昔、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）+R方案，但与R-CHOP方案相比并未改善患者的PFS或OS并且毒性更大由此可见强化化疗并不是可以超越R-CHOP方案的有效治疗手段随着人们对生物学的深入了解，研究者在非生发中心（non-GCB）亚型中开展了靶向通路的研究non-GCB亚型对NF-kB信号通路的依赖性较强，但是在R-CHOP方案基础上加用硼替佐米并未改善患者的生存结局来那度胺在活化B细胞样（ABC）亚型中表现出较强的活性，在一项不考虑细胞起源（C00）的随机II期研究中，来那度胺联合R-CHOP方案与R-CHOP方案相比改善了患者的PFS，但在一项更大规模的随机III期研究中，结果却为阴性PHOENIX研究探索了伊布替尼联合R-CHOP方案在non-GCB亚型中的疗效，虽然研究结果呈阴性，但在年轻（年龄60岁）患者中无事件生存期（EFS）、PFS和OS均有所改善正在进行的ESCALADEIII期研究旨在探索6个周期的R-CHOP方案联合或不联合阿可替尼在470岁的non-GCB亚型患者中的疗效维泊妥珠单抗（Pola）是靶向CD79b的ADCPOLARIX研究表明，在IPI2的18-80岁的新诊断DLBCL患者中Pola-R-CHP组患者的PFS率优于R-CHOP组（2年PFS率77%vs70%p=

0.02）两组具有相似的毒性2年OS率无差早

88.7%vs

88.6%）oPola-R-CHP方案一旦获得FDA批准，应考虑用于IPI2-5的新诊断DLBCL患者几项回顾性研究表明，伴有MYC和BCL-2和/或BCL-6基因重排（双打击/三打击淋巴瘤）的高级别B细胞淋巴瘤与R-CHOP方案治疗后的不良预后相关一项DA-EPOCH-R方案治疗MYC重排DLBCL的小型多中心II期研究显示患者的4年EFS率为71%DA-EPOCH-R方案已成为双打击/三打击淋巴瘤的标准治疗方案目前，BCL-2抑制剂维奈克拉和CAR-T细胞疗法也是正在探索的治疗方法之一对于老年患者，一项单臂II期研究表明，在80-95岁的患者中降低剂量的R-CHOP方案R-mini-CHOP的疗效与全剂量R-CHOP方案相当，并且安全性可控而对于不适合使用意环类药物的患者，可以考虑使用依托泊昔或吉西他滨替代多柔比星对于不适合使用全剂量R-CHOP方案的患者进行其他方案的探索是有必要的美国正在进行中的组间随机II期S1918研究正在探索R-mini-CHOP方案联合或不联合阿扎胞昔治疗275岁的新诊断DLBCL患者的疗效原发难治性和复发难治性DLBCL原发难治性和早期复发DLBCL在复发/难治R/RDLBCL中，原发难治性患者和初始治疗后12个月内复发的患者约占2/3目前，CAR-T细胞疗法作为R/RDLBCL的二线治疗受到了广泛的关注ZUMA-

7、TRANSFORM和BELINDA研究纳入了在一线化学免疫治疗后12个月内难治或复发的DLBCL患者三项研究均探索了CD19CAR-T细胞疗法能否作为适合接受ASCT患者的首选二线治疗方案ZUMA-7研究中359例患者随机分配至axicabtageneciloleucelaxi-cel组或标准治疗SOC组中位随访

24.9个月时zaxi-cel组患者的CR率65%vs32%和2年EFS率41%vs16%均显著改善；TRANSFORM研究中，184例R/RDLBCL患者随机分配至lisocabtagenemaraleucelliso-cel组或SOC组三个周期的含钝类化学免疫疗法，中位随访

6.2个月时，liso-cel组EFS率显著改善；尽管患者人群相似，但BELINDA研究比较了tisagenlecleuceltisa-cel可选择桥接治疗与挽救性化疗和ASCT结果显示患者的CR率

28.4%vs

27.5%或中位EFS每组3个月沅差异三项研究中SOC组不到一半的患者32%-

45.6%接受了ASCTOaxi-cel和liso-cel目前已被FDA批准用于原发难治性或早期复发DLBCL患者的二线治疗，但这些患者的预后仍然较差只有不到40%的患者可以达到长期缓解PILOT是一项II期研究，评估了liso-cel能否作为不适合接受ASCT的R/RDLBCL成人患者的二线治疗中位随访

12.3个月时，54%的患者达到CR中位PFS为9个月，中位OS未达到对于不适合接受ASCT的患者可以考虑使用liso-celCAR-T疗法作为三线或后线治疗基于单臂II期研究，三种CD19CAR-T细胞疗法axi-cel.tisa-cel和liso-cel已被FDA批准用于至少两线治疗失败的成人患者这些研究表明，35%-40%的接受三线或后线治疗的R/RDLBCL患者可能通过CAR-T细胞疗法治愈前30天内的治疗相关死亡率较低，对于晚期毒性，需要预防性使用抗菌药物以减少机会性感染，并需要包括生长因子和/或输血支持在内的支持性治疗但目前CAR-T细胞疗法尚未得到充分应用，可能是由于可及性较低、疾病迅速进展以及资源利用问题R/RDLBCL患者除CAR-T疗法之外的治疗选择近年来，多种有前景的新药被FDA批准用于治疗R/RDLBCL为CAR-T细胞疗法不可行或不成功时提供了选择II期L-MIND研究探索了Tafasitamab（一种Fc修饰的人源化抗CD19单克隆抗体）联合来那度胺在既往接受过1-3线治疗且不适合接受ASCT的复发DLBCL患者中的疗效，结果显示，40%的患者达到CR中位缓解持续时间、PFS和OS分别为

44、12和34个月；RE・MIND研究表明Tafasitamab联合来那度胺组患者的缓解率和生存期显著优于来那度胺组，对于12个月后复发且不适合接受强化治疗或后线治疗的患者，可考虑将该联合治疗作为二线治疗；一项在不适合移植患者中开展的随机II期研究表明，Pola联合BR是R/RDLBCL的一种治疗方案，在该研究中与单独应用BR相比，Pola联合BR显著改善了患者的CR、PFS和OS;Loncastuximabtesirine（Lonca）是与口比咯并苯并二氮杂卓二聚体偶联的抗CD19ADC可引起细胞毒性DNA链间交联基于H期LOTIS-2研究，被FDA批准用于两线治疗后的R/RDLBCL这一接受过多线既往治疗的难治性人群的客观缓解率（ORR）为48%CR率为24%;塞利尼索是选择性核输出蛋白抑制剂，也被FDA批准用于接受过至少两线治疗的R/RDLBCL患者一项单臂II期研究显示，患者治疗后ORR为28%CR率为12%3-4级血细胞减少常见，对于无替代治疗方案或需要口服药物的患者，可考虑使用塞利尼索小结总而言之，pola作为IPI评分高的DLBCL的一线治疗可使患者获益;CAR-T细胞疗法用于原发难治性DLBCL的二线治疗可改善患者的生存结局；axi-cel首选用于年龄465岁、患有侵袭性疾病的fit患者，而liso-cel推荐用于年龄较大或less-fit患者;鉴于35%-40%的患者有治愈的可能性在R/RDLBCL治疗中应首先考虑CAR-T细胞疗法；Tafasitamab联合来那度胺可作为不适合强化治疗或二线治疗中无法接受CAR-T细胞治疗的老年患者的一种选择；通常考虑将Lonca或pola-R用于三线或更后线治疗未来，随着多项纳入新药的随机研究的进行，DLBCL的治疗格局也在不断演变参考文献NastoupilLJBartlettNL.NavigatingtheEvolvingTreatmentLandscapeofDiffuseLargeB-CellLymphoma[J]JClinOncol.2023Feb1;414:903-

913.MechanismofActionTherapyUneofTherapyFDAApprovalDateFullIndicationCD19-directedautologousCART-celtherapyAxcabtegeneciWeucd2+Apnl

1.2022October

18.2017LBCLrefractorytoorrelapsed12monthsafterfirst-linechemownmunotherapyR/RLBCLafteratwolinesofsystemictherapyTisagenlecleucel3+May12018R/RLBCLafter2twolinesofsystemictherapyLisocabtagenemaraleucel2+June242022February

5.2021LBCLrefractorytoorrelapsed12monthsafterfirst-linechemoimmunotherapyLBCLrefractorydiseaseorrelapsedafterficst-lmechemo«mmunoherapyandnoteligibleforASCTbecauseotcomorbiditiesorageR/RLBCLafterntwolinesofsystemictherapyAnti-CD19monoclonalantibodyTafasitamabincombinationwithtenaWomide2+July

31.2020R/RDLBCL-NOSinpatientswtoarenoteligibleforASCTADCtargetingCD79blinkedtoMMAEPolatuzumabvedotin3+June

10.2019IncombinationwithBRinR/RDLBCL-NOSafterntwophottherapiesADCtargetingCD19linkedtoPBDLoncastuwmabUne3+April

23.2021R/RLBCLafteratwolinesofsystemictherapySelectivenuclearexportinhibitorSelinexor3+June

22.2020R/RDLBCL-NOSafter之twolinesofsystemictherapyAgentPatientsORR%CRRate%PfSmonthsModeofAdministrationGr3-4CRS%Gkrfitamab”，aNHLN-

12748332.9rv4DLBCLN=1075035NRMosunetuzumab4aNHLn=

12935191.4IVandSC1DLBCLn-823320NROdronextamabDLBCLnopriorCARTn-

49392411.5N7DLBCLpnorCARTn-

3333242.0Epcontamat/DLBCLN-1576339NASC2Bhnatumomab、DLBCLn-214319NRN4aNHLn=413722NRV2。